一種雙膦酸鹽類藥物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明是一種雙膦酸鹽類藥物的合成方法，包括以下步驟：1.1】反應釜中加入磺酸類液體溶劑、氨基烷酸、膦酰化試劑；攪拌升溫，溫度范圍為30～130℃；使其溶解充分；1.2】滴加三氯化磷或者五氯化磷，并在40～80℃保溫反應；1.3】滴加水，再加熱升溫，并在70～100℃保溫，完成水解反應，得到雙膦酸結構的溶液；1.4】加堿中和、降溫析晶，離心洗滌，得雙膦酸鹽的粗品；2.1】得到的雙膦酸鹽粗品返罐加溶劑，攪拌加熱，溶解；2.2】待充分溶解后，進行脫色壓濾；2.3】對溶液進行降溫析晶，得到雙膦酸鹽晶體，離心洗滌，干燥。本發(fā)明雙膦酸鹽類藥物的化學合成方法，在保證收率的前提下，解決反應中大量放熱、爆沸等安全隱患。
【專利說明】—種雙膦酸鹽類藥物的合成方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于化學制藥領域，具體涉及一種雙膦酸鹽類藥物的合成工藝方法及生產應用。

【背景技術】
[0002]雙膦酸鹽類化合物是一種重要的治療骨質疏松癥藥物，口服或靜脈注射給藥，用于治療骨質疏松癥、變形性骨炎癥、惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血癥和骨痛等。
[0003]雙膦酸鹽類藥物是破骨作用的強抑制劑，其中T1/2:長達12年，作用非常持久。雙膦酸鹽類化合物能夠牢固地吸附于骨的主要組成部分羥基磷灰石的表面，抑制其形成和溶解，還可抑制軟組織的鈣化和骨的吸收。迄今為止已經開發(fā)了“3代產品”，雙膦酸鹽類藥物發(fā)展迅速，其抑制骨吸收和增加骨量療效顯著，且更易耐受，毒副作用小，被認為是目前最有發(fā)展前景，對骨吸收最強的抑制劑之一。
[0004]雙膦酸類藥物是以P-C-P鍵為結構特征，根據I位碳原子上有無羥基可大致分為二種類型:
[0005]1、無羥基雙膦酸類化合物，一般先合成亞甲基雙膦酸酯，再在碳上引入基團，也可由原甲酸酯與膦酯化試劑和所要引入的基團直接合成。
[0006]2、有羥基雙膦酸類化合物，大多由羧酸衍生物與膦?；噭?亞膦酸酯，膦酰氯，三/五氯化磷等)直接縮合后水解、成鹽而得。例如:帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉。
[0007]第二類藥物的通用結構式如下:
[0008]

【權利要求】
1.一種雙膦酸鹽類藥物的合成方法，其特征在于:包括以下步驟:1】雙膦酸鹽類藥物粗品的制備 1.1】反應釜中加入磺酸類液體溶劑、氨基烷酸、膦酰化試劑；攪拌升溫，溫度范圍為30~130°C ;使其溶解充分； 1.2】滴加三氯化磷或者五氯化磷，并在40~80°C保溫反應； 1.3】待反應完畢，滴加水，再加熱升溫，并在70~100°C保溫，完成水解反應，得到雙膦酸結構的溶液； 1.4】加堿中和，使溶液pH = 3.8~5.0，中和溫度范圍為O~80°C ； 1.5】對溶液進行降溫析晶，溫度范圍為-20~40°C;對得到的雙膦酸鹽晶體離心洗滌，得雙膦酸鹽的粗品； 2】雙膦酸鹽類藥物精品的制備 2.1】將步驟I】中得到的雙膦酸鹽粗品返罐加溶劑，溶劑是水、甲醇、乙醇、丙酮或者以上物料的任一比例的混合溶劑，攪拌加熱，溶解； 2.2】待充分溶解后，進行脫色壓濾； 2.3】對溶液進行降 溫析晶，溫度范圍-20~40°C;得到雙膦酸鹽晶體，離心洗滌，干燥。
2.根據權利要求1所述的雙膦酸鹽類藥物的合成方法，其特征在于:步驟I】中氨基烷酸:甲基磺酸:膦?；噭?三氯化磷/五氯化磷的摩爾比=1.0: 3.0~10.0: 0.6~2.0: 1.0 ~5.0。
3.根據權利要求2所述的雙膦酸鹽類藥物的合成方法，其特征在于:所述步驟1.1】中氨基烷酸包括但不限于4-氨基丁酸、3-氨基丙酸、3-(N-甲基正戊胺基)丙酸；膦?；噭┌ǖ幌抻陟ⅤＢ?、亞硫酸及其酯類化合物；磺酸類液體溶劑是甲基磺酸。
4.根據權利要求1所述的雙膦酸鹽類藥物的合成方法，其特征在于:步驟1.3】中滴加水的溫度范圍為O~80°C。
5.根據權利要求1所述的雙膦酸鹽類藥物的合成方法，其特征在于:步驟1.4】中堿液包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
6.根據權利要求1所述的雙膦酸鹽類藥物的合成方法，其特征在于:步驟1.5】、步驟2.3】離心洗滌采用的物料洗滌劑是水、甲醇、乙醇、丙酮或者以上物料的任一比例的混合溶劑。
7.根據權利要求1所述的雙膦酸鹽類藥物的合成方法，其特征在于:步驟2.2】中脫色使用的是活性炭、硅藻土或氧化鋁。
8.根據權利要求7所述的雙膦酸鹽類藥物的合成方法，其特征在于:步驟2.1】中溶劑是雙膦酸鹽粗品的1.0~3.0重量比，活性炭是雙膦酸鹽粗品的0.01~1.00重量比，溶解溫度為50~90°C。
【文檔編號】C07F9/38GK104072538SQ201410328163
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月10日 優(yōu)先權日:2014年7月10日
【發(fā)明者】張佳, 燕國武, 唐耀光, 陳峙, 路俊宏 申請人:陜西漢江藥業(yè)集團股份有限公司