馬來(lái)酸替加色羅的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種馬來(lái)酸替加色羅的制備方法，以氨基硫脲為原料，與烷基化試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后與正戊胺進(jìn)行氮的烷基化反應(yīng)，再與5-甲氧基吲哚-3-醛發(fā)生縮合反應(yīng)，最終與馬來(lái)酸成鹽反應(yīng)，獲得馬來(lái)酸替加色羅。該工藝路線適合于工業(yè)化生產(chǎn)，無(wú)需苛刻的反應(yīng)條件，避免使用毒性較大的試劑，提高了產(chǎn)率，節(jié)約成本。
【專利說(shuō)明】馬來(lái)酸替加色羅的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物制備領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及馬來(lái)酸替加色羅的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]馬來(lái)酸替加色羅是瑞士諾華公司首次開(kāi)發(fā)的新一類選擇性5-HT4受體部分激動(dòng)劑藥物，主要用于治療以便秘為主的腸易激綜合征(IBS)。
[0003]根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，馬來(lái)酸替加色羅的合成工藝如圖1所示，該工藝中需要使用大量甲醇，尤其是在精制過(guò)程中、并且反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生如硫醇等高污染性的產(chǎn)物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的、且對(duì)環(huán)境友好的馬來(lái)酸替加色羅的制備方法。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種馬來(lái)酸替加色羅的制備方法，包括以下步驟:
[0006]I)在催化劑存在的條件下，使氨基硫脲與烷基化試劑在乙醇中發(fā)生烷基化反應(yīng)，合成S-甲基氨基異硫脲；
[0007]2)使步驟I)中得到的S-甲基氨基異硫脲與正戊胺在乙醇中發(fā)生反應(yīng)，合成N-戊基-N-氨基胍；
[0008]3)使步驟2)中 得到的N-戊基-N-氨基胍與5-甲氧基吲哚_3_醛在酸性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成替加色羅；
[0009]4)使步驟3)中得到的替加色羅與馬來(lái)酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成鹽，所得晶體即為馬來(lái)酸替加色羅。
[0010]其中，步驟I)中使用的烷基化試劑為碘甲烷，氨基硫脲與碘甲烷的摩爾比為1:1-1.5。
[0011]步驟I)中使用的催化劑為碳酸鉀或碳酸鈉，氨基硫脲與催化劑的摩爾比為I: 0.5~2 O
[0012]步驟I)的反應(yīng)溫度為0_15°C，反應(yīng)時(shí)間為8_12h，使用的乙醇為無(wú)水乙醇。
[0013]步驟2)中S-甲基氨基異硫脲與正戊胺的摩爾比為1:1-4。
[0014]步驟3)中所述酸性條件為pH值5-6，縮合反應(yīng)的溫度為45_55°C，反應(yīng)時(shí)間為l-2h。
[0015]上述步驟1)、2)和4)中使用的乙醇為無(wú)水乙醇。
[0016]步驟4)中無(wú)水乙醇和乙酸乙酯的體積比為1-2:1，反應(yīng)溫度為50_65°C，反應(yīng)時(shí)間為 l-2h。
[0017]步驟2)中產(chǎn)生的硫醇采用盛有飽和的氫氧化鈉溶液的尾氣吸收裝置進(jìn)行吸收。
[0018]步驟4)具體為:使替加色羅與馬來(lái)酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成鹽，加入活性炭脫色30min后過(guò)濾，濾液降溫結(jié)晶，即得馬來(lái)酸替加色羅晶體。
[0019]采用本發(fā)明方法制備得到的馬來(lái)酸替加色羅的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種馬來(lái)酸替加色羅的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)在催化劑存在的條件下，使氨基硫脲與烷基化試劑在乙醇中發(fā)生烷基化反應(yīng)，合成S-甲基氨基異硫脲； 2)使步驟I)中得到的S-甲基氨基異硫脲與正戊胺在乙醇中發(fā)生反應(yīng)，合成N-戊基-N-氨基胍； 3)使步驟2)中得到的N-戊基-N-氨基胍與5-甲氧基吲哚-3-醛在酸性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成替加色羅； 4)使步驟3)中得到的替加色羅與馬來(lái)酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成鹽，所得晶體即為馬來(lái)酸替加色羅。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)中使用的烷基化試劑為碘甲烷，氨基硫脲與碘甲烷的摩爾比為1:1-1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)中使用的催化劑為碳酸鉀或碳酸鈉，氨基硫脲與催化劑的摩爾比為1:0.5-2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)的反應(yīng)溫度為0-15°C，反應(yīng)時(shí)間為8-12h,使用的乙醇為無(wú)水乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中S-甲基氨基異硫脲與正戊胺的摩爾比為1:1-4。
6.根據(jù)權(quán)利要 求1所述的方法，其特征在于，步驟3)中所述酸性條件為pH值5-6，縮合反應(yīng)的溫度為45-55°C，反應(yīng)時(shí)間為l_2h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟1)、2)和4)中使用的乙醇為無(wú)水乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟4)中無(wú)水乙醇和乙酸乙酯的體積比為1-2:1，反應(yīng)溫度為50-65°C，反應(yīng)時(shí)間為l_2h。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中產(chǎn)生的硫醇采用盛有飽和的氫氧化鈉溶液的尾氣吸收裝置進(jìn)行吸收。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)具體為:使替加色羅與馬來(lái)酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成鹽，加入活性炭脫色30min后過(guò)濾，濾液降溫結(jié)晶，即得馬來(lái)酸替加色羅晶體。
【文檔編號(hào)】C07D209/14GK103467358SQ201310356403
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月15日
【發(fā)明者】鄭愛(ài), 張昌卓, 胡媛, 張 杰, 楊志強(qiáng) 申請(qǐng)人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司