(5s,6r)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應(yīng)用，先向原料藥氯唑西林中加入堿性溶液對(duì)氯唑西林進(jìn)行堿破壞，其中氯唑西林與堿性溶液中溶質(zhì)的摩爾比為1:(1～10)；再加入酸溶液，直至調(diào)節(jié)其pH值為6～10.2，然后進(jìn)行反應(yīng)，再將反應(yīng)得到的溶液冷凍干燥，得到(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽。該方法制備工藝簡(jiǎn)便易行，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備要求低，原料廉價(jià)易得，成本低廉，收率高，產(chǎn)品純度高，是一種經(jīng)濟(jì)高效的制備(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的方法，且制得的(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽能夠在檢測(cè)抗生素氯唑西林方面應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】(5S, 6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物雜質(zhì)制備領(lǐng)域,具體涉及(5S, 6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]氯唑西林(又稱(chēng)為鄰氯青霉素，cloxacillin)是一種耐酸耐酶的異噁唑類(lèi)半合成青霉抗生素，是6 —氨基青霉烷酸出-APA)的衍生物，它的抗酸抗青霉素酶的能力明顯優(yōu)于其他類(lèi)抗生素，在生物體內(nèi)不會(huì)被青霉素酶破壞。對(duì)于那些青霉素G治療不敏感的患者，氯唑西林鈉發(fā)揮著重要作用。其殺菌活性較強(qiáng)，作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制細(xì)胞壁的復(fù)制合成來(lái)達(dá)到療效。氯唑西林更因其價(jià)格低廉、使用方便、抗菌作用明顯而被廣泛用于治療奶牛乳腺炎及其他疾病，但由于對(duì)該抗生素的不合理使用和奶樣收集的不當(dāng)，致使該抗生素在動(dòng)物源食品中的殘留現(xiàn)象嚴(yán)重。
[0003]然而氯唑西林對(duì)堿不穩(wěn)定，在較低濃度的堿性條件下可以發(fā)生降解，不僅使藥效降低，抗菌活性減弱，有時(shí)甚至引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。但現(xiàn)有的檢測(cè)方法無(wú)法對(duì)氯唑西林青霉噻唑酸等雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，這主要是由于缺乏氯唑西林青霉噻唑酸對(duì)照品以及現(xiàn)有制備方法不成熟。這更加助長(zhǎng)了畜牧業(yè)等行業(yè)中氯唑西林的濫用，也嚴(yán)重威脅了動(dòng)物源性食品行業(yè)的長(zhǎng)期發(fā)展，也給人類(lèi)的身體健康帶來(lái)了危害，如破壞人體腸道菌群平衡和增強(qiáng)細(xì)菌的耐藥性。目前關(guān)于氯唑西林青霉噻唑酸檢測(cè)所需的對(duì)照品，主要是參考青霉噻唑酸或苯唑西林噻唑酸的制備，但所得產(chǎn)物雜質(zhì)含量高，對(duì)成品質(zhì)量影響大，不利于應(yīng)用。因此對(duì)氯唑西林降解產(chǎn)物氯唑西林青霉噻唑酸的制備及檢測(cè)也是當(dāng)前的科研關(guān)注焦點(diǎn)之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應(yīng)用，該方法操作簡(jiǎn)單，收率高，所得產(chǎn)品純度高，且制得的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽能夠在檢測(cè)抗生素氯唑西林方面應(yīng)用。
[0005]為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
[0006](5S, 6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
2.(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: O向反應(yīng)容器中加入原料藥氯唑西林，再加入堿性溶液對(duì)氯唑西林進(jìn)行堿破壞，得到氯唑西林青霉噻唑酸鹽中間體；其中氯唑西林與堿性溶液中溶質(zhì)的摩爾比為1: (I~10); 2)向氯唑西林青霉噻唑酸鹽中間體中加入酸溶液，直至調(diào)節(jié)其pH值為6~10.2，然后進(jìn)行反應(yīng)，再將反應(yīng)得到的溶液冷凍干燥，得到(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的堿性溶液的濃度為0.02~2.0mol/L，其中堿性溶液的溶質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或磷酸鈉，溶劑為水、無(wú)水乙醇或水與無(wú)水乙醇的混合液。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的步驟I)中對(duì)氯唑西林進(jìn)行堿破壞是在恒溫?cái)嚢钘l件下進(jìn)行的，其中恒溫?cái)嚢璧臏囟葹?0~60°C，轉(zhuǎn)速為400~600r/min，攪拌時(shí)間為5~90min。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的酸溶液為鹽酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液中的一種或幾種的混合溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的酸溶液的濃度為0.01~1.0mol/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的步驟2)中的反應(yīng)是在4~60°C的恒溫下進(jìn)行的，反應(yīng)時(shí)間為24~56h。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的冷凍干燥的具體操作是先在_80°C~_70°C冰箱中冷凍12~24h，然后轉(zhuǎn)移至冷凍干燥機(jī)中，在0.90~1.0lMPa的真空度和_80°C~_70°C的溫度下冷凍干燥12~16h。
9.如權(quán)利要求1所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽在檢測(cè)抗生素氯唑西林方面的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，在檢測(cè)抗生素氯唑西林的過(guò)程中，將(5S, 6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽作為雜質(zhì)氯唑西林青霉噻唑酸的對(duì)照品進(jìn)行檢測(cè)。
【文檔編號(hào)】C07D417/12GK103896936SQ201410105329
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年3月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月20日
【發(fā)明者】傅強(qiáng), 孫敏, 杜康麗, 杜瑋, 蔡剛, 常春 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)