氚標(biāo)記倍他米松的制備方法及氚代催化劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種氚標(biāo)記倍他米松的制備方法，其特征在于，將倍他米松與氚氣進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過程通過三（三苯基膦）-氯化銠和磷酸二氫鉀作為催化劑進(jìn)行共同催化。該方法使用了催化劑三（三苯基膦）-氯化銠，使合成的效率提高，收率提高。本發(fā)明還提供了一種氚代催化劑，其主要由三（三苯基膦）-氯化銠和磷酸二氫鉀組成。本發(fā)明使用高效均相催化劑三（三苯基膦）-氯化銠和磷酸二氫鉀，可定向加氫，提供了氚代的選擇性，大大降低催化劑三（三苯基膦）-氯化銠的用量。
【專利說明】M標(biāo)記倍他米松的制備方法及M代催化劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及以一種氚代化合物，特別是涉及一種氚代倍他米松苯甲酸酯極其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]倍他米松腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用。其能夠減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。防止或抑制細(xì)胞中介的免疫反應(yīng)，延遲性的過敏反應(yīng)，并減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展。其還能對(duì)抗細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的刺激反應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷，發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的作用。
[0003]倍他米松的代謝研究逐漸受到重視，一般使用全身放射自顯影的方法進(jìn)行需要高放射性的氣標(biāo)記產(chǎn)品進(jìn)行合成?，F(xiàn)有技術(shù)(Bioorg.Khim.,6(9)，1338-1345，(Russian), 1980.J.Labelled Compd.Radopharm.，21(2)，173-180 (English) 1984 ;EP0570920A1)中，通過將17-苯甲酸倍他米松與催化劑三(三苯基膦)氯化銠按照重量比是1:1進(jìn)行合成，該制備方法需要催化劑的量較大，提高了制備最終產(chǎn)品的成本，因此，合成高純度、高收率的氚標(biāo)記倍他米松具有十分重要的意義，開發(fā)低成本合成氚代倍他米松的方法成為本領(lǐng)域亟需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明解決的技術(shù)問題是:提供一種氚標(biāo)記的倍他米松的制備方法。主要是通過使用銠催化劑三(三苯基膦)-氯化銠以及助催化劑進(jìn)行反應(yīng)最終的氚標(biāo)記的倍他米松產(chǎn)品.
[0005]具體來(lái)說，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0006]一種氚標(biāo)記倍他米松的制備方法，將倍他米松與氚氣進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過程中以三(三苯基膦)-氯化銠和磷酸二氫鉀作為催化劑進(jìn)行共同催化。
[0007]其中，倍他米松與三(三苯基膦)-氯化銠催化劑的摩爾比為(200-300):1。
[0008]其中，所述倍他米松與三(三苯基膦)-氯化銠催化劑以及磷酸二氫鉀之間的摩爾比為倍他米松:三(三苯基膦)-氯化銠:磷酸二氫鉀=(300-350):(1.0-1.5):1。
[0009]其中，所述反應(yīng)在常壓下進(jìn)行；優(yōu)選倍他米松與氚氣的反應(yīng)時(shí)間為18-22小時(shí)。
[0010]其中，所述氣標(biāo)記倍他米松是1，2位被同時(shí)氣標(biāo)記的倍他米松。
[0011]其中，所述倍他米松形成的倍他米松鹽，或者是倍他米松與酸形成的酯；優(yōu)選為倍他米松苯甲酸酯，倍他米松醋酸酯或者倍他米松磷酸鈉。
[0012]其中，所述反應(yīng)過程中所用溶劑為1，4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，異丙醚中的任一種。
[0013]其中，所述反應(yīng)后處理加入硫脲，用于去除催化劑。
[0014]本發(fā)明還提供一種1，2-氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯的制備方法，包括如下步驟:[0015]將17-倍他米松苯甲酸酯與三(三苯基膦)氯化銠混合，之后加入助催化劑，抽真空后通入氚氣至常壓，密閉反應(yīng)18-22小時(shí)，之后通入氮?dú)庵脫Q氚氣，加入硫脲，經(jīng)處理得到1，2-氚標(biāo)記的17苯甲酸倍他米松產(chǎn)品。
[0016]其中，倍他米松與三(三苯基膦)-氯化銠催化劑以及磷酸二氫鉀之間的摩爾比為(300-350):(1.0-1.5):1。
[0017]本發(fā)明解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供了一種新的氚代催化劑。
[0018]具體來(lái)說，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0019]一種氚代催化劑，該催化劑主要由三(三苯基膦)-氯化銠和磷酸二氫鉀組成。
[0020]其中，所述的三(三苯基膦)-氯化銠和磷酸二氫鉀的摩爾比為(1.0-1.5):1。
[0021]其中，使用所述氚代催化劑進(jìn)行反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
[0022]其中，所述催化劑的反應(yīng)時(shí)間為18-22小時(shí)。
[0023]其中，所述催化劑進(jìn)行反應(yīng)過程中所用溶劑為1，4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，異丙醚中的任一種。
[0024]其中，在使用催化劑反應(yīng)后加入硫脲。
[0025]其中，當(dāng)催化的底物為倍他米松，得到的產(chǎn)物為1，2-氚標(biāo)記的17-倍他米松。
[0026]本發(fā)明的有益技術(shù)效果如下:
[0027]( I)本發(fā)明使用了催化劑三(三苯基膦)-氯化銠，使合成的效率提高，收率提高.[0028](2)本發(fā)明使用高效均相催化劑三(三苯基膦)-氯化銠和磷酸二氫鉀，可定向加氫，提供了氚代的選擇性。
[0029](3)本發(fā)明使用了助催化劑磷酸二氫鉀大大降低催化劑三(三苯基膦)-氯化銠的用量。
[0030] （4)本發(fā)明制備方法整體上反應(yīng)條件溫和，非常容易的得到最終產(chǎn)品。
[0031](5)本發(fā)明在制備1，2-氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯的過程，室溫條件下溫和，不需要對(duì)反應(yīng)進(jìn)行加壓，就可得到收率穩(wěn)定的產(chǎn)品，并達(dá)到選擇性氚代。
[0032](6)本發(fā)明制備方法使用助催化劑磷酸二氫鉀，17-苯甲酸倍他米松對(duì)催化劑三(三苯基膦)氯化銠的重量比是(200~300):1，三(三苯基膦)氯化銠催化劑使用量大大降低，由于催化劑三(三苯基膦)氯化銠的價(jià)格很貴，從而大大降低了合成成本。
[0033](7)使用催化劑三(三苯基膦)氯化銠，需要加入硫脲絡(luò)合，由于使用的催化劑三(三苯基膦)氯化銠量降低，從而使加入硫脲的量降低，減少了過濾帶來(lái)的麻煩。
【具體實(shí)施方式】
[0034]本發(fā)明氚標(biāo)記倍他米松的制備方法，將倍他米松與氚氣進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過程中通過三(三苯基膦)-氯化銠和磷酸二氫鉀作為催化劑進(jìn)行共同催化。
[0035]三(三苯基膦)-氯化銠可用于烯烴的催化氫化。其反應(yīng)的機(jī)理是:首先發(fā)生一個(gè)或者兩個(gè)三苯基膦配體的解離分別形成12或14個(gè)電子的絡(luò)合物，接著發(fā)生金屬原子對(duì)氫分子的氧化加成，隨后與烯烴形成絡(luò)合物，之后是進(jìn)行分子內(nèi)的氫轉(zhuǎn)移，最后發(fā)生還原消除生成一個(gè)產(chǎn)物燒烴。
[0036]磷酸二氫鉀，其可以降低催化劑三(三苯基膦)氯化銠的使用量，并同樣獲得效果較好的氚代產(chǎn)品。[0037]在一種優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，倍他米松與氚氣的反應(yīng)時(shí)間為18-22小時(shí)；優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為20-22小時(shí)。
[0038]在一種優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，所述倍他米松與三(三苯基膦)-氯化銠催化劑的摩爾比為(200-300):1。
[0039]在一種優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，倍他米松與三(三苯基膦)-氯化銠催化劑以及磷酸二氫鉀之間的摩爾比為(300-350):(1.0-1.5):1。
[0040]在一種優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，其中所述的倍他米松形成的倍他米松鹽，或者是倍他米松與酸形成的酯。
[0041]在一種優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，所述倍他米松為倍他米松苯甲酸酯，倍他米松醋酸酯，倍他米松磷酸鈉。
[0042]本發(fā)明的方法適合于所有含有倍他米松的鹽和酯等，包括、但不限于倍他米松苯甲酸酯，倍他米松醋酸酯，倍他米松磷酸鈉。
[0043]在一種優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，其中所述反應(yīng)過程中所用溶劑為1，4- 二氧六環(huán)，四氫呋喃中的任一種。
[0044]選擇上述熔劑是發(fā)明人經(jīng)過對(duì)原料溶解性、溶劑的穩(wěn)定性、溶劑是否被氚代等因素進(jìn)行考慮后的結(jié)果。
[0045]在一種優(yōu)選的具 體實(shí)施方式中，其中所述反應(yīng)后加入硫脲。
[0046]在一種優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，其中1，2-氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯的制備方法，包括如下步驟:
[0047]將17-倍他米松苯甲酸酯與三(三苯基膦)氯化銠混合，之后加入助催化劑，抽真空后通入氚氣至常壓，密閉反應(yīng)18-22小時(shí)，之后通入氮?dú)庵脫Q氚氣，加入硫脲，經(jīng)處理得到1，2-氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯產(chǎn)品。
[0048]該方法中通過在常壓的溫和條件下，將氚氣與17-倍他米松苯甲酸酯反應(yīng)，制備得到選擇性氚代的17-倍他米松苯甲酸酯。
[0049]在一種優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，倍他米松與三(三苯基膦)-氯化銠催化劑以及磷酸二氫鉀之間的摩爾比為(300-350):(1.5-1.0):1。
[0050]在一種特別優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，1，2-氚標(biāo)記的17-苯甲酸倍他米松的制備方法如下。
[0051]將1000ml的蒸餾過的1，4_ 二氧六環(huán)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下250gl7_苯甲酸倍他米松和2g三(三苯基膦)-氯化銠，加料完畢，攪拌20分鐘，再加入0.2g助催化劑，抽真空到-0.1Mp，控制在室溫下，從底部通入氚氣，至瓶?jī)?nèi)壓力達(dá)到常壓，關(guān)閉氚氣通入閥門，將反應(yīng)瓶密閉，維持20小時(shí)，打開放空口，通入氮?dú)猓脫Q凈氚氣，加入50g硫脲，攪拌I小時(shí)，過濾，濾液蒸餾至干得到1，2-氚標(biāo)記的17-苯甲酸倍他米松，收率99.90%，對(duì)得到的產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜和核磁共振進(jìn)行確證，結(jié)果如下:
[0052]IR (KBr) 3440，3230，1730，1702，1640，1610，1280，1100-1060，860，710cm_l
[0053]匪R(CDCl3) 7.3-8.12 Cm, 5),6.95 (d, I, J=IOHz),6.20 (d, I, J=IOHz),4.30(broad, 1),4.15 (s,2), 1.55 (s,3), 1.45 (d,3, J=IOHz), 1.00 (s，3)
[0054]在一種特別優(yōu)選的【具體實(shí)施方式】中，1，2-氚標(biāo)記的17-苯甲酸倍他米松的制備方法如下。[0055]將1000ml的蒸餾過的1，4_ 二氧六環(huán)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下250gl7_苯甲酸倍他米松和2.1g三-(三苯基膦)-氯化銠，加料完畢，攪拌20分鐘，再加入0.2g助催化劑，抽真空到-0.1Mp，控制在室溫下，從底部通入氚氣，至瓶?jī)?nèi)壓力達(dá)到常壓，關(guān)閉氚氣通入閥門，將反應(yīng)瓶密閉，維持22小時(shí)，打開放空口，通入氮?dú)?，置換凈氚氣，加入50g硫脲，攪拌I小時(shí)，過濾，濾液蒸餾至干得到1，2_氚標(biāo)記的17-苯甲酸倍他米松，收率99.95%，對(duì)得到的產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜和核磁共振進(jìn)行確證，結(jié)果如下:
[0056]IR (KBr) 3440，3230，1730，1702，1640，1610，1280，1100-1060，860，710cm_l
[0057]匪R(CDCl3) 7.3-8.12 Cm, 5),6.95 (d, I, J=IOHz),6.20 (d, I, J=IOHz),4.30(broad, 1),4.15 (s,2), 1.55 (s,3), 1.45 (d,3, J=IOHz), 1.00 (s，3)
[0058]實(shí)施例
[0059]首先，對(duì)下面實(shí)施例制備氚標(biāo)記倍他米松的方法進(jìn)行分析時(shí)所用的測(cè)定裝置和測(cè)定方法進(jìn)行說明如下:
[0060]核磁共振儀:IN0VA-600NMR，
[0061]溶劑:氘代氯仿
[0062]操作溫度:298K
[0063]探頭:3_mm SW微量探頭
[0064]操作軟件=VarianVnmr6.0Csoftware
[0065]采用高效液相色譜儀進(jìn)行分析，測(cè)定含量，分析條件如下:
[0066]色譜柱為Agilent C18 柱(4.6mmX 250mm, 5 μ m)，流動(dòng)相:乙腈-水(25: 75)，檢測(cè)波長(zhǎng) 240nm,流速:1.8mL.min_l,柱溫:45°C。
[0067]實(shí)施例1
[0068]將1000ml的蒸餾過的1，4_ 二氧六環(huán)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加入250gl7_倍他米松苯甲酸酯和2g三(三苯基膦)-氯化銠，加料完畢，攪拌20分鐘，再加入0.2g助催化劑磷酸二氫鉀，抽真空到-0.1Mp，控制在室溫下，從底部通入氚氣，至瓶?jī)?nèi)壓力達(dá)到常壓，關(guān)閉氚氣通入閥門，將反應(yīng)瓶密閉，維持20小時(shí)，打開放空口，通入氮?dú)?，置換凈氚氣，加入50g硫脲，攪拌I小時(shí)，過濾，濾液蒸餾至干得到1，2_氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯，含量99.9%，計(jì)算收率99.90%,對(duì)得到的產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜和核磁共振進(jìn)行確證，結(jié)果如下:
[0069]IR (KBr) 3440，3230，1730，1702，1640，1610，1280，1100-1060，860，710cm_l[0070]1H-NMR (300M，CDC13)，7.3-8.12 (m，5)，6.95 (d, I, J=IOHz), 6.20 (d, l,J=10Hz),4.30 (broad, 1),4.15 (s,2), 1.55 (s,3), 1.45 (d,3, J=IOHz), 1.00 (s，3)。
[0071]實(shí)施例2
[0072]將1000ml的蒸餾過的1，4_ 二氧六環(huán)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下250gl7_苯甲酸倍他米松和2.1g三-(三苯基膦)-氯化銠，加料完畢，攪拌20分鐘，再加入0.2g助催化劑磷酸二氫鉀，抽真空到-0.1Mp，控制在室溫下，從底部通入氚氣，至瓶?jī)?nèi)壓力達(dá)到常壓，關(guān)閉氚氣通入閥門，將反應(yīng)瓶密閉，維持22小時(shí)，打開放空口，通入氮?dú)?，置換凈氚氣，加入50g硫脲，攪拌I小時(shí)，過濾，濾液蒸餾至干得到1，2_氚標(biāo)記的17-苯甲酸倍他米松，含量99.9%，收率99.95%，對(duì)得到的產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜和核磁共振進(jìn)行確證，結(jié)果如下:
[0073]IR (KBr) 3440，3230，1730，1702，1640，1610，1280，1100-1060，860，710cm_l
[0074]1H-NMR (300M，CDCl3) 7.3-8.12 (m，5)，6.95 (d, I, J=IOHz), 6.20 (d, l,J=10Hz),4.30 (broad, 1),4.15 (s,2), 1.55 (s,3), 1.45 (d,3, J=IOHz), 1.00 (s，3)。
[0075]實(shí)施例3
[0076]將1000ml的蒸餾過的四氫呋喃加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加入250gl7_倍他米松苯甲酸酯和2.48g三(三苯基膦)-氯化銠，加料完畢，攪拌20分鐘，再加入0.21g助催化劑磷酸二氫鉀，抽真空到-0.1Mp，控制在室溫下，從底部通入氚氣，至瓶?jī)?nèi)壓力達(dá)到常壓，關(guān)閉氚氣通入閥門，將反應(yīng)瓶密閉，維持22小時(shí)，打開放空口，通入氮?dú)?，置換凈氚氣，加入55g硫脲，攪拌I小時(shí)，過濾，濾液蒸餾至干得到1，2_氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯，含量99.9%，收率99.92%，對(duì)得到的產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜和核磁共振進(jìn)行確證，結(jié)果如下:
[0077]IR (KBr) 3440，3230，1730，1702，1640，1610，1280，1100-1060，860，710cm_l
[0078]1H-NMR (300M，CDCl3) 7.3-8.12 (m，5)，6.95 (d, I, J=IOHz), 6.20 (d, l,J=10Hz),4.30 (broad, 1),4.15 (s,2), 1.55 (s,3), 1.45 (d,3, J=IOHz), 1.00 (s，3).[0079]實(shí)施例4
[0080]將1000ml的蒸餾過的2_甲基四氫呋喃加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加入250gl7_倍他米松苯甲酸酯和1.42g三(三苯基膦)-氯化銠，加料完畢，攪拌20分鐘，再加入0.18g助催化劑磷酸二氫鉀，抽真空到-0.1Mp，控制在室溫下，從底部通入氚氣，至瓶?jī)?nèi)壓力達(dá)到常壓，關(guān)閉氣氣通入閥門，將反應(yīng)瓶密閉，維持18小時(shí),打開放空口，通入氮?dú)?置換凈氣氣，加入40g硫脲，攪拌I小時(shí)，過濾，濾液蒸餾至干得到1，2-氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯，含量99.9%，收率99.89%，對(duì)得到的產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜和核磁共振進(jìn)行確證，結(jié)果如下:
[0081]IR (KBr) 3440，3230，1730，1702，1640，1610，1280，1100-1060，860，710cm_l
[0082]1H-NMR (300M，CDCl3) 7.3-8.12 (m，5)，6.95 (d, I, J=IOHz), 6.20 (d, l,J=10Hz),4.30 (broad, 1),4.15 (s,2), 1.55 (s,3), 1.45 (d,3, J=IOHz), 1.00 (s，3)。
[0083]實(shí)施例5
[0084]將1000ml的蒸餾過的1，4_ 二氧六環(huán)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加入250gl7_倍他米松苯甲酸酯和250g三(三苯基膦)-氯化銠，加料完畢，攪拌20分鐘，抽真空到-0.1Mp，控制在室溫下，從底部通入氚氣，至瓶?jī)?nèi)壓力達(dá)到常壓，關(guān)閉氚氣通入閥門，將反應(yīng)瓶密閉，維持20小時(shí)，打開放空口，通入氮?dú)?，置換凈氚氣，加入500g硫脲，攪拌3小時(shí)，過濾，濾液蒸餾至干得到1，2_氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯，收率99.50%，對(duì)得到的產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜和核磁共振進(jìn)行確證，結(jié)果如下:
[0085]IR (KBr) 3440，3230，1730，1702，1640，1610，1280，1100-1060，860，710cm_l
[0086]1H-NMR (300M，CDCl3) 7.3-8.12 (m，5)，6.95 (d, I, J=IOHz), 6.20 (d, l,J=10Hz),4.30 (broad, 1),4.15 (s,2), 1.55 (s,3), 1.45 (d,3, J=IOHz), 1.00 (s，3)
[0087]實(shí)施例6
[0088]將1000ml的 蒸餾過的1，4_ 二氧六環(huán)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加入250gl7_倍他米松苯甲酸酯和2g三(三苯基膦)-氯化銠，加料完畢，攪拌20分鐘，再加入0.1g助催化劑磷酸氫二鉀，抽真空到-0.1Mp，控制在室溫下，從底部通入氚氣，至瓶?jī)?nèi)壓力達(dá)到常壓，關(guān)閉氚氣通入閥門，將反應(yīng)瓶密閉，維持20小時(shí)，打開放空口，通入氮?dú)猓脫Q凈氚氣，加入50g硫脲，攪拌I小時(shí)，過濾，濾液蒸餾至干，得到1，2-氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯，其含量為95.0%，計(jì)算收率95.0%，對(duì)得到的產(chǎn)品進(jìn)行紅外光譜和核磁共振進(jìn)行確證，結(jié)果如下:
[0089]IR (KBr) 3440，3230，1730，1702，1640，1610，1280，1100-1060，860，710cm_l[0090]1H-NMR (300M，CDCl3), 7.3-8.12 (m，5)，6.95 (d, I, J=IOHz), 6.20 (d, l,J=10Hz),
4.30 (broad, 1),4.15 (s,2), 1.55 (s,3), 1.45 (d,3, J=IOHz), 1.00 (s，3)。
[0091]實(shí)施例7-8
[0092]按照實(shí)施例6的操作，只改變助催化劑的種類和投料量，按照表1中的投料進(jìn)行反應(yīng)，其它條件不變，對(duì)得到的1，2_氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯進(jìn)行紅外光譜和核磁共振進(jìn)行確證，并測(cè)定其含量計(jì)算其收率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:
[0093]
【權(quán)利要求】
1.一種氚標(biāo)記倍他米松的制備方法，其特征在于，將倍他米松與氚氣進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過程中以三(三苯基膦)-氯化銠和磷酸二氫鉀作為催化劑進(jìn)行共同催化。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述倍他米松與三(三苯基膦)_氯化銠催化劑以及磷酸二氫鉀之間的摩爾比為倍他米松:三(三苯基膦)-氯化銠:磷酸二氫鉀=(300-350):(1.0-1.5):1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中所述反應(yīng)在常壓下進(jìn)行；優(yōu)選倍他米松與氚氣的反應(yīng)時(shí)間為18-22小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述氚標(biāo)記倍他米松是1，2位被同時(shí)氚標(biāo)記的倍他米松。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述倍他米松為倍他米松鹽，或者是倍他米松與酸形成的酯；優(yōu)選為倍他米松苯甲酸酯，倍他米松醋酸酯或者倍他米松磷酸鈉。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述反應(yīng)過程中所用溶劑為1，4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，異丙醚中的任一種。
7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述反應(yīng)后加入硫脲。
8.—種1，2_氚標(biāo)記的17-倍他米松苯甲酸酯的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 將17-倍他米松苯 甲酸酯與三(三苯基膦)氯化銠混合，之后加入助催化劑，抽真空后通入氚氣至常壓，密閉反應(yīng)18-22小時(shí)，之后通入氮?dú)庵脫Q氚氣，加入硫脲，經(jīng)處理得到1，2-氚標(biāo)記的17苯甲酸倍他米松產(chǎn)品。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其中倍他米松與三(三苯基膦)-氯化銠催化劑以及磷酸二氫鉀之間的摩爾比為(300-350):(1.0-1.5):1。
10.一種氚代催化劑，該催化劑主要由三(三苯基膦)_氯化銠和磷酸二氫鉀組成；優(yōu)選所述的三(三苯基膦)-氯化銠和磷酸二氫鉀的摩爾比為(1.0-1.5):1。
【文檔編號(hào)】C07J5/00GK103788161SQ201410054966
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年2月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月18日
【發(fā)明者】李超, 余偉, 方明山 申請(qǐng)人:趙云現(xiàn)