17α-羥基黃體酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種17α-羥基黃體酮的合成方法，以4-雄烯-二酮為起始原料，經(jīng)丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護(hù)3位羰基，用乙烯基丁醚保護(hù)17位羥基，經(jīng)格氏反應(yīng)后，水解，生成17α-羥基黃體酮。本發(fā)明能夠降低成本，減少環(huán)境污染，并且縮短反應(yīng)時(shí)間，簡(jiǎn)化工業(yè)生產(chǎn)后處理過(guò)程，大大節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間和成本，提高產(chǎn)能，便于工業(yè)化實(shí)施。本發(fā)明與傳統(tǒng)工藝相比，具有原料成本低、方法簡(jiǎn)便、收率高、選擇性好、反應(yīng)條件溫和、污染小，能夠適用于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，方法穩(wěn)定，容易實(shí)現(xiàn)。
【專利說(shuō)明】17 α-羥基黃體酮的合成方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種留體激素藥物的合成方法，具體涉及一種17 α-羥基黃體酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]17 α -羥基黃體酮(C21H3003)是在合成糖皮質(zhì)激素和性類固醇過(guò)程中產(chǎn)生的一種C-21內(nèi)源性孕激素，可以在17 α -羥化酶作用下由孕酮轉(zhuǎn)化，或者在3 β -羥類固醇脫氫酶(3 β -HSD)作用下由17 α -羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)化，主要產(chǎn)生于腎上腺皮質(zhì)，部分產(chǎn)生于性腺。
[0003]目前，17α-羥基黃體酮主要是以薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素為原料，經(jīng)開環(huán)、乙酰化、氧化、水解、環(huán)氧化、氧化、加成、催化氫化等反應(yīng)來(lái)制備。這種制備方法存在環(huán)境污染嚴(yán)重、合成步驟繁瑣、反應(yīng)過(guò)程危險(xiǎn)、產(chǎn)率低等缺點(diǎn)。而且，隨著薯蕷資源日漸枯竭，甾體藥物工業(yè)不得不尋求新原料。
[0004]現(xiàn)在，已經(jīng)可以通過(guò)微生物降解膽固醇和植物留醇，成功合成4-雄烯-二酮，促進(jìn)以4-雄烯-二酮為起始原料合成17 α -羥基黃體酮。首先是在4-雄烯-二酮的17位羰基進(jìn)行加成，獲得氰醇產(chǎn)物，進(jìn)一步用丙二醇對(duì)3位羰基進(jìn)行保護(hù)，隨后利用金屬試劑對(duì)腈基進(jìn)行加成，最后經(jīng)酸性水解獲得目標(biāo)產(chǎn)物17α -羥基黃體酮。其反應(yīng)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種17 α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:以4-雄烯-二酮為起始原料，經(jīng)丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護(hù)3位羰基，用乙烯基丁醚保護(hù)17位羥基，經(jīng)格氏反應(yīng)后，水解，生成17 α -羥基黃體酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:所述合成方法包括以下步驟: 第一步，向混合有4-雄烯-二酮、甲醇的弱堿性溶液中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇對(duì)4-雄烯-二酮(I)的羰基進(jìn)行氰基化，生成化合物17 α -羥基-17 β -氰基雄留_4_烯_3_酮(II)；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:所述第一步中的弱堿性溶液為碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:所述第二步生成化合物(III)的過(guò)程中，先在25±5°C反應(yīng)，再慢慢升溫到35±5°C恒溫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:所述第三步對(duì)化合物(III)進(jìn)行甲基化格氏反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度為80±5°C，時(shí)間15小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特征在于:所述第三步對(duì)化合物(III)進(jìn)行水解的溫度為40±5°C，水解時(shí)間為2小時(shí)以上。
【文檔編號(hào)】C07J7/00GK103910775SQ201410122609
【公開日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2014年3月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月31日
【發(fā)明者】徐潤(rùn)星, 張學(xué)忠 申請(qǐng)人:仙居縣圃瑞藥業(yè)有限公司