專利名稱：：含有巰基噻唑的碳青霉烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有巰基噻唑的碳青霉烯衍生物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物，及其酯或鹽的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2、
背景技術(shù)：
1974年由發(fā)酵介質(zhì)中分離出了碳代青霉烯并且發(fā)現(xiàn)其具有廣譜抗菌活性，可用于治療包括革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌感染的傳染性疾病。目前已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等?？墒怯捎诳股氐膹V泛應(yīng)用，使細(xì)菌的耐藥性不斷增加，另外由于消化道吸收的局限性，在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度并不高，已經(jīng)不能滿足臨床需要。3、
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過大量的研究和實踐，合成了一系列含有巰基噻唑的碳青霉烯衍生物，對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧細(xì)菌尤其是耐藥菌具有很好的抗菌活性，對(3-內(nèi)酰胺酶具有良好的穩(wěn)定性，并且半衰期較長，具有較長的抗生素后效應(yīng)，給臨床用藥提供了一條新渠道。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物，及其酯或鹽的水合物R3、W分別獨立表示氫原子，卣素原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲其中W表示氫原子或者羧基保護基;W表示氫原子或者低級烷基;A表示下式所示基團，?；被酋；话被?、羥基、羧基取代或者未被取代的低級烷基、低級垸氧基、低級烷基氨基甲?；⒌图壨榛被酋；?、低級垸基酰氨基、低級垸基磺酰氨基；X表示NH或者CH2;w表示0-6的整數(shù)；m表示0-6的整數(shù)；n表示O、l或者2。優(yōu)選的化合物為其中W表示氫原子或者羧基保護基，所述羧基保護基，選自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；W表示氫原子或者低級烷基；A表示下式所示基團，R3、W分別獨立表示氫原子，氟原子，氯原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲?；被酋；?，低級垸基，低級垸氧基，甲基氨基甲?；阴０被蛘呒谆酋０被?；X表示NH或者CH2;w表示0-3的整數(shù)；m表示0-3的整數(shù)；n表示O或者l。進一步優(yōu)選的化合物為其中W表示氫原子或羧基保護基，所述羧基保護基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；W表示氫原子或者甲基；A表示下式所示基團，'CH3、Nx'、r3或者R3、W分別獨立表示氫原子或者低級烷基;X表示NH或者CH2;w表示O或者l;m表示O或者l;n表示O或者l。6表l本發(fā)明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>序號AR212氫原子CH3甲基13氫原子CH3甲基上文所述的低級烷基為CL6直鏈或支鏈的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上文所述的鹵素原子包括氟原子、氯原子、溴原子。上文所述的低級烷氧基為Cw直鏈或支鏈的垸氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。上文所述的低級垸基氨基磺酰基為d—6烷基氨基磺?；?，包括甲氨磺?；⒁野被酋；⒈被酋；?、丁氨磺酰基、戊氨磺酰基、己氨磺?；?。上文所述的低級烷基氨基甲酰基為CL6垸基氨基甲?；谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲?；⒍』被柞；?、戊基氨基甲?；?、己基氨基甲?；取Ｉ衔乃龅牡图壽酋０被鶠镃t-6烷基磺酰氨基，包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰胺基、丁磺酰胺基、戊磺酰胺基、己磺酰胺基等。上文所述的低級垸基酰氨基為Ci-6烷基酰氨基，包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基、庚酰氨基等。本發(fā)明所述的"羧基保護基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護基團。此基團的實例包括甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、節(jié)氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆?、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、甲基、乙基、二苯基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、芐基、2,4,6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l,3-二噁垸、三乙基錫垸、三正丁基錫烷；N,N'-二異丙基酰肼等。特別優(yōu)選的化合物的化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(4R,5S,6S)-3-[4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2，0廣-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物1:結(jié)構(gòu)式COOH化學(xué)名稱(4R,5S，6S)-3-[7-羧基-4，7-二氫苯并[d]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物2:COOHCOOH化學(xué)名稱(411,58,63)-3-[7-羧基-4//-噻唑并[4，5-1)]吡啶-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]斗甲基-7-氧-1_氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物3:結(jié)構(gòu)式—COOHCOOH化學(xué)名稱(4R,5S，6S)-3-[6-氧代-4，5-二氫吡咯烷并[3，4-d]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-卜羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物4:結(jié)構(gòu)式COOH化學(xué)名稱(4R,5S,6S)-3-[6-氧代-4,5-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]斗甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物5:結(jié)構(gòu)式COOH本發(fā)明要求保護的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。這些酯可以是常規(guī)的，例如低級鏈垸酰氧烷基酯，乙酰氧基乙酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低級垸氧羰基烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-異丙基羰基氧乙基酯；內(nèi)酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低級烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低級鏈烷?；被谆ィ阴０被谆?。也可以使用其他的酯例如芐基酯和氰基甲基酯。這些酯的其他實例如下(2,2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；I-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明化合物的易于水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成，例如在4位的羧基處。上文所述的化合物(I)的藥學(xué)上可接受的無毒鹽包括無機酸鹽，如鹽酸，氫溴酸，硝酸、硫酸，磷酸等的鹽；有機酸的鹽，如乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富馬酸，扁桃酸，抗壞血酸，蘋果酸等或甲磺酸或甲苯磺酸等的鹽；這些酸加成鹽可以根據(jù)任何通用方法制備。另外，化合物(I)也可以與堿形成無毒鹽，包括由金屬衍生的鹽、銨鹽、由有機堿衍生的季氨鹽和氨基酸鹽。優(yōu)選的金屬鹽的實例有由堿金屬衍生的鹽，例如鋰(Li+)、鈉(Na+)、鉀(K+);和由堿土金屬衍生的鹽，例如鈣(Ca2,、鎂(Mg2,而其它金屬陽離子鹽如鐵(F^+或Fe")、鋁(A產(chǎn);i和鋅(Z^+)離子的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)；由有機堿衍生的季氨鹽的實例包括普甲胺鹽、氨基葡萄糖鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、四甲基銨鹽，四乙基銨鹽、苯甲基三甲基銨鹽、苯基三乙基銨鹽等；由胺衍生的鹽包括與吡啶、嗎啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N,N'-二芐基-l，2-亞乙基二胺、垸基胺或二烷基胺形成的鹽；氨基酸鹽，如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、賴氨酸。本發(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)，非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，S卩在4-位上；在5-位上；在6-位上。通式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進行。10本發(fā)明還提供了制備上述化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法，也可以通過其他方法制得反應(yīng)方程式:物質(zhì)l中間體l中間體2中間體3物質(zhì)2OPhCOOCH2C6H4N02二異丙基乙胺步驟3COOCH.COOCH3|OHCOOCH2C6H4N02BocR2、COOCH3COOCH2C6H4N02COOCH2C6H4N02<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>H2u步驟4"、COOH本發(fā)明化合物實驗步驟步驟1、于干燥的反應(yīng)瓶中，加入物質(zhì)1和甲醇混勻，慢慢滴入氯化亞砜，滴畢升至室溫攪拌，再升溫攪拌，冷卻，結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，即得中間體l。步驟2、于干燥反應(yīng)瓶中，加入物質(zhì)2的二氯甲垸溶液冰浴冷，加入三乙胺，攪拌后滴加(Boc)20的二氯甲垸溶液，攪拌。冰水冷卻下加入水，分出水層，水層再加入二氯甲烷提取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥、濃縮，即得中間體2。步驟3、于干燥反應(yīng)瓶中，加入步驟1和2所得產(chǎn)物的乙腈溶液冷至-l(TC以下，加入二異丙基乙胺和物質(zhì)2的乙腈溶液，0'C攪拌。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層千燥、濃縮，即得中間體3。步驟4、將步驟3所得產(chǎn)物溶于THF和水的混合液中，加入鈀-炭，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入5y。氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重復(fù)操作。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇，-l(TC攪拌，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，即得本發(fā)明化合物。反應(yīng)方程式中R2、R3、R4、w、m和n代表的基團如上文所述。本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有式(I)所示的任一化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物、或其酯或鹽的水合物0.05g5g(按式I所示化合物計)作為必須的活性組分，可以為0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.3g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥或外用等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選口服制劑或注射劑或外用制劑。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明進一步要求保護本發(fā)明的任一化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物、或其酯或鹽的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明的含有巰基噻哇的碳青霉烯衍生物對臨床分離的革蘭陽性、陰性等需氧或厭氧菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用于敗血癥、腦膜炎等。通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用于本發(fā)明化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預(yù)防細(xì)菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未注意到由本發(fā)明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發(fā)明的含有巰基噻唑的碳青霉烯衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(1)本發(fā)明化合物(I)具有優(yōu)良的抗菌活性及廣譜的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬等)包括人類由病菌所引起的各種疾病，如肺部感染和尿路感染等。(2)本發(fā)明化合物(I)用作抗菌劑時，靶細(xì)菌沒有特別的限制，只要化合物(I)對其顯示抗菌活性即可。(3)本發(fā)明化合物(I)對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、銅綠假單胞菌屬有特別優(yōu)良的抗菌活性。(4)本發(fā)明化合物(I)穩(wěn)定性優(yōu)良，尤其是本發(fā)明化合物1-5及其衍生物。(5)本發(fā)明化合物(I)具有較長的半衰期和抗生素后效應(yīng)，抗菌作用持久，用藥方便。(6)本發(fā)明化合物(I)的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定易于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。(7)本發(fā)明化合物(I)在消化道內(nèi)具有優(yōu)良的活性，可以經(jīng)消化道系統(tǒng)給藥。以下通過體外抗菌實驗進一步闡述本發(fā)明的含有巰基噻唑的碳青霉烯衍生物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的培南類抗菌素僅具有下列有益效果。實驗例本發(fā)明化合物的體外抗菌活性供試菌種以下臨床分離菌株革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)13株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)17株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)14株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)15株、青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)17株、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)16株、化膿鏈球菌17株、糞腸球菌13株；革蘭陰性菌流感嗜血桿菌17株、大腸埃希菌16株、肺炎克雷伯桿菌16株、奇異變形14桿菌13株、陰溝腸桿菌15株、銅綠假單胞菌15株；革蘭陰性厭氧菌脆弱擬桿菌13株。供試品本發(fā)明化合物l-5，自制，化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如前文所述；亞胺培南市購；美羅培南市購。實驗方法瓊脂稀釋法。實驗結(jié)果和結(jié)論_表2本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性_<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表2實驗結(jié)果可見，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物1-5對臨床分離的供試革蘭陽性菌均有很好的抗菌活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表3實驗結(jié)果可見，與亞胺培南和美羅培南相比，本發(fā)明化合物1-5對臨床分離的供試革蘭陰性菌，包括革蘭陰性厭氧菌具有很好的抗菌活性。上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對革蘭陽性菌、陰性菌及其耐藥菌和厭氧菌均具有強效抗菌作用，同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，抗菌活性相當(dāng)或更好，且抗菌譜廣，具有很好的臨床應(yīng)用潛力。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例12-巰基-6-氧代-6,7-二氫噻唑并4,5-cl吡啶的制備1、2-乙酰硫基-4-甲基-5-噻唑乙酰氯的制備于干燥反應(yīng)瓶中加入19g(O.lmoI)2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸，然后加入100ml乙酸酐，攪拌升溫至回流，反應(yīng)2h后減壓蒸除過量的乙酸酐。剩余物中加入150ml二氯甲垸，分別用lNNaOH溶液、去離子水、飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層干燥后加入反應(yīng)瓶中，加入三乙胺20g，0.5mlDMF,攪拌加熱至回流。然后緩慢滴加氯化亞砜8ml(O.llmol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5h。反應(yīng)畢，減壓蒸除二氯甲烷，剩余物繼續(xù)加入二氯甲垸50ml，攪拌均勻后減壓蒸除。再加入100ml二氯甲垸，分別用lNNaOH溶液、去離子水、飽和氯化鈉溶液洗漆。有機層用無水硫酸鈉干燥后密封備用。2、2-乙酰硫基-4-甲基-5-噻唑乙酰胺的制備于干燥反應(yīng)瓶中加入上步制備的2-乙酰硫基-4-甲基-5-噻唑乙酰氯的二氯甲垸溶液，冰浴下向溶液中通入干燥的氨氣，攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)畢，將溶液過濾，濾液用去離子水洗滌，有機層減壓濃縮，得固體10.3g，前兩歩總收率44.8%。3、2-乙酰硫基-4-溴甲基-5-噻唑乙酰胺的制備反應(yīng)瓶中，加入2-乙酰硫基-4-甲基-5-噻唑乙酰胺9.2g(40mmol)的二氯甲烷溶液100ml，加入N-溴代丁二酰亞胺10.7g(60mmo1)和偶氮二異丁腈0.1g，加熱回流12h。反應(yīng)完畢后，有機層依次用水、飽和鹽水洗，有機層干燥、減壓濃縮，得固體6.1g，收率49.6%。4、2-巰基-6-氧代-6，7-二氫噻唑并[4，5-c]吡啶的制備于反應(yīng)瓶中加入2-乙酰硫基-4-溴甲基-5-噻唑乙酰胺15.5g(0.05mol)，100ml二氯甲烷，加入三乙胺15g，攪拌加熱至回流。攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)畢，反應(yīng)液分別用去離子水、飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得固體5.3g，收率56.6%。實施例22-巰基-6-氧代-4g-吡咯垸并3,4-dl噻唑的制備制備方法參考實施例1,所投原料為2-巰基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。實施例32-巰基-4，7-二氫苯并d贈唑-7-甲酸的制備于反應(yīng)瓶中加入2-氯-3-硝基-苯甲酸12.1g(0.06mol)，用INNaOH溶液80ml溶解,攪拌升溫至50。C,然后緩慢加入硫化鈉8.3g(0.15mol)和硫粉13.lg(0.41mol)的70ml水的懸浮液，然后油浴加熱至12(TC，保溫攪拌反應(yīng)2h，冷至室溫放置2h，再加入7ml二硫化碳，緩慢升溫至50。C，保溫攪拌18h，停止攪拌，冷至室溫后加入100ml的乙酸乙酯，過濾，濾餅用水洗滌，將濾餅溶于100ml含16.6g(0.20mol)的碳酸鈉溶液中，于冰浴下用6N的HC1調(diào)pH3.3，析出固體，過濾，水洗，真空干燥后得到淺灰色固體9.4g，收率73.4%。實施例42-巰基-4,7-二氫噻唑并4,5-bl吡啶-7-甲酸的制備制備方法參考實施例3，投2-氯-3-硝基-吡啶甲酸12.2g(0.06mol)，得2-巰基-4,7-二氫噻唑并[4,5-b]吡啶-7-甲酸8.8g,收率68.8%。實施例52-巰基-4,7-二氫苯并[dl噻唑-7-甲酸甲酯的制備于反應(yīng)瓶中加入2-巰基-4,7-二氫苯并[(1]噻唑-7-甲酸10.7g(5Ommo1)和甲醇50ml混勻，0°C慢慢滴入氯化亞砜4ml，滴畢升至室溫攪拌20min，再升至4(TC攪拌14h，冷卻，析出白色晶體，過濾，濾餅干燥得10.5g，收率92.5%。實施例62-巰基-4,7-二氫噻唑并〖4，5-bl吡啶-7-甲酸甲酯的制備參照實施例5操作，投2-巰基-4,7-二氫噻唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸10.7g(5Ommo1)。得產(chǎn)物9.9g，收率86.3%。實施例72-巰基-4-甲基-噻唑-5-乙酸甲酯的制備參照實施例5操作，投2-巰基-4-甲基-噻唑-5-乙酸9.5g(5Ommo1)。得產(chǎn)物9.2g，收率90.2%。實施例82-巰基-4-叔丁氧羰基-7-甲氧羰基噻唑并4,5-bl吡啶的制備于反應(yīng)瓶中加入2-巰基-4,7-二氫噻唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸甲酯9.1g(40mmo1)的二氯甲烷溶液50ml，冰浴冷至O'C，加入三乙胺7ml，攪拌5min后滴加10.9g(Boc)20(5Omrno1)的二氯甲垸溶液50ml，攪拌lh。冰水冷卻下加入100ml水，分出水層，水層再加入100ml二氯甲烷提取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥、濃縮，得白色固體ll.lg，收率85.0%。實施例92-巰基-5-叔丁氧羰基-6-氧代-4仏吡咯烷并3,4-d贈唑的制備參照實施例8操作，投2-巰基-6-氧代-4,5-二氫吡咯垸并[3，4-b]噻唑6.9g(40mmo1)。得產(chǎn)物9.7g，收率89.5%。實施例102-巰基-5-叔丁氧羰基-6-氧代-6,7-二氫噻唑并f4,5-cl吡啶的制備參照實施例8操作，投2-巰基-6-氧代-4，5-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶7.5g(40mmo1)。得產(chǎn)物9.4g,收率82.3%。實施例11f4R,5S,6S)-347-甲氧羰基-4,7-二氫苯并dl噻唑-2-基l硫基-6-(lR)-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮17雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9gGOmmol)的乙腈溶液180ml，冷至-l(TC以下，加入二異丙基乙胺8ml和2-巰基-4,7-二氫苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯8.0g(35mmo1)的乙腈溶液120ml，(TC攪拌15h。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯400ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層干燥、濃縮，得黃色固體12.4g，收率72.1%。實施例12(4R,5S,6S)-3-4-叔丁氧羰基-7-甲氧羰基噻唑并4,5-bl吡啶-2-基1硫基-6-(漢)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例ll。投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基國7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9gGOmmol)，2-巰基-4曙叔丁氧羰基-7-甲氧羰基噻唑并[4，5-b]吡啶11.5g(35mmo1)。得產(chǎn)物13.9g，收率68.7%。實施例13"R,5S,6S)-3-4-甲基-5-甲氧羰甲基-噻唑-2-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例ll。投(4R，5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.98(3Ommo1),2-巰基-4-甲基-噻唑-5-乙酸甲酯7.1g(35mmo1)。得產(chǎn)物13.7g，收率71.6%。實施例14"R,5S,6S)-3-f5-叔丁氧羰基-6-氧代-4樂吡咯烷并〖3,4-dl噻唑-2-基l硫基-6-"110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-13,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例ll。投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.98GOmmol)，2-巰基-5-叔丁氧羰基-6-氧代-4iZ-吡咯烷并[3，4-b]噻唑9.5g(35mmo1)。得產(chǎn)物12.1g,收率65.4%。實施例15(4R,5S,6S)-3-5-叔丁氧羰基-6-氧代-6,7-二氫噻唑并4,5-cl吡啶-2-基l硫基-6-(110-1-輕乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例ll。投(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.9§GOmmol)，2-巰基-5-叔丁氧羰基-6-氧代-6，7-二氫噻唑并[4，5-c]吡啶10.0g(35mmo1)。得產(chǎn)物12.6g，收率66.8%。實施例16"R,5S,6S)-3-f7-羧基-4,7-二氫苯并fdl噻唑-2-基l硫基-6-aR)-l-羥乙基M-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-〖3,2.01庚-2-烯-2-羧酸的制備將(4R，5S,6S)-3-[7-甲氧羰基-4，7-二氫苯并[d]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯11.4g(20mmo1)溶于800mlTHF和水50ml的混合液中，加入10%鈀-炭4g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF300ml，分層，收集水層。再向THF中加入5。/。氯化鎂水溶液40ml，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體4.1g，收率48.6%。分子式C18H18N206S2分子量422.48元素分析實測值C,51.02%;H,4.53%;N,6.48%;S，15.02%理論值C，51.17%;H，4.29°/。；N,6.63°/。;S，15.18%質(zhì)譜m/e423.1(M+l)氧譜S/ppm，D20S(l.ll，d,3H)S(1.24'd，3H)3(2.96，m，1H)5(3.14,t,1H)5(3.21，s,lH)5(3.24，t，lH)S(3.40'd，lH)《3.61，q，1H)S(4.33's,1H)5(5.65，s，2H)實施例17(4仏58,68)-3-4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基1硫基-6-(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-〖3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制備具體制備方法參考實施例16。投(4R,5S,6S)-3-[4-甲基-5-甲氧羰甲基-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯1化(20mmo1)。得目標(biāo)產(chǎn)物3.5g，收率43.7%。分子式C16H18N206S2分子量398.45元素分析實測值C,47.11%;H，4.65%;N，6.95%;S,16.04%理論值C,47.23%;H，4.55%;N，7.03%;S，16.09%質(zhì)譜m/e399.8(M+1)氫譜S/ppm,D20S(l.OO，d,3H)3(1.19，d，3H)8(2.93，s,3H)5(3.24，q，1H)3(3.45，d,d，1H)S(3.69，s，2H)S(4.23，m，2H)實施例18(4R,5S，6S、-3-7-羧基-4jy-噻唑并4,5-bl吡啶-2-基l硫基-6-f(lRVl-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-3,2,0凍-2-烯-2-羧酸的制備將(4R,5S,6S)-3-[4-叔丁氧羰基-7-甲氧羰基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯13.5g(20mmo1)的100ml二氯甲烷中，加入苯甲醚20ml和硝基甲垸30ml，于-5(TC下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液200ml,-40"攪拌211，加入水300ml，析出固體，過濾，將濾餅溶于800mlTHF和水50ml的混合液中，加入10%鈀-炭4g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應(yīng)2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF300ml，分層，收集水層。再向THF中加入5。/。氯化鎂水溶液40ml，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體4.4g，收率52.1%。分子式C17H17N306S2分子量423.46元素分析實測值C，48.10%;H,4.31%;N，9.78%;S,15.02%理論值C，48.22%;H,4.05%;N,9.92%;S,15.140/0質(zhì)譜m/e424.3(M+l)氫譜S/ppm，D20S(U6，d，3H)S(1.21，d，3H)S(2.91，m，lH)S(3.05，t,1H)S(3.40，d,1H)S(3.65，q，1H)S(4.39，s，1H)S(4.95，m，1H)5(6.36，d,1H)實施例19f4R,5S,6S)-3-6-氧代-4,5-二氫吡咯烷并3,4-dl噻唑-2-基l硫基-6-KlR)-l-羥乙基M-甲基-7-氧小氣雜雙環(huán)-f3,2，01庚-2-烯-2-羧酸的制備具體制各方法參考實施例18。投(411，53,68)-3-[5-叔丁氧羰基-6-氧代-4//-吡咯垸并[3,4-(1]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3A0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯12.3g(20mmo1)。得目標(biāo)產(chǎn)物3.6g，收率47.6%。分子式Cl5H15N305S2分子量381.43元素分析實測值C，47,11%;H，4.15%;N,11.15%;S,16.68%理論值C，47.23%;H,3.96%;N，11.02%;S,16.81%質(zhì)譜m/e382.5(M+1)氫譜S/ppm，D203(1.19，d，3H)S(1.27'd，3H)S(3.01，m,1H)8(3.18，t，1H)S(3.51，t,1H)S(3.68,t,1H)S(4.32,s，2H)實施例20"R,5S,6S)-3-6-氧代-4,5-二氫噻唑并[4,5-cl吡啶-2-基1硫基-6-ff1R、-1-羥乙基-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0嵌-2-烯-2-羧酸的制備具體制備方法參考實施例18。投(4R，5S,6S)-3-[5-叔丁氧羰基-6-氧代-6，7-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3J，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯12.6g(20mmo1)。得目標(biāo)產(chǎn)物3.6g，收率45.5%。分子式C16H17N305S2分子量395.45元素分析實測值C,48.45%;H,4.61%;N,10.55%;S，16.10%理論值C,48.60%;H,4.33%;N，10.63%;S,16.22%質(zhì)譜m/e396.3(M+1)氫譜S/ppm，D20S(1.19，d,3H)5(1.26，d，3H)5(3.05，m，1H)8(3.20，t，1H)3(3.42，t，1H)5(3.49，t,2H)5(3.61，m,1H)5(4.49，s,2H)實施例21本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方l:處方2:處方3:處方4:化合物1-5或其衍生物中的任意一種250g(以化合物計)共制備1000支化合物1-5或其衍生物中的任意-一種500g(以化合物計)共制備1000支化合物1-5或其衍生物中的任意-一種1000g(以化合物計)共制備1000支化合物1-5或其衍生物中的任意-一種2000g(以化合物計)共制備1000支2、制備工藝(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；(2)按處方稱取原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例22本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:處方2:化合物1-5或其衍生物中的任意-一種250g(以化合物計)預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片化合物1-5或其衍生物中的任意-一種125g(以化合物計)預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；(4)將本發(fā)明化合物1-5或其衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在6(TC的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗；(9)按照化驗確定的片重壓片；(10)成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物，及其酯或鹽的水合物其中R1表示氫原子或者羧基保護基；R2表示氫原子或者低級烷基；A表示下式所示基團，id="icf0002"file="A2008101249070002C2.tif"wi="65"he="17"top="93"left="29"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或者id="icf0003"file="A2008101249070002C3.tif"wi="28"he="14"top="96"left="104"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R3、R4分別獨立表示氫原子，鹵素原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲酰基，氨基磺?；?，被氨基、羥基、羧基取代或者未被取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷基氨基甲?；?、低級烷基氨基磺酰基、低級烷基酰氨基、低級烷基磺酰氨基；X表示NH或者CH2；w表示0-6的整數(shù)；m表示0-6的整數(shù)；n表示0、1或者2。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物，及其酯或鹽的水合物，其中W表示氫原子或者羧基保護基，所述羧基保護基，選自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；W表示氫原子或者低級烷基；A表示下式所示基團，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>R3、W分別獨立表示氫原子，氟原子，氯原子，氰基，羥基，羧基，氨基，三氟甲基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，低級烷基，低級烷氧基，甲基氨基甲?；?，乙酰氨基或者甲磺酰X表示NH或者CH2;w表示0-3的整數(shù)；m表示0-3的整數(shù)；n表示0或者1。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物，及其酯或鹽的水合物，其中W表示氫原子或羧基保護基，所述羧基保護基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基節(jié)基或二苯基甲基；112表示氫原子或者甲基；A表示下式所示基團，R3、R"分別獨立表示氫原子或者低級烷基；X表示NH或者CH2;w表示O或者1;m表示0或者1;n表示O或者1。4、如權(quán)利要求3所述的化合物，選自(4R，5S，6S)-3-[4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸；(4R，5S，6S)-3-[7-羧基-4,7-二氫苯并[d]噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸；(411，53，68)-3-[7-羧基-4//-噻唑并[4，5-15]吡啶-2-基]硫基-6-[(111>1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸；(4尺,58,68)-3-[6-氧代-4,5-二氫吡咯垸并[3,4-￡1]噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-卜羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸；或者(4R,5S,6S)-3-[6-氧代-4,5-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸；及其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物或其酯或鹽的水合物。5、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物，所述的酯包括包括低級鏈烷酰氧垸基酯，低級垸氧羰基氧烷基酯，內(nèi)酯基酯，低級烷氧基甲基酯，低級鏈垸酰基氨基甲基酯，芐基酯，氰基甲基酯。6、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的無毒鹽包括有機酸鹽、無機酸鹽、有機堿鹽或無機堿鹽，其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋果酸、甲磺酸、甲苯磺酸;無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機堿包括普甲胺鹽、氨基葡萄糖鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、四甲基銨鹽，四乙基銨鹽、苯甲基三甲基銨鹽、苯基三乙基銨鹽；氨基酸酸鹽包括精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、賴氨酸；無機堿包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鐵、鋁、鋅的堿性化合物。7、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物、或其酯或鹽的水合物0.05g5g作為必需的活性組分。9、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型。10、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物、或其酯或鹽的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)所示的含有巰基噻唑的碳青霉烯衍生物、其易水解的酯、其藥學(xué)上可接受的無毒鹽、其水合物，及其酯或鹽的水合物，以及式(I)化合物的制備方法；含有這些化合物的藥物組合物；這些化合物用作藥物活性物質(zhì)的用途，特別是用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途。其中各基團定義詳見說明書。文檔編號A61P31/04GK101323616SQ20081012490公開日2008年12月17日申請日期2008年6月11日優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日發(fā)明者黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司