甲酰胺化合物及它們作為鈣蛋白酶抑制劑v的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新甲酰胺化合物及它們用于制備藥物的用途。甲酰胺化合物是鈣蛋白酶(鈣依賴半胱氨酸蛋白酶)的抑制劑。因此，本發(fā)明還涉及這些甲酰胺化合物在治療與升高的鈣蛋白酶活性有關(guān)的病癥中的用途。甲酰胺化合物是通式(I)的化合物，它們的互變異構(gòu)體，其水合物，甲酰胺化合物(I)的藥物合適的鹽，(I)的前藥，和(I)的前藥、互變異構(gòu)體或水合物的藥物合適的鹽，其中R1、R2和n具有權(quán)利要求和說(shuō)明書中提及的含義，Y為式(Y1)或(Y2)的基團(tuán)，其中#表示Y與吡啶環(huán)的連接點(diǎn)，R3、R4、R5、Ry和m具有權(quán)利要求和說(shuō)明書中提及的含義，A為(CH2)p，p為1、2、3或4，其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被基團(tuán)R6代替，其中A與吡唑基團(tuán)的3-或4-位連接并且R6具有權(quán)利要求和說(shuō)明書中提及的含義；A1為(CH2)q，q為0、1、2或3，其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被鹵素或C1-C4-烷基代替；且A2為(CH2)r，r為0、1、2或3，其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被鹵素或C1-C4-烷基代替，條件是r+q為2、3、4、5或6。
【專利說(shuō)明】甲酰胺化合物及它們作為鈣蛋白酶抑制劑V的用途
[0001] 說(shuō)明 本發(fā)明涉及新的甲酰胺化合物及其在制備藥物中的用途。所述甲酰胺化合物是鈣蛋白 酶（鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶）的抑制劑。因此，本發(fā)明還涉及這些甲酰胺化合物在治療 與鈣蛋白酶活性升高有關(guān)的病癥中的用途。
[0002] 鈣蛋白酶是來(lái)自半胱氨酸蛋白酶家族的胞內(nèi)蛋白水解酶，存在于很多細(xì)胞中。鈣 蛋白酶這種酶被升高的鈣濃度激活，并且區(qū)分成被微摩爾濃度鈣離子激活的鈣蛋白酶I或 μ-鈣蛋白酶，和被毫摩爾濃度鈣離子激活的鈣蛋白酶II或m-鈣蛋白酶。目前，還假設(shè) 有其它的?丐蛋白酶同工酶（Μ·E.Saez等；DrugDiscoveryToday2006,11(19/20)，第 917-923 頁(yè)；Goll等，Physiol.Rev. 2003，83，〇〇· 731-801 ;K.Suzuki等，81〇1.0^111· Hoppe-Seyler，1995, 376 (9)，第 523-529 頁(yè)）。
[0003] 鈣蛋白酶在多種生理過(guò)程中起重要作用。這些過(guò)程包括：不同調(diào)節(jié)蛋白的裂解， 例如蛋白激酶C，細(xì)胞骨架蛋白例如MP2和血影蛋白，和肌肉蛋白，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中 的蛋白質(zhì)降解，血小板活化中的蛋白，神經(jīng)肽代謝作用，有絲分裂中的蛋白，以及在M.J. Barrett等，LifeSci. 1991，48,第1659-1669頁(yè)；K.Wang等，TrendsinPharmocol.Sci. 1994,15,第412-419頁(yè)中列出的其它過(guò)程。
[0004] 已經(jīng)在各種病理生理過(guò)程中測(cè)定到鈣蛋白酶水平升高，例如：心臟（例如心肌梗 死）、腎、肺、肝或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（例如中風(fēng)）的缺血，炎癥，肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，眼白內(nèi)障，糖尿 病，HIV病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（例如腦外傷），阿爾茨海默病，亨廷頓病，帕金森病，多發(fā)性 硬化等（參見上面κ.K.Wang),以及傳染性疾病例如痕疾（IMMedana等，Neuropathand Appl.他111'〇1^〇1，2007,33，第179-192頁(yè)）。人們假定這些疾病與胞內(nèi)鈣水平的普遍或持 續(xù)升高之間有聯(lián)系。這導(dǎo)致鈣依賴性過(guò)程變得活動(dòng)過(guò)強(qiáng)并且不再受到正常的生理控制。相 應(yīng)的鈣蛋白酶活動(dòng)過(guò)強(qiáng)還會(huì)觸發(fā)病理生理過(guò)程。
[0005] 為此，人們?cè)O(shè)想鈣蛋白酶的抑制劑能夠用于治療這些疾病。這一假設(shè)被許多研究 所證實(shí)。因此，Seung-ChyulHong等，Stroke1994, 25 (3)，第 663-669 頁(yè)，和R.T.Bartus 等，NeurologicalRes. 1995,17,第249-258頁(yè)，已經(jīng)證實(shí)I丐蛋白酶抑制劑在急性神經(jīng)變 性損傷或缺血（例如腦中風(fēng)后發(fā)生的）中具有神經(jīng)保護(hù)作用。K.E.Saatman等，Proc. Natl.Acad.Sci.USA，1996,93,第3428-3433頁(yè)描述了在實(shí)驗(yàn)性腦外傷之后，鈣蛋白酶 抑制劑還改善記憶功能缺陷和神經(jīng)運(yùn)動(dòng)損傷的恢復(fù)。C.L.Edelstein等，？1"〇〇.似1:1· Acad.Sci.USA，1995,92,第7662-7666頁(yè)發(fā)現(xiàn)，鈣蛋白酶抑制劑對(duì)缺氧損傷的腎有保護(hù)作 用。Yoshida，KenIschi等，Jap.Circ.J. 1995,59(1)，第 40-48 頁(yè)指出，在由于缺血或再 灌注造成的心臟損傷之后，I丐蛋白酶抑制劑具有有利的作用。如X.Li等在Mol.Biochem. Parasitol. 2007,155 (1)，第26-32頁(yè)所述，鈣蛋白酶抑制劑BDA-410在瘧疾發(fā)病機(jī)制的小 鼠模型中延緩瘧疾感染的進(jìn)展。
[0006] 最近的研究已經(jīng)表明，在鈣蛋白酶抑制蛋白轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中，這種天然的鈣蛋白酶 抑制劑的表達(dá)在實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎中（如J. Peltier等，J. A. Soc. N印hrol. 2006,17， 第3415-3423頁(yè)所示）、在血管緊張素II誘發(fā)的高血壓癥的心血管重建中、在慢通道先天性 肌無(wú)力綜合征的突觸傳遞削弱中（如GroshongJS等，JClinInvest. 2007,117(10)，第 2903-2912頁(yè)所示）、在通過(guò)線粒體通道的興奮毒素的DNA斷裂中（如JTakano等，J.Biol Chem. 2005,280(16)第16175-16184頁(yè)所示）和在營(yíng)養(yǎng)不良肌肉中的壞死過(guò)程中（如M. J.Spencer等，HumMolGen，2002,11 (21)，第2645-2655頁(yè)所示），顯著地減弱活性鈣蛋白 酶的病理生理作用。
[0007] 最近幾年已經(jīng)表明，參與阿爾茨海默病的發(fā)展的一些重要蛋白質(zhì)的功能和代謝都 是由鈣蛋白酶調(diào)節(jié)的。各種外界影響，例如，興奮毒素、氧化應(yīng)激反應(yīng)或者淀粉樣蛋白的作 用導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞中的鈣蛋白酶活動(dòng)過(guò)強(qiáng)，作為級(jí)聯(lián)效應(yīng)，造成CNS特異性激酶cdk5的調(diào)節(jié) 異常并隨后引起所謂的tau蛋白的過(guò)度磷酸化。而tau蛋白的實(shí)際任務(wù)包括穩(wěn)定微管并因 此穩(wěn)定細(xì)胞骨架，磷酸化的tau不再能履行此功能；細(xì)胞骨架崩潰，物質(zhì)的軸突運(yùn)輸受到削 弱，并因此最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性（G.Patrick等，Nature1999,402,第615-622頁(yè)；E.A. Monaco等，Curr.AlzheimerRes. 2004,1 (1)，第 33-38 頁(yè)）。憐酸化tau的積累還導(dǎo)致形 成所謂的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs)，它與眾所周知的淀粉樣蛋白斑一起，代表阿爾茨海默病 的病理特點(diǎn)。在其它（神經(jīng)）變性病癥例如中風(fēng)之后、腦炎癥、帕金森病、在常壓力腦積水 和克-雅氏病中，也觀察到tau蛋白的類似變化，通常被認(rèn)為是tau蛋白病的重要特征。
[0008] 借助一種特異的和天然的鈣蛋酶抑制劑一鈣蛋白酶抑制蛋白，業(yè)已在轉(zhuǎn)基因小 鼠中證實(shí)了鈣蛋白酶參與神經(jīng)變性過(guò)程（Higuchi等，J.Biol.Chem. 2005,280(15)，第 15229-15237頁(yè)）。在多發(fā)性硬化的小鼠模型中，借助鈣蛋白酶抑制劑可以顯著減少急性 自身免疫腦脊髓炎的臨床征象（F.Mokhtarian等，J.Neuroimmunology2006,第180卷， 135-146頁(yè)）。已經(jīng)進(jìn)一步證明，鈣蛋白酶抑制劑一方面阻滯Αβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元變性（Park 等，J.Neurosci. 2005,25,第5365-5375頁(yè)），另外還減少β-淀粉樣前體蛋白（βΑΡΡ)的 釋放（J.Higaki等，Neuron，1995，14,第651-659頁(yè)）。由于這種背景，具有足夠的CNS利 用度的鈣蛋白酶抑制劑代表一種新的治療原理，通常用于治療神經(jīng)變性病癥，還特別用于 治療阿爾茨海默病。
[0009] 白介素-1α的釋放同樣受到I丐蛋白酶抑制劑的抑制（N.Watanabe等，Cytokine 1994,6(6)，597-601頁(yè)）。還已發(fā)現(xiàn)，鈣蛋白酶抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞顯示細(xì)胞毒性作用（E. Shiba等，20thMeetingInt.Ass.BreastCancerRes·，SendaiJP，1994,25-28,Sep., Int.J.Oncol.S(suppl·)，1994,381)。
[0010] 只是在最近才證明鈣蛋白酶與HIV病有關(guān)。因此，已經(jīng)證實(shí)，HIV誘發(fā)的神經(jīng)毒性 是由I丐蛋白酶介導(dǎo)的（O'Donnell等，J.Neurosci2006,26(3)，981_990頁(yè)）。還已證明， 隹丐蛋白酶參與了HIV病毒的復(fù)制（Teranishi等，Biochem.Biophys.Res.Comm. 2003， 303(3),940-946 頁(yè)）。
[0011] 近來(lái)的研究表明，鈣蛋白酶在所謂的傷害感受（疼痛感覺）中起作用。在疼痛的各 種臨床前相關(guān)模型中，例如在大鼠的熱誘發(fā)痛覺過(guò)敏中（Kunz等，Pain2004,110,409-418 頁(yè)）、在紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病中（Wang等，Brain2004,127,671-679頁(yè)）和在急性和慢性發(fā) 炎過(guò)程中（Cuzzocrea等，AmericanJournalofPathology2000,157(6) ,2065-2079 頁(yè)）， 鈣蛋白酶抑制劑顯示出明顯有利的效果。
[0012] 最近還證明，鈣蛋白酶參與了腎病（例如慢性腎病，如糖尿病腎?。┑陌l(fā)展。因 此，Y.Shi等在動(dòng)物模型中證實(shí)，在腎缺血再灌注期間，天然的鈣蛋白酶抑制劑鈣蛋白酶 抑制蛋白被下調(diào)（Am.J.Physiol.RenalPhysiol. 2000,279,509-517 頁(yè)）。另外，A.Dnyanmote等，ToxicologyandAppliedPharmacology2006, 215,146-157 頁(yè)表明，通過(guò)過(guò) 度表達(dá)鈣蛋白酶抑制蛋白來(lái)抑制鈣蛋白酶，在急性腎衰竭模型中減緩DCVC誘發(fā)的腎損傷 的進(jìn)展。再者，Peltier等已經(jīng)證明，在實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎中鈣蛋白酶的激活和分泌會(huì)促進(jìn) 腎小球損傷（J.Am.Soc.N印1^〇1，2006，17,3415-3423頁(yè)）。還已經(jīng)證明，鈣蛋白酶抑制 劑減輕由于腎缺血-再灌注引起的腎功能不良和損傷，從而可用于提高腎對(duì)于和主動(dòng)脈血 管手術(shù)或腎移植有關(guān)的腎損傷的耐性（P.Chatterjee等，Biochem.Pharmacol. 2005,7， 1121-1131 頁(yè)）。
[0013] 鈣蛋白酶還被確定為對(duì)于寄生蟲活性至關(guān)重要的中心介導(dǎo)體。寄生蟲如鐮狀瘧 原蟲（Plasmodiumfalciparum)和鼠弓形體（Toxoplasmagondii)利用宿主細(xì)胞I丐蛋白 酶，促進(jìn)從胞內(nèi)寄生泡和/或宿主血漿膜中逃出。在低滲裂解和再封閉的紅細(xì)胞中抑制鈣 蛋白酶-1阻止了鐮狀瘧原蟲寄生蟲的逃逸，而加入純化的鈣蛋白酶-1又恢復(fù)逃逸。類 似地，鼠弓形體從哺乳動(dòng)物成纖維細(xì)胞中的有效外出被小干擾RNA介導(dǎo)的鈣蛋白酶活性 抑制或遺傳缺失所阻滯，并且會(huì)通過(guò)遺傳互補(bǔ)得到恢復(fù)（D.Greenbaum等，Science324， 794 (2009))。因?yàn)椴荒軓钠渌拗骷?xì)胞中逃逸的寄生蟲不能繁殖，所以這提出了一種抗寄生 蟲療法的策略。鈣蛋白酶的藥理學(xué)抑制已表明會(huì)發(fā)揮抗瘧活性，因此展示了一種新的策略， 抗寄生蟲策略（例如由原生生物（protest)感染引起的疾病，如瘧疾或弓形體?。↙i等， MolBiochemParasitol, 2007 ;155(1), 26-32 ;Jung等,ArchivesofPharmacalResearch (2009)，32 (6)，899-906,Chandramohanadas等，Science(2009)，324, 794)。
[0014]I丐蛋白酶抑制劑的其它可能的應(yīng)用詳述在下列文獻(xiàn)中：M.Pietsch等，Current TopicsinMedicinalChemistry，2010，10,270_293;M·Ε·Saez等，DrugDiscovery Today2006,11 (19/20)，917_923 頁(yè)；N. 0·CarraghenCurr·Pharm.Design2006,12， 615-638 頁(yè)；K.K.Wang等，DrugsoftheFuture1998, 23 (7)，741_749 頁(yè)；和Trendsin Pharmacol.Sci. 1994,15,412-419 頁(yè)。
[0015] 在文獻(xiàn)中報(bào)道的I丐蛋白酶抑制劑的綜合評(píng)論在Donkor等人，ExpertOpin.Ther. Patents2011，之7序入601-636頁(yè)中提供。
[0016] 迄今提到的鈣蛋白酶抑制劑被大體上區(qū)分為不可逆抑制劑和可逆抑制劑，以及肽 與非肽抑制劑。
[0017] 不可逆抑制劑通常是烷基化物質(zhì)。它們的缺點(diǎn)是首先非選擇性地反應(yīng)和/或在體 內(nèi)不穩(wěn)定。因此，相應(yīng)的抑制劑常常顯示出不良的副作用，例如毒性，其應(yīng)用也因此受到嚴(yán) 重限制。不可逆抑制劑包括例如環(huán)氧化物如E64、a-鹵代酮和二硫化物。
[0018] 許多已知的可逆性鈣蛋白酶抑制劑是肽醛，它們尤其是衍生自二或三肽，例如 Z-Val-Phe-H(MDL28170)。還描述了結(jié)構(gòu)上衍生自醛的衍生物和前藥，尤其是相應(yīng)的縮 醛和半縮醛（例如，羥基四氫呋喃類、羥基噁唑烷類、羥基嗎啉類等），也描述了亞胺或腙 類。但是，在生理?xiàng)l件下，肽醛和相關(guān)化合物常因其反應(yīng)性而具有缺點(diǎn)：它們常常不穩(wěn)定， 快速代謝和易發(fā)生非特異性反應(yīng)，這同樣會(huì)引起毒性作用（J.A.Fehrentz和B.Castro, Synthesis1983,676-678 頁(yè)）。
[0019] 近年來(lái)，已經(jīng)描述了在胺基團(tuán)有β-酮官能基并且抑制鈣蛋白酶的許多非肽甲酰 胺化合物。因此，WO98/16512描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被4-哌啶羧 酸化合物酰胺化。WO99/17775描述了被喹啉羧酸酰胺化的類似化合物。WO98/25883、WO98/25899和WO99/54294描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被取代的苯甲酸 酰胺化。WO99/61423描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被帶有四氫喹啉/異喹 啉和2, 3-二氫吲哚/異吲哚殘基的芳族羧酸酰胺化。在WO99/54320、WO99/54310、WO 99/54304和WO99/54305中描述了類似的化合物，其中芳族羧酸殘基帶有雜環(huán)烷基基團(tuán)或 (雜）芳基基團(tuán)（任選地通過(guò)連接基連接）。同樣，WO08/080969描述了 3-氨基-2-氧代 羧酸衍生物的煙酰胺，其在吡啶環(huán)的2位通過(guò)氮原子與取代的吡唑連接。WO03/080182描 述了上述酰胺對(duì)于治療肺疾病的應(yīng)用。其中所述的非肽鈣蛋白酶抑制劑也有許多缺點(diǎn)，特 別是對(duì)于相關(guān)的半胱氨酸蛋白酶，例如各種組織蛋白酶，其選擇性低或不具選擇性，同樣可 能導(dǎo)致不良的副作用。
[0020] WO07/016589和WO08/106130描述了在3位帶有N-?；?-吡咯烷羧基酰胺 基團(tuán)的2-氧代羧酸衍生物。還公開了它們治療丙型肝炎病毒感染的應(yīng)用。
[0021] 在胺組分中含有α-酮酰胺基團(tuán)的甲酰胺化合物，特別是WO08/080969中描述的 那些，已被證實(shí)是高度有效和選擇性的鈣蛋白酶抑制劑。但是，正如本發(fā)明的發(fā)明人所發(fā)現(xiàn) 的，在某些情形，即在人中，它們的細(xì)胞溶質(zhì)穩(wěn)定性有限，可能會(huì)造成它們過(guò)早地被從細(xì)胞 溶質(zhì)中清除。因此，這些化合物的藥代動(dòng)力學(xué)可能不充分。
[0022] 所述的具有α-酮酰胺基團(tuán)的甲酰胺化合物的細(xì)胞溶質(zhì)降解據(jù)信主要是由α-位 的羰基官能基的代謝還原造成的。羰基還原是含羰基的藥物在第一相代謝作用中的重要 步驟，醛、酮或醌基團(tuán)被轉(zhuǎn)化成醇，促進(jìn)了通過(guò)第二相結(jié)合反應(yīng)消除或直接排泄（M.J.C. Rosemond^PJ.S.Walsh:"HumanCarbonylreductionPathwaysandastrategyfor theirstudyinvitro"，DrugMetabolismReviews，2004, 36, 335-361)。人的撰基還原 活性是普遍存在的，發(fā)現(xiàn)于很多組織中，包括肝、肺、腦、心、腎和血液中。已鑒定了多種人 羰基還原酶，包括中鏈（MDR)和短鏈（SDR)脫氫酶/還原酶、醛-酮還原酶（AKR)和醌還 原酶（QR)，它們大部分存在于肝細(xì)胞溶質(zhì)中，只有一些SDR家族例外，它們存在于肝微粒 體和線粒體中，如F.Hoffmann和E.Maser:"Carbonylreductasesandpluripotent hydroxysteroiddehydrogenasesoftheshortchaindehydrogenases/reductases superfamily"，DrugMetabolismReviews2007,39,87_144 中所述。
[0023] 因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供能以高親和性和選擇性抑制鈣蛋白酶的化合物。還希 望該化合物在人細(xì)胞（例如肝細(xì)胞）中顯示提高的細(xì)胞溶質(zhì)穩(wěn)定性，并因此改進(jìn)藥代動(dòng)力 學(xué)。
[0024] 該目標(biāo)和其它目標(biāo)通過(guò)下述通式I的甲酰胺化合物、其互變異構(gòu)體、水合物、藥物 合適的鹽和前藥實(shí)現(xiàn)：
【權(quán)利要求】
1.式I的甲酰胺化合物，其互變異構(gòu)體，其水合物，其前藥及其藥物合適的鹽
其中 R1為C1-Cltl-烷基、C2-Cltl-烯基、C 2-Cltl-炔基，其中提及的最后3個(gè)基團(tuán)可被部分或完 全鹵代和/或具有1、2或3個(gè)取代基Rla， C3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C 1-C4-燒基，其中提及的最后兩個(gè)基團(tuán)的環(huán)燒基基團(tuán)中 的CH2基團(tuán)可被0、NH或S代替，或者兩個(gè)相鄰的C原子可形成雙鍵，其中所述環(huán)烷基基團(tuán) 還可具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)Rlb， 芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、雜芳基-C 1-C4-烷基或雜芳 基-C2-C6-烯基，其中提及的最后6個(gè)基團(tuán)中的芳基和雜芳基可為未取代的或可帶有1、2、3 或4個(gè)相同或不同的基團(tuán)儼；其中 Rla彼此獨(dú)立地選自O(shè)H、SH、C00H、CN、0CH2C00H、C1-C 6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷 氧基、C3-C「環(huán)烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C 6-鹵代烷基硫基、COORal、CONRa2Ra3、 SO2NRa2Ra3' -NRa2-SO2-Ra4' NRa2-C〇-Ra5、SO2-Ra4 和 NRa6Ra7 ; Rlb彼此獨(dú)立地選自O(shè)H、SH、C00H、CN、0CH2C00H、鹵素、任選具有1、2或3個(gè)取代基R ld的苯基， C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C 1-C6-烷基硫基，其中提及的最后3個(gè)取代基中的烷基基團(tuán) 可被部分或完全鹵代和/或具有1、2或3個(gè)取代基Rla， COORbl、CONRb2Rb3' SO2NRb2Rb' NRb2-SO2-Rb' NRb2-CO-Rb5' SO2-Rb4 此外，兩個(gè)Rlb基團(tuán)可在一起形成C1-C4-亞烷基，或者2個(gè)與環(huán)烷基的相鄰C原子連接 的Rlb基團(tuán)也可與它們連接的碳原子一起形成苯環(huán)， Rle 彼此獨(dú)立地選自 OH、SH、鹵素、NO2、NH2、CN、C00H、0CH2C00H、C 1-C6-烷基、C1-C6-烷氧 基、C「C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C「C6-烷基硫基，其中提及的最后4個(gè)取代基中的烷基基團(tuán) 可被部分或完全鹵代和/或具有1、2或3個(gè)取代基Rla， C3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C 1-C4-燒基、C3-C7-環(huán)燒基氧基，其中提及的最后二個(gè)基 團(tuán)的環(huán)烷基基團(tuán)可具有1、2、3或4個(gè)Rlb基團(tuán)， 芳基、雜芳基、〇-芳基、O-CH2-芳基，其中提及的最后三個(gè)基團(tuán)在芳基基團(tuán)中為未取代 的或者可帶有1、2、3或4個(gè)Rld基團(tuán)， COORcl, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7, p = 0、1、2、3、4、5 或 6,和 O-(CH2)q-NRc6Rc7, q = 2、3、4、5 或 6;其中 或者與相鄰C原子連接的兩個(gè)基團(tuán)Rlb或者兩個(gè)基團(tuán)Rlc;與它們連接的C原子一起形成 4、5、6或7-元任選取代的碳環(huán)或具有1、2或3個(gè)不同或相同的來(lái)自0、N和S組成的組的 雜原子作為環(huán)成員的任選取代的雜環(huán)； Rld 選自鹵素、OH、SH、NO2、COOH、C (O) NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C 6-烷基、C1-C6-鹵代 烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷 基、CO-O-CfC6-燒基、NH-CfC 6-燒基、NHCHO、NH-C (0) CfC6-燒基和 SO2-C1-C6-燒基； R2 選自鹵素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、〇-CF 3、〇-CHF2、〇-CH2F、C00H、0CH2C00H、C 1-C2-烷 基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C 1-C2-烷基、C1-C2-烷基硫基和CH2NRR'，其中 R和R'彼此獨(dú)立地選自氫和C1-C4-烷基； n為0、1或2 ; Y為式Y(jié)l或Y2的基團(tuán)
其中#表示Y與吡啶環(huán)的連接點(diǎn)； A為（CH2)p,p為1、2、3或4,其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被基團(tuán)R6代替，其中A與吡唑基 團(tuán)的3-或4-位連接； A1為（CH2)tl, q為0、1、2或3,其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被1?素或C1-C4-燒基代替； A2為（CH丄，r為0、1、2或3,其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被1?素或C1-C4-燒基代替； 條件是r + q為2、3、4、5或6 ; m為0或1 ; Ry 選自鹵素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、〇-CF 3、〇-CHF2、O-O^F、C00H、0CH2C00H、C1-C 2-烷 基、C1-C2-燒氧基、C1-C2-燒氧基-C 1-C2-燒基和C1-C2-燒基硫基； R3選自氫、C「c6-烷基、c「c6-齒代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基R 3a WC1-C6-烷基， C3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C 1-C4-燒基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)的環(huán)燒基基團(tuán)可 具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R3b, C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)中的烯基和炔基為未取代的或具 有1、2或3個(gè)取代基R3a, 苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)中的苯基為未取代的或具有1、2或 3個(gè)取代基R3。，和 基團(tuán) C (=0) R3d; R3a選自O(shè)H、SH、CN、C1-C6 -燒氧基、CfC6-齒代燒氧基、C3-C7 -環(huán)燒基氧基、C1-C6-燒基 硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、COORal、C0NRa2R a3、S02NRa2Ra3、-NRa2-S0 2-Ra4、NRa2-C〇-Ra5、SO2-R a4和 NRa6Ra7, R3b選自〇H、SH、CN、齒素、C「C6-烷基、C「C6-烷氧基X 1-C6-烷基硫基，其中提及的最后 3個(gè)取代基中的烷基基團(tuán)可被部分或完全鹵代和/或具有1、2或3個(gè)取代基R3a, 任選具有1、2或3個(gè)取代基R3c;的苯基， COORbl、C0NRb2Rb3、SO2NR b2Rb' NRb2-SO2-Rb' NRb2-C〇-Rb5、SO2-Rb4 和 NRb6Rb7,或者 兩個(gè)R3b基團(tuán)還可在一起形成C1-C4-亞烷基，或者2個(gè)與環(huán)烷基的相鄰C原子連接的 R3b基團(tuán)還可與它們連接的碳原子一起形成苯環(huán)， R3c 選自鹵素、OH、SH、N02、C(0)NH2、CHO、CN、NH2、C「C 6-烷基、C「C6-鹵代烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷基、 CO-O-C1-C6-燒基、NH -C1-C6-燒基、NH-C (0) C1-C6-燒基和 SO2-C1-C6-燒基； R3d選自C1-C6-烷基、C「C6-齒代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基R 3a的C1-C6-烷基， C3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C 1-C4-燒基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)的環(huán)燒基基團(tuán)為 未取代的或可具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R3b, 任選具有1、2或3個(gè)取代基R3c;的苯基， R4選自氫、C1-C6-烷基、C1-C 6-鹵代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基R4a的C1-C6-烷基， C3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C 1-C4-燒基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)的環(huán)燒基基團(tuán)可 具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R4b, C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)中烯基和炔基為未取代的或具有 1、2或3個(gè)取代基R4a， 苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)中的苯基為未取代的或具有1、2或 3個(gè)取代基R4。， 其中R4a如針對(duì)R3a定義的，R4b如針對(duì)R3b定義的且R 4。如針對(duì)R3。定義的， 或者式Y(jié)l中的基團(tuán)NR3R4是飽和的，N-連接的4-、5-、6_或7-元雜單環(huán)或7-、8-、9_或 10-元雜二環(huán)基團(tuán)，其中除了氮原子之外所述雜單環(huán)和雜二環(huán)基團(tuán)可具有1或2個(gè)其他雜 原子或雜原子基團(tuán)作為環(huán)成員，其選自〇、S、S (0)、S (0)2和NR4d，其中所述雜單環(huán)基團(tuán)可帶 有稠合苯環(huán)并且其中所述雜單環(huán)和雜二環(huán)基團(tuán)為未取代的或可被1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R4e取 代； R4d選自氫、C「C6-烷基、C「C6-齒代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基R 4a的C1-C6-烷基， C3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C 1-C4-燒基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)的環(huán)燒基基團(tuán)為 未取代的或可具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R4b, 苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)為未取代的或者可具有1、2 或3個(gè)取代基R4% R4e 選自鹵素、〇H、SH、NO2、C (0) NH2、CHO、CN、NH2、C「C6-烷基、C「C6-鹵代烷基、C「C 6-烷氧 基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C 1-C6-鹵代烷基硫基、COORbl、C0NRb2R b3、SO2NRb2R' NRb2-SO2-R' NRb2-CO-Rb' SO2-Rb4和任選具有1、2或3個(gè)取代基R4。的苯基； R5具有針對(duì)R3給出的含義之一或者為基團(tuán)COORbl ; R6如果存在，選自齒素或C1-C4-烷基，或者 R6與R4-起形成二價(jià)基團(tuán)（CH2)s, s為1、2或3,其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被鹵素或 C1-C4-烷基代替； 并且其中 Ral、Rbl和Rca彼此獨(dú)立地選自C1-C 6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基Rla的C1-C6-燒基，或者C2-C6-稀基、C 2-C6-塊基、C3-C7-環(huán)燒基、C3-C 7-環(huán)燒基-C1-C4-燒基、 C3-C7-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、雜芳基 和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個(gè)基團(tuán)中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2 或3個(gè)取代基Rld， Ra2、Rb2和R。2彼此獨(dú)立地選自H、C1-C 6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基 Rla的C1-C6-燒基，或者C2-C 6-稀基、C2-C6-塊基、C3-C7-環(huán)燒基、C 3-C7-環(huán)燒基_C「C4_燒基、 C3-C7-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、雜芳基 和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個(gè)基團(tuán)中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2 或3個(gè)取代基Rld， Ra3、Rb3和IT3彼此獨(dú)立地選自H、C1-C 6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基 Rla的C1-C6-燒基，或者C2-C 6-稀基、C2-C6-塊基、C3-C7-環(huán)燒基、C 3-C7-環(huán)燒基_C「C4_燒基、 C3-C7-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、雜芳基 和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個(gè)基團(tuán)中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2 或3個(gè)取代基Rld，或者 兩個(gè)基團(tuán)Ra2和Ra3,或者Rb2和Rb3或者R。 2和R。3與N原子一起形成3至7-元，任選取 代的氮雜環(huán)，其可任選具有1、2或3個(gè)其他不同或相同的來(lái)自0、N、S組成的組的雜原子作 為環(huán)成員， Ra4、Rb4和IT4彼此獨(dú)立地選自C1-C 6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基 Rla的C1-C6-燒基，或C2-C6-稀基、C 2-C6-塊基、C3-C7-環(huán)燒基、C3-C 7-環(huán)燒基-C1-C4-燒基、 C3-C7-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、雜芳基 和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個(gè)基團(tuán)中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2 或3個(gè)取代基Rld，并且 Ra5、Rb5和R。5彼此獨(dú)立地具有針對(duì)Ral、R bl和R。1提及的含義； 儼、妒6和1?。6彼此獨(dú)立地選自11、(：1-(：6-烷基、(：「(： 6-烷氧基、(：「(：6-齒代烷基、具有1、2 或3個(gè)取代基Rla的C1-C6-燒基，或者C2-C 6-稀基、C2-C6-塊基、C3-C7-環(huán)燒基、C 3-C7-環(huán)燒 基-CfC4-燒基、C3-C7 -雜環(huán)燒基-CfC4-燒基、C1-C 6-燒氧基-C1-C4-燒基、CO -C1-C6-燒基、 CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C 6-烷基、芳基、雜芳基、0-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜 芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1-C 4-烷基）、CO-(雜芳基-C1-C4-烷 基）、C0-0-芳基、C0-0-雜芳基、C0-0-(芳基-C1-C4-烷基）、co-o-(雜芳基-C 1-C4-烷基）、 SO2-芳基、SO2-雜芳基、SO2-(芳基-c「c4-烷基）和SO 2-(雜芳基-C1-C4-烷基），其中提及 的最后18個(gè)基團(tuán)中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2或3個(gè)取代基Rld，并且 Ra7、Rb7和Rd彼此獨(dú)立地選自H、C1-C6-烷基、C 1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基 Rla的C1-C6-燒基，或C2-C6-稀基、C 2-C6-塊基、C3-C7-環(huán)燒基、C3-C 7-環(huán)燒基-C1-C4-燒基、 C3-C7-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C 1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C 1-C4-烷基、雜芳基 和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個(gè)基團(tuán)中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2 或3個(gè)取代基Rld，或者 兩個(gè)基團(tuán)Ra6和Ra7,或者Rb6和Rb7或者R。 6和R。7與N原子一起形成3至7-元，任選取 代的氮雜環(huán)，其可任選具有1、2或3個(gè)其他不同或相同的來(lái)自0、N和S組成的組的雜原子 作為環(huán)成員。
2.如權(quán)利要求1所述的甲酰胺化合物，其中R1選自 C1-Cltl-烷基，其可被部分或完全鹵代和/或具有1、2或3個(gè)取代基Rla， C3-C7-環(huán)烷基-甲基，其中所述環(huán)烷基基團(tuán)可具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)Rlb， 芐基和雜芳基-甲基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)中的苯基和雜芳基可為未取代的或者 帶有1、2、3或4個(gè)相同或不同的基團(tuán)R'
3. 如權(quán)利要求2所述的甲酰胺化合物，其中R1為芐基，其可為未取代的或者帶有1或 2個(gè)相同或不同的選自齒素、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的基團(tuán)。
4. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中n為O或1，并且當(dāng)n = 1時(shí)， R2 選自 F、Cl、CN、CF3、C1-C2-烷基和 C1-C2-烷氧基。
5. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中m為0。
6. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中Y為式Y(jié)l的基團(tuán)。
7. 如權(quán)利要求6所述的甲酰胺化合物，其中式Y(jié)l中的基團(tuán)A-NR3R4位于吡唑環(huán)的3-位。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的甲酰胺化合物，其中基團(tuán)A為式CH-Rp(CH2)z的二價(jià)基團(tuán)， 其中帶有Rp的碳原子與吡唑環(huán)連接，并且其中 Rp為氫或甲基或與R4-起形成式（CH2)s的二價(jià)基團(tuán)，s為1、2或3,并且 z為0、1或2。
9. 如權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中 R3為C1-C6-燒基、C1-C6-齒代燒基、C 3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C1-C 4-燒基，其中提 及的最后2個(gè)基團(tuán)的環(huán)烷基基團(tuán)可具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R3b, 苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)中的苯基為未取代的或具有1、2或 3個(gè)取代基R3。， R3b選自鹵素、C1-C6-烷基，其可被部分或完全鹵代， 任選具有1、2或3個(gè)取代基R3c;的苯基； R3c 選自鹵素、OH、SH、N02、C(0)NH2、CHO、CN、NH2、C「C 6-烷基、C「C6-鹵代烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷基、 CO-O-C1-C6-燒基、NH -C1-C6-燒基、NH-C (0) C1-C6-燒基和 SO2-C1-C6-燒基； R4為氫、C「C6-烷基或C1-C6-齒代烷基。
10. 如權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中式Y(jié)l中的基團(tuán)NR3R4為飽 和的、N-連接的4-、5-、6_或7-元雜單環(huán)或者7-、8-、9_或10-元雜二環(huán)基團(tuán)，其中除了氮 原子之外，所述雜單環(huán)和雜二環(huán)基團(tuán)可具有1個(gè)其他雜原子或雜原子基團(tuán)作為環(huán)成員，其 選自0、S、S (O)2和NR4d，其中所述雜單環(huán)基團(tuán)可帶有稠合苯環(huán)并且其中所述雜單環(huán)和雜二 環(huán)基團(tuán)為未取代的或可被1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R4e取代； R4d選自氫、C「C6-烷基、C「C6-齒代烷基、具有1、2或3個(gè)取代基R 4a的C1-C6-烷基， C3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C 1-C4-燒基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)的環(huán)燒基基團(tuán)為 未取代的或可具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R4b, 苯基和芐基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)為未取代的或者可具有1、2或3個(gè)取代 基f ; R4e選自齒素、C「C6_燒基、C「C6_齒代燒基、C「C6_燒氧基、C「C 6_齒代燒氧基、C「C6_燒 基硫基W1-C6-鹵代烷基硫基和苯基。
11. 如權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中式Y(jié)l中的基團(tuán)NR3R4代 表選自4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基、2, 6-二甲基嗎啉-4-基、 2-苯基嗎啉_4_基、1-氮雜環(huán)丁燒基、1-批咯燒基、3-苯基批咯燒-1-基、1-氮雜環(huán)庚燒 基、1-哌啶基、4-甲基哌啶-1-基、4-乙基哌啶-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基甲基 哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基哌嗪-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4, 4-二氟哌啶-1-基、4-(三氟甲 基）哌啶-1-基、4-(叔丁基）哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、二甲基 氛基、二乙基氛基、二異丙基氛基、N-苯基氛基、N-甲基-N-苯基氛基、N-環(huán)丙基-N-甲基 氨基、N-環(huán)己基-N-甲基氨基、N-芐基-N-甲基氨基、N-環(huán)己基甲基-N-甲基氨基、N-甲 基-N-異丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-苯基、N-環(huán)丙基-N-芐基、N-(4-三氟甲基環(huán)己基）甲 基-N-甲基氨基、3, 4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基、順式-八氫苯并[1，4]噁嗪-4-基、 反式-八氫苯并[1,4] Il惡嗪_4_基、5, 5-二氟八氫環(huán)戊二烯并[c]批咯_2_基、六氫呋 喃并[3, 4_c]批略_5_基、2, 3_二氧n引噪-1-基、2-氧雜-7-氣雜螺[3. 5]壬燒_7_基、 2, 3-二氫-IH-異吲哚-2-基、5-三氟甲基-2, 3-二氫-IH-異吲哚-2-基、4-三氟-2, 3-二 氫-IH-異吲哚-2-基、2, 3-二氫異吲哚-1-酮-2-基、1，2, 3, 4-四氫異喹啉-2-基、3-氮 雜二環(huán)[3. 2. 0]庚烷-3-基和6- (4-氟苯基）-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚烷-3-基的基團(tuán)。
12. 如權(quán)利要求8所述的甲酰胺化合物，其中 R3為C1-C6-燒基、C1-C6-齒代燒基、C 3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C1-C 4-燒基，其中提 及的最后2個(gè)基團(tuán)的環(huán)烷基基團(tuán)可具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R3b, 苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)的苯基為未取代的或具有1、2或3 個(gè)取代基R3。， R3b選自C1-C6-烷基，其可被部分或完全鹵代， 任選具有1、2或3個(gè)取代基R3c;的苯基， R3c 選自鹵素、OH、SH、N02、C(0)NH2、CHO、CN、NH2、C「C 6-烷基、C「C6-鹵代烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷基、 CO-O-C1-C6-燒基、NH -C1-C6-燒基、NH-C (0) C1-C6-燒基和 SO2-C1-C6-燒基； 其中Rp與R4 -起形成式（CH2)s的二價(jià)基團(tuán)，s為1、2或3。
13. 如權(quán)利要求12所述的甲酰胺化合物，其中式Y(jié)l中的基團(tuán)A-NR3R4代表選自氮雜 環(huán)丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基、哌 啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、1-環(huán)丙基哌啶-4-基 和1-芐基哌啶-4-基的基團(tuán)。
14. 如權(quán)利要求6至13中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，具有下式Ia
其中R1、R2、R3、R4和n如在前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所定義的， Rp為氫、甲基或乙基，或者 Rp與R4-起形成式（CH2)s的二價(jià)基團(tuán)，s為1、2或3,并且 Z為0、1或2， 其互變異構(gòu)體，其水合物，其前藥及其藥物合適的鹽。
15. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中Y為式Y(jié)2的基團(tuán)。
16. 如權(quán)利要求15所述的甲酰胺化合物，其中基團(tuán)A1為單鍵、CH2或CH2CH 2并且基團(tuán) A2 為 CH2、CH2CH2 或 CH2CH2CH2。
17. 如權(quán)利要求15或16任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中 R5為氫*、C1-C6-燒基、C1-C 6-齒代燒基、C3-C7-環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C 1-C4-燒基，其中 提及的最后2個(gè)基團(tuán)的環(huán)烷基基團(tuán)可具有1、2、3或4個(gè)基團(tuán)R3b, 苯基、苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)的苯基為未取代的或具有1、2或3 個(gè)取代基R3%或者 基團(tuán)COORbl,其中 R3b選自C1-C6-烷基，其可被部分或完全鹵代， 任選具有1、2或3個(gè)取代基R3c;的苯基， R3c 選自鹵素、〇H、SH、N02、C(0)NH2、CHO、CN、NH2、C「C 6-烷基、C「C6-鹵代烷基、 C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C 1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、CO-C 1-C6-烷基、 CO-O-C1-C6-燒基、NH -C1-C6-燒基、NH-C (0) C1-C6-燒基和 SO2-C1-C6-燒基； Rbl選自CfC6-燒基、C3-C7 -環(huán)燒基、C3-C7-環(huán)燒基-C1 -C4-燒基、苯基和苯基-C1-C 4-燒 基，其中提及的最后2個(gè)基團(tuán)中的苯基為未取代的或者具有1、2或3個(gè)取代基Rld，其選自 齒素、C1-C6-燒基、C1-C6-燒氧基和C 1-C6-齒代燒基。
18. 如權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中式Y(jié)2的基團(tuán)選自 4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[3, 4-c]吡啶-2-基、6-(C1-C4-烷基）-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并 [3, 4_c]批陡_2_基、6_(叔丁氧基撰基）_4, 5, 6, 7_四氧批唑并[3, 4_c]批陡_2_基、 6-芐基-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[3, 4-c]吡啶-2-基、6-環(huán)丙基甲基-4, 5, 6, 7-四氫 吡唑并[3, 4-c]吡啶-2-基、4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基、5-(C1-C4-烷 基）-4,5,6,7_四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-(叔丁氧基羰基）-4,5,6,7_四氫吡唑 并[4, 3-c]吡啶-2-基、5-芐基-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基、5-環(huán)丙基甲 基-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基、2, 4, 5, 6-四氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-2-基、 5_ (C1-C4-烷基）-2, 4, 5, 6-四氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-2-基、5-芐基-2, 4, 5, 6-四氫吡咯 并[3, 4-c]吡唑-2-基、5-(叔丁氧基羰基）-2, 4, 5, 6-四氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-2-基、 4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基、5-(C1-C4-烷基）-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并 [4, 3-b]吡啶-2-基、5-(叔丁氧基羰基）-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[4, 3-b]吡啶-2-基、5-芐 基-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[4, 3-b]吡啶-2-基和5-環(huán)丙基甲基-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并 [4, 3-b]批啶-2-基。
19. 如權(quán)利要求1至5和15至18中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，具有下式Ib
其中R1、R2、R5和n如上述定義的并且其中 A1 為（CH2)q, q 為 0、1 或 2 ; A2 為（CH2)r,!為 1、2 或 3 ; 其中q + r為1、2或3， 其互變異構(gòu)體，其水合物，其前藥及其藥物合適的鹽。
20.如權(quán)利要求1所述的甲酰胺化合物，其選自， N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3-(嗎啉代甲基）-IH-吡唑-1-基） 煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2-(3-((2, 6-二甲基嗎啉代）甲 基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3-((順式-2, 6-二甲基嗎啉代） 甲基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3-((反式-2, 6-二甲基嗎啉代）甲 基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2-(3-((4, 4-二氟哌啶-1-基）甲 基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (5-芐基-4, 5, 6, 7-四氫-2H-吡唑 并[4, 3-c]吡啶-2-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3- ((4-苯基哌啶-1-基）甲 基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； 2- (3- ((2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-4 (3H)-基）甲基）-IH-吡唑-1-基）-N- (4-氨 基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2-(3-(哌啶-1-基甲基）-lH-吡 唑-1-基）煙酰胺； 2- (3- ((2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-4 (3H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH)-基）甲基）-IH-吡 唑-1-基）-N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）煙酰胺； 2-(3-((2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-4 (3H, 4aHS, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aHS)-基）甲基）-IH-吡 唑-1-基）-N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）煙酰胺； 2- (3- ((2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-4 (3H, 4aHS, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aHR)-基）甲基）-IH-批 唑-1-基）-N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3- ((2-苯基嗎啉代）甲基）-IH-吡 唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3-(吡咯烷-1-基甲基）-IH-吡 唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基）-IH-吡 唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3- ((4-(三氟甲基）哌啶-1-基） 甲基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁燒基）-2- {3- [ (5, 5-二氟六氫環(huán)戊二烯并[c] 吡咯-2 (IH) -基）甲基]-IH-吡唑-1-基}煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3-((二氫-IH-呋喃并[3, 4-c]批 咯-5 (3H，6H，6aH)-基）甲基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3-(吲哚啉-1-基甲基）-IH-吡 唑-1-基）煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2-(3-((甲基（苯基）氨基）甲 基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4_氛基_3, 4_二氧代-1-苯基_2_ 丁燒基）_2_ [3_ (2_氧雜_7_氣雜螺[3. 5] 壬-7-基甲基）-IH-吡唑-1-基]煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- {3-[(二乙基氨基）甲基]-IH-吡 唑-l-基}煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3-(異吲哚啉-2-基甲基）-IH-吡 唑-1-基）煙酰胺； ^(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基）-2-(3-{[環(huán)己基（甲基）氨基]甲 基}-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； ^(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基）-2-(3-{[芐基（甲基）氨基]甲 基}-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- [3- (3, 4-二氫-2 (IH)-異喹啉基甲 基）-IH-吡唑-1-基]煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2-(3-((4-叔丁基哌啶-1-基）甲 基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2- (3- ((4-甲基哌啶-1-基）甲 基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2-(3-((甲基（(4-(三氟甲基）環(huán)己 基）甲基）氨基）甲基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2-(3-((環(huán)丙基（甲基）氨基）甲 基）-IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- (3- {[ (6R) -6- (4-氟苯基）-3-氮雜 二環(huán)[3. 2. 0]庚-3-基]甲基} -IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基）-2-(3-((苯基氨基）甲基）-IH-吡 唑-1-基）煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2-{3-[(3-苯基-1-吡咯烷基）甲 基]-IH-吡唑-l-基}煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2-(3-{[5-(三氟甲基）-1，3-二 氫-2H-異吲哚-2-基]甲基} -IH-吡唑-1-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- {3- [ (5-氟-1，3-二氫-2H-異吲 哚-2-基）甲基]-IH-吡唑-1-基}煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- {3- [ (4-苯基-1-哌嗪基）甲 基]-IH-吡唑-l-基}煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- {3- [ (4-氟-1，3-二氫-2H-異吲 哚-2-基）甲基]-IH-吡唑-1-基}煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- {3- [ (1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基） 甲基]-IH-吡唑-1-基}煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2-{3-[1-(1，3-二氫-2H 異吲 哚-2-基）乙基]-IH-吡唑-1-基}煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- {3- [ (1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲 哚-2-基）甲基]-IH-吡唑-1-基}煙酰胺； N- (1-氨基-1，2-二氧代-3-庚烷基）-2- [3- (1-哌啶基甲基）-IH吡唑-1-基]煙酰 胺； N- (1-氨基-1，2-二氧代-3-庚烷基）-2- {3- [ (4, 4-二氟-1-哌啶基）甲基]-IH-吡 唑-1-基}煙酰胺； N-(l-氨基-1，2-二氧代-3-庚烷基）-2-[3-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基甲 基）-IH-吡唑-1-基]煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- (5-芐基-4, 5, 6, 7-四氫-2H-吡唑 并[4, 3-c]吡啶-2-基）煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2-[5-(環(huán)丙基甲基）-4, 5, 6, 7-四 氫-2H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-基]煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- (4, 5, 6, 7-四氫-2H 吡唑并[4, 3-c] 吡啶-2-基）煙酰胺； 2_ (3- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲?；┻拎?2-基）-4, 6-二 氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)_甲酸叔丁酯； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基）-2-(5,6-二氫吡咯并[3, 4-c]吡 唑-2 (4H)-基）煙酰胺； 2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁燒-2-基氨基甲?；┡?啶-2-基）_2, 4, 5, 7-四氫-6H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- (4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[3, 4-c] 吡啶-2-基）煙酰胺； 2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁燒-2-基氨基甲?；┡?啶-2-基）_2, 5, 6, 7-四氫-4H-吡唑并[4, 3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- (4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-b] 吡啶-2-基）煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- (4-芐基-4, 5, 6, 7-四氫-2H-吡唑 并[4, 3-b]批啶-2-基）煙酰胺； N-(4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基）-IH-吡 唑-1-基]煙酰胺； N- (4-氨基-3, 4-二氧代-1-苯基-2- 丁烷基）-2- (6-乙基-4, 5, 6, 7-四氫-2H-吡唑 并[3, 4_c]批陡-2-基）煙酰胺， 其互變異構(gòu)體，其水合物，其前藥及其藥物合適的鹽。
21. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其在帶有基團(tuán)R1的碳原子處具有 S構(gòu)型。
22. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療。
23. 藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物和載 體。
24. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療與升高的鈣蛋白酶活 性有關(guān)的病癥、損傷或疾病狀態(tài)。
25. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療神經(jīng)變性病癥或損傷。
26. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其中包括由于慢性腦供血不足、缺 血或創(chuàng)傷導(dǎo)致發(fā)生的神經(jīng)變性病癥。
27. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療阿爾茨海默病、帕金森 病、肌萎縮側(cè)索硬化或亨廷頓病。
28. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療多發(fā)性硬化和伴隨的 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。
29. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療癲癇。
30. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療疼痛。
31. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療心臟缺血后的心臟損 傷、骨骼肌損傷、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、由于平滑肌細(xì)胞的增殖引起的損傷、冠狀動(dòng)脈血管痙攣、腦 血管痙攣、黃斑變性、眼的白內(nèi)障或血管成形術(shù)之后的血管再狹窄。
32. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療腎臟損傷或慢性腎臟 疾病。
33. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于化療腫瘤及其轉(zhuǎn)移。
34. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療HIV患者。
35. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療與升高的白介素-1、 TNF或A P水平有關(guān)的病癥或損傷。
36. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物，其用于治療與原生動(dòng)物感染有關(guān) 的病癥或損傷，例如瘧疾或弓形體病。
37. 治療性和/或預(yù)防性治療需要治療的哺乳動(dòng)物的方法，其通過(guò)給予有效量的至少 一種權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療權(quán)利要求24至36中任一項(xiàng)所述的 疾病、疾病狀態(tài)或損傷。
38.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的甲酰胺化合物在制備用于治療權(quán)利要求24至36 中任一項(xiàng)所述的疾病、疾病狀態(tài)或損傷的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104364247SQ201380017722
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月3日
【發(fā)明者】A.克林, K.揚(yáng)托斯, H.馬克, A.默勒, W.霍恩貝格爾, G.巴克菲施, 勞彥斌, M.尼杰森 申請(qǐng)人:艾伯維德國(guó)有限責(zé)任兩合公司, 艾伯維公司