一類lsd1抑制劑及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型LSD1抑制劑以及在藥物中的應(yīng)用，特別是在制備抗LSD1抑制劑藥物和治療腫瘤、病毒感染、血液性疾病等藥物中的應(yīng)用，所述LSD1抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：化合物I:其中的苯環(huán)2位碳和溴原子連接，4，5，3′，4′位碳與羥基相連?；瘜W(xué)名稱中文為：(3′，4′-二羥基-苯基)-(2-溴-4,5-二羥基-苯基)-甲酮；英文為：(3′,4′-dihydroxyphenyl)-(2-bromo-4,5-dihydroxyphenyl)methanone。化合物II:其中的苯環(huán)2,2′位碳和溴原子連接，4，5，4′，5′位碳與羥基相連。化學(xué)名稱中文為：(2′-溴-4′，5′-二羥基苯基)-(2-溴-4,5-二羥基苯基)-甲酮；英文為：(2′-bromo-4′，5′-dihydroxyphenyl)-(2-bromo-4,5-dihydroxyphenyl)methanone。
【專利說明】—類LSD1抑制劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說是兩種新型LSDl抑制劑(3'，4' -二羥基-苯基)-(2-溴-4,5-二羥基-苯基)-甲酮⑴和(2'-溴-4'，5' -二羥基苯基)-(2-溴-4，5-二羥基苯基)-甲酮(II)及其藥理活性和藥學(xué)用途。該化合物及其衍生物作為LSDl抑制劑可以用于預(yù)防和/或治療與組蛋白去甲基酶LSDl的活動(dòng)相關(guān)的疾病和癥狀，特別是與反常基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化和增殖等相關(guān)的疾病，例如腫瘤、病毒感染和血液性等疾病。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤嚴(yán)重影響人們的身體健康，現(xiàn)已成為導(dǎo)致人類死亡的第二大病因，僅次于心腦血管疾病。據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年新確診的腫瘤患者均在1000萬以上，每年全球腫瘤死亡總數(shù)達(dá)700萬人。隨著環(huán)境污染的加重，癌癥發(fā)病率正在逐年提高，呈多發(fā)態(tài)勢，世衛(wèi)組織2014報(bào)告預(yù)測全球癌癥病例將呈現(xiàn)迅猛增長態(tài)勢，由2012年的1400萬人，逐年遞增至2025年的1900萬人，到2035年將達(dá)到2400萬人，死亡人數(shù)也將由每年600萬增加至1000萬。2012年，中國新增307萬癌癥患者并造成約220萬人死亡，分別占全球總量的21.9%和26.8%，癌癥已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因。腫瘤不僅嚴(yán)重威脅著人民群眾的身體健康，給病人和病人家庭帶來經(jīng)濟(jì)損失，而且還會(huì)給國家和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。尋找高效、低毒、可選擇性殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的新作用機(jī)制的新型抗腫瘤藥物已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。
[0003]賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶I (Lysine specific demethylasel, LSD1)是一個(gè)黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinulcleotide, FAD)依賴性胺氧化酶。LSDl又名 KIAA060U KDMl、A0F2、BHCl 10、piIOb 和 NPAO，于 2004 年被首次發(fā)現(xiàn)[Shi Y, etal.Cell, 2004，119(7):941.] oLSDl 結(jié)構(gòu)中，有一個(gè)N端的 SWIRM(Swi3p、Rsc8p and Moira)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)Tower結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C端的胺氧化酶結(jié)構(gòu)[Aravind L, Iyer L M.Genome Biol,3，2002, RESEARCH0039.]。LSDl屬于胺氧化酶家族成員，它依賴FAD催化氧化反應(yīng)產(chǎn)生一個(gè)甲醛和一個(gè)去甲基化的賴氨酸殘基以去除甲基基團(tuán)，能夠特異性脫去單甲基化和二甲基化組蛋白H3第4位賴氨酸(H3K4)和H3K9位點(diǎn)上的甲基基團(tuán)。LSDl通過調(diào)節(jié)激活或抑制的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域從而調(diào)控基因的表達(dá)，細(xì)胞的增殖與分化，維持機(jī)體的穩(wěn)定，在細(xì)胞周期、凋亡等生命過程中發(fā)揮重要作用。LSDl不但處于基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的中心，而且還能調(diào)節(jié)某些蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性。目前，已經(jīng)確認(rèn)的LSDl所調(diào)控的靶標(biāo)大部分為各種轉(zhuǎn)錄因子(REST、Gf1-1、Gf1-lb、 ZEBl、PITl、ERa 和 AR 等[Forneris F，et al.Trends BiochemSci, 2008, 33 (4):181.] ο LSDl還可以和P53相互作用，通過使P53的去甲基化(可以移除K370上的一甲基和二甲基)來抑制P53調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄活性和由P53起始的細(xì)胞凋亡。LSDl在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，包括前列腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和結(jié)腸癌等。LSDl通過影響細(xì)胞增殖與分化中所必需因子的表達(dá)來調(diào)控腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，其失平衡則導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。[0004]研究證明LSDl已經(jīng)成為治療腫瘤、白血病、病毒性等疾病新型、重要的藥物靶點(diǎn)，在防治腫瘤、病毒和代謝性疾病中起重要作用，對(duì)其抑制劑的研究也已經(jīng)成為目前的研究熱點(diǎn)。LSDl的小分子抑制劑已經(jīng)被證實(shí)是腫瘤治療藥物開發(fā)的有效前導(dǎo)化合物。目前報(bào)道的LSDl抑制劑不多，主要包括環(huán)丙胺類、多胺類、胍類、脲類、硫脲類、環(huán)肽類、三唑-二硫代氨基甲酸酯類等，這幾種化合物作為LSD抑制劑已經(jīng)在抗腫瘤、抗病毒和治療白血病等方面表現(xiàn)出較好的應(yīng)用潛力，但目前還未有上市藥物出現(xiàn)。我們從海藻中發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗LSDl活性的溴代天然海洋天然產(chǎn)物，并合成了系列類似物，發(fā)現(xiàn)兩種化合物(3'，4' - 二羥基-苯基)-(2-溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮⑴和(2'-溴-4'，5' -二羥基苯基)- (2-溴-4，5-二羥基苯基)-甲酮(II)對(duì)LSDl具有很強(qiáng)的抑制活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明涉及藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說是兩種新型LSDl抑制劑(3'，4' -二羥基-苯基)-(2-溴-4,5-二羥基-苯基)-甲酮⑴和(2'-溴-4'，5' -二羥基苯基)-(2-溴-4，5-二羥基苯基)-甲酮(II)及其藥理活性和藥學(xué)用途。該化合物及其衍生物作為LSDl抑制劑可以用于預(yù)防和/或治療與組蛋白去甲基酶LSDl的活動(dòng)相關(guān)的疾病和癥狀，特別是與反?；蜣D(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化和增殖等相關(guān)的疾病，例如腫瘤、病毒感染、白血病等疾病。
[0006]本發(fā)明提供了兩種LSDl抑制劑(3'，4' - 二羥基-苯基)_(2_溴_4，5_ 二羥基-苯基)-甲酮⑴和(2'-溴-4'，5' -二羥基苯基)-(2-溴-4，5-二羥基苯基)-甲酮(II):
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一類LSDl抑制劑，其特征在于:所述LSDl抑制劑以(3' Af -二羥基-苯基)-(2-溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮(I )或(2'-溴-4'，5' -二羥基苯基)-(2-溴-4，5-二羥基苯基)-甲酮(II)中的一種或二種為活性成份，(3'，4' -二羥基-苯基)-(2-溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮(I )和(2 '-溴-4' , 5 1 -二羥基苯基)-(2-溴-4，5-二羥基苯基)-甲酮(II)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如下圖所示:
2.按照權(quán)利要求1所述LSDl抑制劑，其特征在于: 化合物1:其中的苯環(huán)2位碳和溴原子連接，4，5，3' A'位碳與羥基相連；化學(xué)名稱中文為:(3' A' -二羥基-苯基)-(2-溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮；英文為:(3'，4' -dihydroxyphenyl)-(2-bromo-4, 5-dihydroxyphenyl)methanone ； 化合物I1:其中的苯環(huán)2，2'位碳和溴原子連接，4，5，4'，5'位碳與羥基相連；化學(xué)名稱中文為:(2'-溴-4'，5' -二羥基苯基)-(2-溴-4，5-二羥基苯基)-甲酮；英文為:(2' -bromo-4' , 5' -dihydroxyphenyl)-(2-bromo-4, 5-dihydroxyphenyl)methanone ； 所述化合物I和化合物II中的一種或二種混合具有LSDl抑制活性，在此所指的化合物I或化合物II可為化合物I或化合物II本身以及化合物I或化合物II的藥物學(xué)上可接受的鹽、酯或醚等化學(xué)等價(jià)物中的一種，但不局限于以上化學(xué)等價(jià)物。
3.按照權(quán)利要求1或2所述LSDl抑制劑，其特征在于:權(quán)利要求1所述化合物I或化合物II，來源為天然產(chǎn)物、或采用化學(xué)合成或生物合成方法的合成產(chǎn)物。
4.按照權(quán)利要求1或2所述LSDl抑制劑，其特征在于: 所述化合物I和化合物II中的一種或二種混合可與醫(yī)藥上可接受的藥物載體混合可制成治療相關(guān)疾病的片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、丸劑或注射劑，但不局限于以上劑型。
5.—種權(quán)利要求1-4中任一所述LSDl抑制劑的應(yīng)用，其特征在于:所述化合物I和化合物II中的一種或二種混合作為LSDl組蛋白去甲基酶的抑制劑，化合物I和化合物II通過抑制LSDl活性可以用于預(yù)防和/或治療與組蛋白去甲基酶LSDl的活動(dòng)相關(guān)的疾病和癥狀，即化合物I和化合物II可以作為活性成份用于制備預(yù)防和/或治療與組蛋白去甲基酶LSDl的活動(dòng)相關(guān)的疾病和癥狀的藥物中，或LSDl抑制劑作為預(yù)防和/或治療與組蛋白去甲基酶LSDl的活動(dòng)相關(guān)的疾病和癥狀的藥物。
6.按照權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于:所述預(yù)防和/或治療與組蛋白去甲基酶LSDl的活動(dòng)相關(guān)的疾病和癥狀特別是與反常基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化和增殖等相關(guān)的疾病中的一種或二種以上。
7.按照權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于:所述化合物I和化合物II可以作為活性成份用于制備的藥物為預(yù)防和/或治療腫瘤藥物、或預(yù)防和/或治療病毒感染藥物、或預(yù)防和/或治療血液性疾病藥物，或LSDl抑制劑作為預(yù)防和/或治療腫瘤藥物、或預(yù)防和/或治療病毒感染藥物、或預(yù)防和/或治療血液性疾病藥物；但不限于這三種疾病。
8.按照權(quán)利要求5、6或7所述應(yīng)用，其特征在于:所述化合物I和化合物II中的一種或二種混合可與醫(yī)藥上可接受的藥物載體混合可制成治療相關(guān)疾病的片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、丸劑或注 射劑，但不局限于以上劑型。
【文檔編號(hào)】C07C49/83GK103961340SQ201410180766
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2014年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月30日
【發(fā)明者】史大永, 王立軍, 江波, 吳寧, 王帥玉 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院海洋研究所