R-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇及其酯的合成的制作方法
【專利摘要】一種R-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇及其酯的合成方法，是以1-(2,4-二甲基苯基)乙醇為原料，脂肪酶為生物拆分催化劑，酸性樹脂為消旋催化劑，對氯苯酚酯為酰基供體進行動態(tài)動力學拆分得R-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇酯，再通過LiOH水解即可得到R-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇。本發(fā)明具備條件溫和、環(huán)境友好、產(chǎn)品收率好、選擇性高，而且所用的消旋催化劑廉價易得等優(yōu)點，這使得本工藝在工業(yè)生產(chǎn)中具有極高的應(yīng)用價值。
【專利說明】R-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇及其酯的合成

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種光學純手性醇及酯的制備方法，尤其是R-l-(2，4- 二甲基苯基)乙醇及其酯的動態(tài)動力學拆分制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]手性藥物在許多疾病的防治中具有重要意義，自藥物界“反應(yīng)停事件”后，手性藥物在人體藥、農(nóng)藥、獸藥方面的合成研究越來越被各國政府、企業(yè)所重視。手性醇及手性酯是其中一類重要的手性化合物，可以作為重要的手性中間體和原料應(yīng)用于醫(yī)藥及精細化學品的合成。
[0003]目前報道的R-1-(2，4- 二甲基苯基)乙醇及其酯主要是通過生物拆分消旋體醇而得到，生物拆分法又可分為動力學拆分和動態(tài)動力學拆分。一般動力學拆分的理論產(chǎn)率只有50%，而動態(tài)動力學拆分的方法可以在理論上以100%的產(chǎn)率得到光學純的手性醇化合物，但是現(xiàn)報道的動態(tài)動力學的拆分制備R-l_(2，4- 二甲基苯基)乙醇酯的反應(yīng)一般要用到銠，釕等貴金屬催化劑作為動態(tài)動力學拆分過程中的消旋催化劑。極大的提高了反應(yīng)的成本，對工藝實現(xiàn)工業(yè)話生產(chǎn)具有極大的限制。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明在是脂肪酶動力學拆分的基礎(chǔ)上，引進酸性樹脂作為消旋催化劑，進行動態(tài)動力學拆分1_(2，4-二甲基苯基)乙醇制備R-l-(2，4-二甲基苯基)乙醇酯。所得R-l-(2，4-二甲基苯基)乙醇酯再通過水解即可得到R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇。在拆分制備R-l-(2，4-二甲基苯基)乙醇酯的過程中，采用酸性樹脂作為消旋催化劑，既克服了產(chǎn)品收率低的問題，又保證了催化劑的廉價易得，可重復(fù)利用，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]具體操作步驟如下:
1)在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有機酸，對氯苯酚，DCC，DMAP，常溫攪拌反應(yīng)，點板檢測反應(yīng)結(jié)束后，過濾、濃縮、過柱得純對氯苯酚酯作為酰基供體待用。2)在甲苯溶劑中，按1:1-1.5的比例加入1-(2，4-二甲基苯基)乙醇和純化后的對氯苯酚酯，再按1-(2，4-二甲基苯基)乙醇質(zhì)量分數(shù)5%-20%的比例加入脂肪酶CRL和處理后的酸性樹脂。將體系放到35-70°C的搖床中進行反應(yīng)。反應(yīng)一定時間后，可以檢測
1-(2，4-二甲基苯基)乙醇完全消失，完全轉(zhuǎn)化為R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇酯，且廣品的光學純度大于99%。反應(yīng)后的產(chǎn)物進行過濾、濃縮、過柱層析可得純R-l_(2，4- 二甲基苯基)乙醇酯。3)步驟2中所得純R-l_(2，4- 二甲基苯基)乙醇酯加入到10倍體積的醇和L1H (濃度為lmol/L)混合溶液中進行水解，醇與L1H的體積比為1:1。加熱回流一定時間后，可以檢測R-l_(2，4- 二甲基苯基)乙醇酯完全消失，轉(zhuǎn)化為R-l_(2，4- 二甲基苯基)乙醇。最終體系用二氯甲烷進行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，進行干燥、濃縮后，得R-l-(2，4-二甲基苯基)乙醇。
[0006]使用本發(fā)明制備R-l_(2，4-二甲基苯基)乙醇及其酯不僅條件溫和、環(huán)境友好、產(chǎn)品收率好、選擇性較高，而且所用的消旋催化劑廉價易得，這使得本工藝在工業(yè)生產(chǎn)中具有極高的應(yīng)用價值。
[0007]具體實施方法
1)酰基供體對氯苯酚酯的制備
在1000ml的圓底燒瓶中加入500ml的二氯甲烷。再依次加入128g(lmol)對氯苯酚，72g(l.2mol)正戊酸，247.5g(1.2mol)DCC，2.44g (0.02mol)DMAP。室溫下攪拌 10 小時，點板檢測對氯苯酚消失，則反應(yīng)結(jié)束。溶液進行過濾、濃縮，然后過柱即可得到純對氯苯酚乙酸酯 162.5g,收率 95.6%。
[0008]其他對氯苯酚丙酸酯，對氯苯酚正丁酸酯，對氯苯酚正戊酸酯等也可依此例制備。
[0009]2)動態(tài)動力學拆分制備R-l_(2，4- 二甲基苯基)乙醇酯
在500ml的三角瓶中加入250ml甲苯，再依次加入68g (0.5mol) 1-(2，4-二甲基苯基)乙醇，93.5g(l.lmol)對氯苯酚乙酸酯，3g CRL，6g酸性樹脂⑶550。加入完畢，三角燒瓶密封放入45度恒溫搖床中進行反應(yīng)。12小時后，反應(yīng)結(jié)束，1-(2，4-二甲基苯基)乙醇完全轉(zhuǎn)化為R-l_(2，4-二甲基苯基)乙醇乙酸酯，檢測其ee值為99.8%。結(jié)束后，將溶液過濾、濃縮、過柱即可得純R-l_(2，4- 二甲基苯基)乙醇乙酸酯89.6g，收率93.2%。
[0010]其他以對氯苯酚丙酸酯，對氯苯酚正丁酸酯，對氯苯酚正戊酸酯等為酰基供體制備R-l-(2，4-二甲基苯基)乙醇酯可依此例進行。
[0011]3)R-l-(2，4-二甲基苯基)乙醇酯水解制備R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇 2000ml圓底燒瓶中先加入1000ml甲醇和L1H (濃度為lmol/L)按體積比1:1配制的混合溶液，再加入96.06gR-l-(2，4-二甲基苯基)乙醇乙酸酯加熱回流進行反應(yīng)。點板檢測R-l-(2，4-二甲基苯基)乙醇乙酸酯完全消失，則反應(yīng)結(jié)束。體系進行減壓蒸餾除去甲醇，冷卻后，加入200ml 二氯甲烷進行萃取，分液后，將二氯甲烷溶液進行干燥、濃縮即可得R-l-(2，4-二甲基苯基)乙醇69.lg，收率92.1%，且ee值為99.4%。
[0012]其他水解R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇丙酸酯，R-l-(2，4_ 二甲基苯基)乙醇正丁酸酯，R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇正戊酸酯等制備R-l_(2，4-二甲基苯基)乙醇可依此例進行。
【權(quán)利要求】
1.R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇及其酯的合成方法，其特征在于其步驟如下:1)在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有機酸，對氯苯酚，DCC, DMAP，常溫攪拌反應(yīng)，點板檢測反應(yīng)結(jié)束后，過濾、濃縮、過柱得純對氯苯酚酯作為?；w待用；2)在甲苯溶劑中，按1:1-1.5的比例加入1-(2，4-二甲基苯基)乙醇和純化后的對氯苯酚酯，再按1-(2, 4- 二甲基苯基)乙醇質(zhì)量分數(shù)5%-20%的比例加入脂肪酶CRL和處理后的酸性樹脂；將體系放到35-70°C的搖床中進行反應(yīng)；反應(yīng)一定時間后，可以檢測1-(2,4-二甲基苯基)乙醇及其酯的合成完全消失，完全轉(zhuǎn)化為R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇酯，且產(chǎn)品的光學純度大于99% ;反應(yīng)后的產(chǎn)物進行過濾、濃縮、過柱層析可得純R-l_(2，4- 二甲基苯基)乙醇酯；3)步驟2中所得純R-l_(2，4- 二甲基苯基)乙醇酯加入到10倍體積的醇和L1H (濃度為lmol/L)混合溶液中進行水解，醇與L1H的體積比為1:1 ;加熱回流一定時間后，可以檢測R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇酯完全消失，轉(zhuǎn)化為R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇；最終體系用二氯甲烷進行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，進行干燥、濃縮后，得R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學純R-l_(2，4-二甲基苯基)乙醇及其酯的合成方法，其特征在于步驟2)中所述的生物拆分催化劑有脂肪酶CRL，消旋催化劑為酸性樹脂CD550或CD8604。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學純R-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇及其酯的合成方法，其特征在于步驟3)中所用的水解R-1-苯乙醇酯所用的堿為L1H溶液。
【文檔編號】C07C29/92GK104292074SQ201410527164
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月9日
【發(fā)明者】王同俊 申請人:王同俊