通過有機(jī)金屬試劑與衍生自嗎啡烷的噁唑烷的反應(yīng)制備嗎啡類似物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及將得自羥嗎啡酮與伯吉斯試劑的反應(yīng)的噁唑烷(在O-3位和C-6位暫時(shí)被保護(hù))與格氏試劑或者其它適合的金屬試劑或有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，以直接生成例如N-烯丙基、N-甲基環(huán)丙基和N-甲基環(huán)丁基衍生物，它們進(jìn)一步以優(yōu)異的收率轉(zhuǎn)化為納屈酮、納洛酮、6-酮基納布啡和納布啡。這些嗎啡類似物可由所述噁唑烷在一鍋法合成中制備。
【專利說明】通過有機(jī)金屬試劑與衍生自嗎啡烷的噁唑烷的反應(yīng)制備嗎 啡類似物的方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請請求2012年2月3日提交的共同在審美國臨時(shí)申請第61/594, 678號的優(yōu) 先權(quán)，其內(nèi)容以其整體援引加入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本申請涉及通過格氏試劑或者其它適合的有機(jī)金屬試劑或金屬試劑與衍生 自嗎啡烷的噁唑烷的反應(yīng)用于制備嗎啡類似物（如納洛酮、納屈酮、6-酮基納布啡 (nalbuphone)和納布啡）的新方法。
[0004]發(fā)明背景
[0005] 通過由天然鴉片制劑（如嗎啡、蒂巴因或東罌粟堿（oripavine))半合成制備多種 衍生自鴉片制劑的拮抗劑（如納洛酮、納屈酮、6-酮基納布啡和納布啡）（路線1)。這些 化合物在醫(yī)學(xué)中廣泛用作拮抗劑（納屈酮和納洛酮）或混合激動(dòng)劑/拮抗劑（納布啡）。 納屈酮用于酒精中毒和阿片樣物質(zhì)依賴的治療。納洛酮是用于逆轉(zhuǎn)阿片樣物質(zhì)過量的 Narcan?中的活性成分，并且其也與丁丙諾啡（Suboxone?_)聯(lián)合用于阿片樣物質(zhì)成癮的 治療。它也與替利定（Valorem N?:)用于治療疼痛，以及與羥可酮（Targinu)用于預(yù)防 和/或治療阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的便秘。納布啡是Nubain?中的活性成分，其用作鎮(zhèn)痛藥。
【權(quán)利要求】
1. 制備式I的化合物的方法：
其中 二^表示單鍵或雙鍵，條件是兩個(gè)雙鍵不是彼此相鄰； R1選自C 3_10環(huán)烷基、C 3_10環(huán)烯基、C H0烷基、C 2_10烯基、C 6_10芳基、C H0亞烷基C 6_10芳基 和Cpltl亞燒基C 3_1(|環(huán)燒基；并且 R2和R 3獨(dú)立地選自H、C η。燒基、C η。?；?、C 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C η。芳 基和Cpltl亞烷基C 3_1(|環(huán)烷基，當(dāng)二〇表示=O時(shí)，則R3不存在； 所述方法包括： (a) 將式II的化合物或其被保護(hù)的形式： 其中
=:表示單鍵或雙鍵，條件是兩個(gè)雙鍵不是彼此相鄰；并且 R2和R 3獨(dú)立地選自H、C η。燒基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C 。芳 基和Cpltl亞烷基C 3_1(|環(huán)烷基，當(dāng)二O表示=O時(shí)，則R3不存在； 與式III的試劑反應(yīng) R1A III， 其中R1選自C η。烷基、C 2_1Q烯基、C 3_1Q環(huán)烷基、C 3_1Q環(huán)烯基、C 6_1Q芳基、C η。亞烷基C 6_1Q 芳基和Cpltl亞燒基C 3_1(|環(huán)燒基；并且 A是適合的金屬平衡陽離子或有機(jī)金屬平衡陽離子；以及 (b) 任選地將得自所述式II的化合物或其被保護(hù)的形式與所述式III的試劑反應(yīng)的化 合物在生成式I的化合物的條件下脫保護(hù)； 其中在所述式Ι、π和III的化合物中，R1、!?2和R3中的一個(gè)或多個(gè)可用的氫任選地被 F替代，和/或R1、R2和R 3中的一個(gè)或多個(gè)可用的原子任選地被同位素標(biāo)記替代。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述式I的化合物選自式I (a)、I (b)和I (c)的化合物：
其中 =:表示單鍵或雙鍵； R1選自C H0烷基、C 2_10烯基、C 3_10環(huán)烷基、C 3_10環(huán)烯基、C 6_10芳基、C H0亞烷基C 6_10芳基 和Cpltl亞燒基C 3_1(|環(huán)燒基；并且 R2和R 3獨(dú)立地選自H、C η。燒基、C η。?；?、C 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C η。芳 基和Cpltl亞燒基C 3_i(!環(huán)燒基；并且 所述式II的化合物選自式II (a)、II (b)和II (C)的化合物：
其中 ----〖表示單鍵或雙鍵;并且 R2和R 3獨(dú)立地選自H、C η。燒基、C η。?； 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C 。芳 基和Cpltl亞燒基C 3_1(!環(huán)燒基。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中R 3選自H、C ^烷基、C ^酰基、C 6_1Q芳基、C 3_6環(huán)烷基、 C3_6環(huán)條基、C κ亞燒基C 6_1(|芳基和C κ亞燒基C 3_6環(huán)燒基。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中R3選自扎4(3』631?11、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、811、環(huán)丁 基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中R 3是H。
6. 權(quán)利要求2的方法，其中所述式I的化合物是式I (b)的化合物： 其中
=:表示單鍵或雙鍵； R1選自C H0烷基、C 2_10烯基、C 3_10環(huán)烷基、C 3_10環(huán)烯基、C 6_10芳基、C H0亞烷基C 6_10芳基 和Cpltl亞燒基C 3_1(|環(huán)燒基；并且 R2選自H、C η。燒基、C η。?； 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C 6_1Q芳基和C ^亞 燒基C3_1(!環(huán)燒基。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中在與所述式III的試劑反應(yīng)之前，將所述式II (b)的化合物 在生成式IV的縮酮的條件下保護(hù)： 其中
二^表示單鍵或雙鍵； R2選自H、C η。燒基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C 6_1Q芳基和C ^亞 燒基C3_1(l環(huán)燒基；并且 R4和R5各自獨(dú)立地為相同的或不同的可水解保護(hù)基，或者R4和R 5連同各自所連接的 氧原子共同形成可水解環(huán)狀保護(hù)基。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述生成所述式IV的縮酮的條件包括將適合的酮活化試劑 加入至包含任選地在適合的溶劑中的所述式11(b)的化合物和適合的醇的攪拌的懸浮液 或溶液中，并將混合物在使所述式II (b)的化合物至所述式IV的化合物的轉(zhuǎn)化進(jìn)行至充分 程度的時(shí)間和溫度下攪拌。
9. 權(quán)利要求7或8的方法，其中所述式IV的化合物與所述式III的試劑的反應(yīng)生成式 V的化合物： 其中 ?表示單鍵或雙鍵; R1選自C H0烷基、C 2_10烯基、C 3_10環(huán)烷基、C 3_10環(huán)烯基、C 6_10芳基、C H0亞烷基C 6_10芳基 和C1^lci亞燒基C 3_1(!環(huán)燒基； R2選自H、C η。燒基、C η。?； 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C 6_1Q芳基和C ^亞 燒基C3_1(l環(huán)燒基；并且 R4和R5各自獨(dú)立地為相同的或不同的可水解保護(hù)基，或者R4和R 5連同各自所連接的 氧原子共同形成可水解環(huán)狀保護(hù)基。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中將所述式V的化合物在水解條件下脫保護(hù)生成式I (b)的 酮： 其中 表示單鍵或雙鍵； R1選自C H0烷基、C 2_10烯基、C 3_10環(huán)烷基、C 3_10環(huán)烯基、C 6_10芳基、C H0亞烷基C 6_10芳基 和Cpltl亞燒基C 3_1(|環(huán)燒基；并且 R2選自H、C η。燒基、C η。?； 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C 6_1Q芳基和C ^亞 燒基C3_1(!環(huán)燒基。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述生成所述式I (b)的化合物的水解條件包括將所述 式V的化合物在使所述式V的化合物至所述式I (b)的化合物的轉(zhuǎn)化進(jìn)行至充分程度的時(shí) 間和溫度下在適合的酸性條件下處理。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述適合的酸性條件包括將約2N至約6N的HCl加入至 所述式V的化合物在適合的有機(jī)溶劑中的攪拌的溶液中。
13. 權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)的方法，其中R4和R 5是Me。
14. 權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)的方法，其中R4和R5連同各自所連接的氧原子以及各氧 原子所連接的碳原子共同形成二氧戊環(huán)基團(tuán)。
15. 權(quán)利要求6的方法，其中在與所述式III的試劑反應(yīng)之前，將所述式II (b)的化合 物在還原條件下處理以生成式11(a)的化合物： 其中
二表示單鍵或雙鍵；并且 R2選自H、C η。燒基、C η。?；?、C 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C 6_1Q芳基和C ^亞 燒基C3_1(l環(huán)燒基；并且 R3是 H。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述生成其中R3為H的式II (a)的化合物的還原條件包 括將所述式11(b)的化合物在適合的溶劑中在使所述式11(b)的化合物至所述其中R3為H 的式11(a)的化合物的轉(zhuǎn)化進(jìn)行至充分程度的時(shí)間和溫度下用適合的還原劑處理。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述還原劑是NaBH4。
18. 權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述其中R 3為H的式II (a)的化合物與所 述式III的試劑反應(yīng)生成式I (a)的化合物： 其中
表示單鍵或雙鍵； R1選自C H0烷基、C 2_10烯基、C 3_10環(huán)烷基、C 3_10環(huán)烯基、C 6_10芳基、C H0亞烷基C 6_10芳基 和C1^lci亞燒基C 3_1(!環(huán)燒基； R2選自H、C η。燒基、C η。?；?、C 6_1Q芳基、C 3_1Q環(huán)烷基、C η。亞烷基C 6_1Q芳基和C ^亞 燒基C3_1(l環(huán)燒基；并且 R3是 H。
19. 權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的方法，其中R 1選自C ^烷基、C 2_6烯基、C 3_6環(huán)烷基、C 3_6 環(huán)條基、C6_1(l芳基、C κ亞燒基C 6_1(|芳基和C κ亞燒基C 3_6環(huán)燒基。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中R1選自Me、Et、乙烯基、烯丙基、Ph、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、環(huán)己基、Bn、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中R1選自乙烯基、環(huán)丙基和環(huán)丁基。
22. 權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的方法，其中R2選自H、C η烷基、C η酰基、C 6_1Q芳基、C 3_6 環(huán)燒基、C3_6環(huán)條基、C κ亞燒基C 6_1(|芳基和C κ亞燒基C 3_6環(huán)燒基。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中R2選自！1、4(3』63丨、？11、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、811、環(huán) 丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中R2是Ac。
25. 權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的方法，其中所述式III的試劑選自格氏試劑、有機(jī)鋰試 劑、有機(jī)銅鋰試劑、有機(jī)鋅試劑和有機(jī)鋁試劑。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述式III的試劑是格氏試劑，其中A是MgX并且X選自 Cl、Br 和 I。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中X選自Cl和Br。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中X是Br。
29. 權(quán)利要求1-14和權(quán)利要求19-28中任一項(xiàng)的方法，其中所述式I的化合物選自式 I (b)⑴、式I (b) (ii)和式I (b) (iii)的化合物：
30. 權(quán)利要求29的方法，其中所述式I的化合物是所述式I (b) (i)的化合物。
31. 權(quán)利要求29的方法，其中所述式I的化合物是所述式I (b) (ii)的化合物。
32. 權(quán)利要求29的方法，其中所述式I的化合物是所述式I (b) (iii)的化合物。
33. 權(quán)利要求1-5和權(quán)利要求15-28中任一項(xiàng)的方法，其中所述式I的化合物是式I (a) (iii)的化合物：
34. 權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的方法，其中所述使用所述式III的試劑由所述式II的化 合物生成所述式I的化合物的條件包括在約-5°C至約5°C下，將所述式III的試劑滴加至 所述式II的噁唑烷在適合的溶劑中的攪拌的溶液中，將混合物溫?zé)嶂良s〇°C至約30°C的溫 度，并攪拌持續(xù)使所述式II的化合物至所述式I的化合物的轉(zhuǎn)化進(jìn)行至充分程度的時(shí)間。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中所述式III的試劑與所述式II的化合物以約3:1至約 8:1的摩爾比使用。
36. 權(quán)利要求1的方法，其中所述式I的化合物由所述式II的化合物在無中間體分離 的一鍋法合成中制備。
【文檔編號】C07D489/08GK104520302SQ201380017946
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年1月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月3日
【發(fā)明者】T·胡德利茨基, M·A·恩多瑪阿里亞斯 申請人:布魯克大學(xué)