專利名稱：一種雙氫青蒿素的簡單快速制備工藝的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種重要的醫(yī)藥化工中間體雙氫青蒿素的半合成制備新工藝，及其作為原料藥進一步分離純化的工藝。
背景技術(shù)：
雙氫青蒿素(又名:二氫青蒿素，英文簡寫:DHA, dihydroartemisinin,artenimol)，是由天然抗瘧疾原料青蒿素經(jīng)過還原反應得到。青蒿素是我國軍事醫(yī)學科學院和中科院上海有機化學研究所共同研究開發(fā)出的一種抗瘧疾天然活性成分，其抗瘧疾效果好、無耐藥性，目前已經(jīng)取代氯喹、阿莫地奎、磷酸萘酚奎和奎寧等老一代抗瘧疾原料藥，作為世衛(wèi)組織認定的抗瘧疾首選藥物。由于青蒿素的為低極性化合物，其水溶性很小，導致其生物利用度不高，為此，時間各國科學家相繼開發(fā)出了一些列青蒿素衍生物抗瘧疾藥物，其生物利用度更好、毒性更低、藥效更高。可以減少青蒿素的用量，避免長期大量使用到時耐藥性產(chǎn)生。青蒿素衍生物包括雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等，其中雙氫青蒿素是其他青蒿素衍生物制備的必須中間體，按照2012年青蒿素全球用量在200噸以上計算，雙氫青蒿素的量約在190噸左右。其中大約10%左右雙氫青蒿素作為原料藥單獨或者和磷酸哌奎、磷酸伯氨奎、甲氧芐啶組成復方使用，其余均作為制備其他青蒿素衍生物的中間體使用。雙氫青蒿素的制備原料為青蒿素,反應機理非常簡單，就是以金屬硼氫化物作為還原劑將青蒿素內(nèi)酯中的羰基還原為羥基，得到α和β構(gòu)型的雙氫青蒿素混合物，α和β比例大約在3: I左右。從上世紀至今的還原劑主要為硼氫化鉀和硼氫化鈉兩種，使用反應溶劑也主要為甲醇、乙醇和其以醇為主的水溶液，反應產(chǎn)率大概在80-93%之間。國內(nèi)最早報道的制備方法是青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組以硼氫化鈉為還原劑，甲醇為溶劑，最后得到產(chǎn)率為90%的雙氫青蒿素(藥學通報，1979，14:49 53.)。中科院上海藥物所李英等在其1996年公開的專利(李英，吳光韶，CN1132207A)報道了以硼氫化鉀為還原劑，采用相轉(zhuǎn)移催化劑和醇進行青蒿素還原 ，但是得到的雙氫青蒿素產(chǎn)率均在85%以下。其他有關(guān)雙氫青蒿素合成文獻主要包括直接從青蒿素到蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯的制備中，印度和美國學者的論文和專利報道較多，方法也和國內(nèi)報道無很大差異。其中硼氫化鈉和硼氫化鉀的用量以摩爾比計算在3-5被之間，溶劑多以甲醇和乙醇為主，反應時間在l_4h之間，產(chǎn)率在 85-93%之間(US2003/0181513A1，W02008087666A1，W02009109989A1，W02012042536A2，Gorakhpur, Journal of Natural Product(3),2010161-164)。以上雙氫青蒿素制備方法存在以下一些缺點:(1)雙氫青蒿素產(chǎn)率普遍偏低，多在93%以內(nèi)；(2)反應體系溶劑使用量過大，均在青蒿素質(zhì)量的15-25倍體積，這使得生產(chǎn)成本增加、同時對環(huán)境危害也加大；(3)還原劑硼氫化鉀和硼氫化鈉的量也過大，摩爾量在3-5倍間，遠遠超過了理論使用量0.25倍，這也會造成經(jīng)濟和環(huán)境成本壓力；(4)反應體系對如何控制反應未做明確解釋，這使得使用硼氫化鉀和硼氫化鈉的危險性難以控制，金屬硼氫化物極易爆炸和著火；(5)雙氫青蒿素的后處理即分離純化未作充分報道，雙氫青蒿素的含量和純度少見詳細報道，這是工業(yè)化生產(chǎn)最有必要控制的因素；(6)以上反應體系均在強堿中，這使得青蒿素和雙氫極其容易降解，導致產(chǎn)率降低。本發(fā)明新工藝針對以上化學試劑使用量偏大，原子經(jīng)濟性低、產(chǎn)率普遍偏低、反應體系不穩(wěn)定，危險性較大、缺少良好的后處理即分離純化手段等導致雙氫青蒿素生產(chǎn)成本過高。創(chuàng)新實現(xiàn)了客服以上工藝缺點的雙氫青蒿素半合成工藝，包括低溫控制反應體系、高效催化劑催化還原劑活性和效率、極大降低反應試劑用量和采用簡單易操作的分離純化方法，是非常好的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。本發(fā)明與上述方法之不同特征之處在于:(I)以低分子醇的混合體系作為反應溶齊U，反應溶劑使用量大大減少，同時可回收利用。(2)選用了特殊高效的催化劑，對金屬硼氫化試劑有普適性，即常用的還原劑硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰和硼氫化鋅等都適用。催化劑同時還起到了降低體系PH值的作用。(3)分離純化方式為先濃縮回收反應溶劑，再加水析晶，最后再以甲醇洗滌純化的簡單工藝。該工藝是生產(chǎn)雙氫青蒿素的綠色環(huán)保、低碳高效的生產(chǎn)工藝，該工藝成本低有極大的市場價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的核心問題是克服現(xiàn)有雙氫青蒿素半合成技術(shù)的缺點，建立高效的創(chuàng)新工業(yè)化工藝路線。其產(chǎn)品質(zhì)量完全達到國內(nèi)外相關(guān)標準要求，符合在原料藥和醫(yī)藥中間體方面的應用。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)(合成路線見附圖1):具體步驟如下:1、該工藝反應爸為不銹鋼反應爸,先加入青蒿素質(zhì)量7-15倍溶劑,反應爸夾套通入冰鹽水降溫的同時，邊攪拌邊加入青蒿素，控制溫度在-5 5°C之間，最好在0°C以下，開始加入催化劑，隨后控制溫度在0°C開始加入金屬硼氫化物還原劑，根據(jù)還原劑的不同采用一次或者多次的加入方式。2、反應釜環(huán)境保持通風狀態(tài)，避免產(chǎn)生氫氣局部過量發(fā)生危險，反應體系溫度始終控制在5°C以下，保持反應30-60min，30min后薄層層析監(jiān)控反應完成，即青蒿素斑點消失視為反應結(jié)束，此時體系PH值大約在6-7之間。3、將上述反應液轉(zhuǎn)入多功能的不銹鋼濃縮結(jié)晶鍋，減壓并控制溫度在35_55°C之間濃縮回收反應溶劑，該回收溶劑可直接或者以無機鹽干燥劑干燥后重復使用。隨后，加入青蒿素質(zhì)量5-10倍體積的去離子水,雙氫青蒿素晶體析出。4、上述含雙氫青蒿素結(jié)晶體系離心，得到雙氫青蒿素粗品，該粗品轉(zhuǎn)入帶攪拌不銹鋼罐,加入青蒿素質(zhì)量2-5倍的醇類溶劑洗滌，抽慮、烘干，得到純度大于99%，含量高于99.5%雙氫青蒿素精品。本發(fā)明提供了半合成和精制高純度雙氫青蒿素的新工藝，以天然提取的青蒿素為半合成原料，經(jīng)過催化還原，結(jié)晶洗滌等工序得到高含量、高純度雙氫青蒿素合格產(chǎn)品。本方法生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，是對農(nóng)業(yè)產(chǎn)品青蒿的價值深化提升，有非常大的經(jīng)濟和社會效益。


圖1為雙氫青蒿素半 合成反應式。
具體實施例方式在下面的實施例中進一步說明了本發(fā)明，這并不限制本發(fā)明的范圍。實施例1雙氫青蒿素的制備I在1000L不銹鋼反應釜，先加入400L甲醇-乙二醇(體積比9: I)的混合溶劑，反應釜夾套通入冰鹽水降溫，同時邊攪拌邊加入青蒿素50kg，控制溫度在在0°C以下，開始加入路易斯酸催化劑無水三氯化鋁12kg，隨后控制溫度在0°C開始分批加入硼氫化鈉還原劑5.3kg，20min加完。反應釜環(huán)境保持通風狀態(tài)，排除反應釜產(chǎn)生的大量氫氣，反應體系溫度始終控制在5°C以下，保持反應40min，薄層層析監(jiān)控反應完成，即青蒿素斑點消失視為反應結(jié)束，此時體系pH值大約在6左右。將上述反應液轉(zhuǎn)入多功能的不銹鋼濃縮結(jié)晶鍋，減壓并控制溫度在45 V濃縮回收反應溶劑，該回收溶劑可直接或者以無機鹽干燥劑干燥后重復使用。隨后，加入青蒿素質(zhì)量10倍體積的去離子水，雙氫青蒿素晶體析出。上述含雙氫青蒿素結(jié)晶體系離心，得到雙氫青蒿素粗品，該粗品轉(zhuǎn)入帶攪拌不銹鋼罐，加入100L乙醇洗滌，抽慮、烘干，得到精品雙氫青蒿素49.5kg，重量產(chǎn)率99.0%，純度大于99.1 %，含量高于99.8%。實施例2雙氫青蒿素的制備2在1000L不銹鋼反應釜，先加入450L乙醇-異丙醇(體積比9: I)的混合溶劑，反應釜夾套通入冰鹽水降溫，同時邊攪拌邊加入青蒿素50kg，控制溫度在在0°C以下，開始加入路易斯酸催化劑無水氯化鋅1·5kg，隨后控制溫度在0°C開始分批加入硼氫化鉀還原劑
6.8kg,20min加完。反應爸環(huán)境保持通風狀態(tài),排除反應爸產(chǎn)生的大量氫氣，反應體系溫度始終控制在5°C以下，保持反應50min，薄層層析監(jiān)控反應完成，即青蒿素斑點消失視為反應結(jié)束，此時體系pH值大約在7左右。將上述反應液轉(zhuǎn)入多功能的不銹鋼濃縮結(jié)晶鍋，減壓并控制溫度在45°C濃縮回收反應溶劑，該回收溶劑可直接或者以無機鹽干燥劑干燥后重復使用。隨后，加入青蒿素質(zhì)量10倍體積的去離子水,雙氫青蒿素晶體析出。上述含雙氫青蒿素結(jié)晶體系離心，得到雙氫青蒿素粗品，該粗品轉(zhuǎn)入帶攪拌不銹鋼罐，加入100L乙醇洗滌，抽慮、烘干，得到精品雙氫青蒿素48.5kg，重量產(chǎn)率97.0%，純度大于99.5%，含量高于 99.9%。
權(quán)利要求
1.雙氫青蒿素的半合成制備工藝，其中所述方法包括以天然青蒿素為原料，以混合低級醇為溶劑，加路易斯催化劑和金屬硼氫化物低溫還原得到雙氫青蒿素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑混合低級醇包括體積比為9: I的甲醇-乙二醇、乙醇-異丙醇和甲醇-甘油等，使用量為青蒿素的7-15倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述路易斯酸催化劑為無水三氯化鋁、無水氯化鋅等，使用量為青蒿素用量的0.2-0.4倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述金屬硼氫化物還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰和硼氫化鋅等，用量是青蒿素摩爾比的0.4-0.8倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應釜夾套通入冰鹽水，反應溫度控制在-5-5°C，反應時間控制在30-60min，反應體系控制pH值在6_7左右。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述薄層層析監(jiān)控反應進程，反應結(jié)束，將反應液轉(zhuǎn)入多功能結(jié)晶濃縮鍋 ，濃縮回收溶劑回收使用，溶劑濃干后直接加入青蒿素2倍量的去離子水除鹽、析晶，得到雙氫青蒿素粗晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述雙氫青蒿素粗晶以2-5倍乙醇洗滌，抽慮、干燥，得到純度大于99 %，含量高于99.5 %雙氫青蒿素精品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種重要的醫(yī)藥化工中間體雙氫青蒿素的半合成制備新工藝，及其作為原料藥進一步分離純化的工藝。其所述方法以天然青蒿素為原料，以混合低級醇為溶劑，加路易斯催化劑和金屬硼氫化物低溫還原，然后先濃縮回收反應溶劑，再加水析晶，最后再以甲醇洗滌純化得到高含量、高純度雙氫青蒿素合格產(chǎn)品。本方法生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟和社會效益。
文檔編號C07D493/20GK103214496SQ20131008266
公開日2013年7月24日 申請日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者彭學東 申請人:彭學東