核苷類藥物5’-位氨基酸酯的區(qū)域選擇性合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)特征如通式I所示的核苷類藥物5'-位氨基酸酯及其在藥學(xué)上可接受鹽的區(qū)域選擇性合成方法。其中Base,R，R2，R3如說明書定義，該方法通過利用三芳基甲基(Ar3C-)選擇性地保護(hù)核苷類藥物5'-位羥基，然后利用烯丙氧羰基(allyloxycarbonyl,AOC)保護(hù)核苷類藥物堿基部分及糖結(jié)構(gòu)部分中的其余所有活性位點(diǎn)，再酸性下選擇性脫除三芳基甲基，進(jìn)而與Boc保護(hù)的氨基酸縮合、在核苷類藥物分子中的5'-位選擇性地成酯，緊接著鈀催化脫除AOC，最后于酸性條件下脫除Boc并成相應(yīng)的鹽。本發(fā)明的方法具有收率高，所得產(chǎn)物易于分離純化，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】核苷類藥物5' -位氨基酸酯的區(qū)域選擇性合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及采用三芳基甲基與烯丙氧羰基保護(hù)策略的核苷類 藥物Y -位氨基酸酯的區(qū)域選擇性合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 核苷類藥物臨床廣泛用于抗病毒及抗腫瘤等，這類藥物是利用生物電子等排原 理，將DNA合成中所需嘌呤、嘧啶等代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微改變而得，即抗代謝類藥物。給藥 之后，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)三磷酸化過程活化，通過抑制合成嘌呤或嘧啶核苷酸的相關(guān)酶使細(xì)胞內(nèi)三 磷酸堿基脫氧核苷酸合成失調(diào)、摻入DNA或RNA大分子中干擾細(xì)胞復(fù)制、競爭性抑制DNA 的合成相關(guān)酶等三類主要作用，特異性干擾核酸的代謝，阻止細(xì)胞的分裂和繁殖，最終導(dǎo) 致腫瘤細(xì)胞死亡或抑制病毒復(fù)制。但由于多數(shù)核苷類藥物極性大、膜通透性差、代謝穩(wěn)定 性低等原因，使得該類藥物的口服生物利用度較低。針對此方面問題，目前研究的熱點(diǎn)是 利用具有特定空間結(jié)構(gòu)的氨基酸或寡肽修飾母體藥物，制成寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（The Peptide Transporterl,PepTl)祀向性前藥，以提高其膜轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而改善其口服生物利用度。已經(jīng)成 功上市的此類前藥有：伐昔洛韋（Valaciclovir)、繳更昔洛韋（Valganciclovir),其口服 生物利用度分別由原來的10%?20%與6%提高到55%與61%。
[0003] 何仲貴等人（Molecular Pharmaceutics, 2009,6 (1)，315 ?325)利用氯 甲酸節(jié)酯（carbobenzyloxy chloride，Cbz-Cl)選擇性保護(hù)阿糖胞苷（cytarabine， arainosylcytosine，ara-C)4_位氨基，然后與叔丁氧甲?；˙oc)保護(hù)的氨基酸在羰基二 咪唑（CDI)催化下縮合成酯，再利用鈀碳（Pd/C)催化氫化以脫去4-位氨基的Cbz保護(hù)基 團(tuán)，最后在酸性條件下脫除Boc并成鹽酸鹽，合成了一系列阿糖胞苷5'-位氨基酸酯類衍 生物（CN101250209)。然而此路線中，首先，利用Cbz保護(hù)4-位氨基時的反應(yīng)選擇性差，產(chǎn)生 較多副產(chǎn)物，須通過柱層析進(jìn)行分離純化，操作不便，且收率較低；其次，在與Boc保護(hù)氨基 酸?；甚r，阿糖胞苷分子中糖的三個羥基的反應(yīng)選擇性較差，副產(chǎn)物較多，除生成所需 要的5'-位單酯之外，還有類似量的位置異構(gòu)體3'-位單酯同時生成，兩者在硅膠板上 的Rf值基本一致，普通硅膠層析法很難將其分離，只能借助制備液相分離獲得少量樣品， 因而無法滿足深入研究所需大量樣品的制備，更不適合工業(yè)化生產(chǎn)（如Schemel所示）。
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 核苷類藥物5'-位氨基酸酯的區(qū)域選擇性合成方法，其特征在于，利用三芳基甲基 選擇性地保護(hù)核苷類藥物5' -位羥基，然后利用烯丙氧羰基保護(hù)核苷類藥物堿基部分及糖 結(jié)構(gòu)部分中的活性位點(diǎn)，再酸性下選擇性脫除三芳基甲基，進(jìn)而與Boc保護(hù)的氨基酸縮合、 在核苷類藥物分子中的5' -位選擇性地成酯，然后鈀催化脫除烯丙氧羰基，最后于酸性條 件下脫除Boc并成相應(yīng)的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 通式VII與三芳基甲基化試劑成醚制得通式VI ; (2) 通式VI與烯丙氧羰基化試劑縮合制得通式V ; (3) 通式V在酸性條件下選擇性脫除5' -位三芳基甲基保護(hù)基團(tuán)制得通式IV ; (4) 通式IV與相應(yīng)的Boc保護(hù)的α -氨基酸縮合成酯制得通式III ; (5) 通式III在均相鈀催化條件下脫除所有的AOC保護(hù)基而制得通式II ; (6) 通式II于酸性條件下、常規(guī)方法脫除Boc并成相應(yīng)的鹽而制得通式I ; 其中： 通式Γνπ結(jié)構(gòu)式分別為：
其中，堿基Base部分為天然的嘧啶堿基類、嘌呤堿基類、或它們的結(jié)構(gòu)修飾型堿基 類；X為碳原子、氧或硫原子；R2或R3為氫原子、羥基、鹵素原子、疊氮基、甲基或三氟甲基， 并以型或5·-型中的任一構(gòu)型存在，R 2或R3也可以是雙鹵原子如雙氟原子、氟氯原子或 者為上述兩種原子或原子團(tuán)的任意組合；5' -位的RCH(NH2)COO-酯鍵部分的氨基酸來自于 各種天然或人工改造的α -氨基酸RCH(NH2)COOH,其中氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮 氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丁氨酸，并以型、型或消旋體形式存在。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，獲得堿基核苷的5'-位氨基酸酯及其 藥用鹽，優(yōu)選PSI-6130的5' -位氨基酸酯雙鹽酸鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的三芳基甲基化試 劑為三苯甲基氯、三氟甲磺酸三苯甲酯、二（對甲氧苯基）苯基甲基氯、三對甲氧苯基甲基 氯，優(yōu)選三苯甲基氯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)或（2)在堿性條件下進(jìn)行， 反應(yīng)所用的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，所述的有機(jī)堿為吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基 乙基胺或二甲基苯胺，無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫 氧化鉀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)、（2)、（4)或（5)中的反應(yīng) 溶劑為吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、二異 丙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環(huán)、Ar, Ar-二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺，或上述溶劑的不同組合，反應(yīng)溫度為-20 °(Γ溶劑回流溫度，優(yōu)選 (Γ45 °C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（2)中，所述的烯丙氧羰基化試 劑為1-烯丙氧羰基四唑、1-(烯丙氧基碳氧基）-1//-苯并三唑、氯甲酸烯丙酯，優(yōu)選氯甲酸 烯丙酯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（3)中，所述的酸為氯化氫、甲 酸、冰醋酸、三氟乙酸或?qū)妆交撬?，?yōu)選氯化氫；該反應(yīng)選用的溶劑選自1飛個碳的醇類 溶劑、醚性溶劑或酯類溶劑，所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 醇、叔丁醇、或這些溶劑的不同組合；所述的醚性溶劑選自乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙基 醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環(huán)、或這些溶劑的不同組 合；所述的酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯，或者為水，或上述溶劑的不同組 合，反應(yīng)溫度為-20 °(Γ溶劑回流溫度，優(yōu)選(Γ45 °C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（4)中，所述的反應(yīng)縮合劑為 -二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、羰基二咪唑、 2_ (7-偶氮苯并三氮唑）-#，#，艫，艫-四甲基脲六氟磷酸酯、2- (7-偶氮苯并三氮唑）-四甲 基脲六氟磷酸酯、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羥基苯并三唑，優(yōu)選1-乙基-3- (3-二甲 胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽；催化劑為4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述合成方法，其特征在于，步驟（5)中的鈀催化劑為四（三苯基 膦）鈀、氯化鈀、醋酸鈀、三（二亞芐基丙酮）二鈀，優(yōu)選四（三苯基膦）鈀。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述的催化劑與有機(jī)膦配位體組 合配位，該反應(yīng)選用中性或弱酸性親核試劑選自雙甲酮、1，3-二甲基巴比妥酸，甲酸、乙酸， 伯胺、仲胺與甲酸或碳酸的混和物[甲酸銨、甲酸正丁銨、甲酸二乙銨、碳酸二乙銨、碳酸氫 二乙銨]，優(yōu)選甲酸正丁銨。
【文檔編號】C07H1/00GK104231008SQ201310227397
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月7日
【發(fā)明者】許佑君, 劉家安, 梁爽, 曾琴, 馮德日, 王妍妍, 辛海龍, 何仲貴 申請人:沈陽藥科大學(xué)