一種4,6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法
【專利摘要】一種4,6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，屬于有機(jī)化學(xué)糖化學(xué)領(lǐng)域。這種陽離子交換樹脂脫保護(hù)方法，在夾套反應(yīng)釜中加入醇/氯代烴的混合溶劑、4,6-二羥基保護(hù)葡萄吡喃己糖衍生物、陽離子交換樹脂，用熱浴加熱反應(yīng)釜并保溫?cái)嚢柚练磻?yīng)達(dá)到平衡，過濾除去樹脂，濾液返釜，熱浴加熱攪拌下負(fù)壓脫溶至斷餾，向釜?dú)堉屑尤胗袡C(jī)溶劑與食鹽水?dāng)嚢?，再靜置分出水層，油層返釜再用食鹽水洗滌，油層加入干燥劑干燥，過濾，濾液返釜，熱浴加熱攪拌下負(fù)壓脫溶至斷餾，釜?dú)堖M(jìn)一步經(jīng)過打漿溶劑打漿或柱層析提純得到4,6-位脫保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物。該方法應(yīng)具有收率高、副產(chǎn)物少、官能團(tuán)容忍性好、后處理簡(jiǎn)單，以及脫保護(hù)試劑可以重復(fù)利用等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種4, 6- 二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種4，6- 二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，屬于有機(jī)化學(xué)糖化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物中最常見的保護(hù)基為異亞丙基及苯亞甲基，它們對(duì)強(qiáng)堿性條件穩(wěn)定，但對(duì)酸很敏感，是一類重要的單糖及醫(yī)藥中間體。4，6-羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物可在酸的水溶液條件下脫保護(hù)，例如，乙酸(參見:J.Med.Chem.，2008，51，6665-6681;Eur.J.0rg.Chem.，2011，1652-1663;)、三氟乙酸水溶液(參見:J.Med.Chem.，1997，40，3234-3247; Carbohy.Res.，2004，339，349-359;)或者鹽酸(參見:J.0rg.Chem.，1998，63，8723-8728; Carbohy.Res.，2000，329，49-55;)，還可以在對(duì)甲基苯磺酸(參見 J.0rg.Chem.，1995，60，2537-2548;Eur.J.0rg.Chem.，2000，3541-3554;)或者樟腦磺酸(參見:US2005065114, 2005;)的醇溶液中脫保護(hù)。除了上述強(qiáng)酸體系外，還有鈀碳/ 氫氣(參見:Liebigs Ann.Chem.，1993，255-260 ;W02005054264, 2005;)、碘(參見:J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7396-7397; US7288273, 2007;)等脫保護(hù)體系。然而，這些體系普遍存在收率低、副產(chǎn)物多或者使用貴金屬催化劑以及官能團(tuán)容忍性差等缺點(diǎn)。此外，酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)往往為可逆反應(yīng)，其酸性脫保護(hù)試劑通常需要堿液中和才能進(jìn)行后處理分離操作，無論是酸性脫保護(hù)試劑的殘留或者堿液的過量都會(huì)對(duì)脫保護(hù)反應(yīng)結(jié)果造成不利影響，尤其在放大生產(chǎn)過程會(huì)造成難以預(yù)計(jì)的危害。
[0003]因此，在4，6- 二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物脫保護(hù)反應(yīng)過程中，篩選出高效的脫保護(hù)試劑，具有收率高、副產(chǎn)物少、官能團(tuán)容忍性好而且容易除去的特點(diǎn)是一項(xiàng)非常有意義的研究工作。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明利用陽離子交換樹脂作為脫保護(hù)試劑，提供一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的陽離子交換樹脂脫保護(hù)方法，該方法應(yīng)具有收率高、副產(chǎn)物少、官能團(tuán)容忍性好、后處理簡(jiǎn)單，以及脫保護(hù)試劑可以重復(fù)利用等優(yōu)點(diǎn)。
[0005]本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種4，6- 二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的陽離子交換樹脂脫保護(hù)方法，以4，6- 二羥基保護(hù)葡萄吡喃己糖衍生物為原料，醇/氯代烴混合物作為溶劑，陽離子交換樹脂作為脫保護(hù)試劑，反應(yīng)達(dá)到平衡后，直接過濾除去脫保護(hù)試劑得到4，6-位脫保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物，脫保護(hù)反應(yīng)路線下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，其特征在于:以4，6- 二羥基保護(hù)葡萄吡喃己糖衍生物為原料，醇/氯代烴混合物作為溶劑，陽離子交換樹脂作為脫保護(hù)試劑，反應(yīng)達(dá)到平衡后，直接過濾除去脫保護(hù)試劑得到4，6-位脫保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的方法，脫保護(hù)反應(yīng)路線下:
2.根據(jù)權(quán)利要求書I中所述的一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，其特征在于:所述混合溶劑中的醇包括甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇或丁二醇，所述混合溶劑中的氯代烴包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氯化碳。
3.根據(jù)權(quán)利要求書I中所述的一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，其特征在于:所述4，6-二羥基保護(hù)葡萄吡喃己糖衍生物的結(jié)構(gòu)中X是氧、硫A1-R3是氫、烷基、芳基、苯甲?；?、芐基，R1-R3為相同或不同；R4、R5是氫、甲基、苯基，或同時(shí)是甲基，但不能同時(shí)為氫、苯基，或其中一個(gè)為甲基，另一個(gè)為苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求書I中所述的一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，其特征在于:所述陽離子交換樹脂為強(qiáng)酸型，其活性基團(tuán)為磺酸基，即-SO3H或者-SO3Na,包括Amberlite⑧IR-120、Dowex? 50、國產(chǎn)強(qiáng)酸732或者其它活性基團(tuán)為磺酸基的強(qiáng)酸型樹脂。
5.根據(jù)權(quán)利要求書I中所述的一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳，乙酸乙酯，優(yōu)選二氯甲烷、乙酸乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求書I中所述的一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，其特征在于:所述打漿溶劑包括乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、石油醚或飽和烷烴，或者所述打漿溶劑中的一種與甲醇、乙酸乙酯按照質(zhì)量比為15:1-10:1配置的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求書I中所述的一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，其特征在于:所述柱層析所用固定相為硅膠，洗脫液包括石油醚或者飽和烷烴及石油醚或者飽和烷烴與乙酸乙酯或者甲醇按照質(zhì)量比為10:1-4:1配置的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求書I中所述的一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，其特征在于:所述干燥劑包括無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈣、分子篩。
9.根據(jù)權(quán)利要求書I中所述的一種4，6-二羥基保護(hù)的葡萄吡喃己糖衍生物的脫保護(hù)方法，其 特征在于:所述負(fù)壓為-0.5—0.9Mpa。
【文檔編號(hào)】C07H15/203GK103601767SQ201310538153
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2013年11月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月3日
【發(fā)明者】戴耀, 杜志博, 王榮良 申請(qǐng)人:大連九信生物化工科技有限公司