取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其在癌癥治療中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的新型取代5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺衍生物、此類化合物的制備方法、含有此類化合物的藥物組合物和此類化合物或組合物用于治療增殖性疾病，特別是癌癥和腫瘤疾病的用途。
【專利說明】取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其在癌癥治療中的用途
[0001] 本發(fā)明涉及具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的新型取代的5-(1-苯并噻 吩-2-基）吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺衍生物、此類化合物的制備方法、含有此類 化合物的藥物組合物和此類化合物或組合物用于治療增殖性疾病，特別是癌癥和腫瘤疾病 的用途。
[0002] 癌癥是全球主要的死亡原因并在2008年造成七百六十萬例死亡(所有死亡的大 約13%)。癌癥死亡預(yù)計在全球持續(xù)增長，到2030年會超過一千一百萬（WHO來源，F(xiàn)act Sheet No. 297， 2011年 2 月）。
[0003] 癌癥有許多發(fā)生方式，這是其治療困難的原因之一。發(fā)生細胞轉(zhuǎn)化的一種方式是 在遺傳變異后。人類基因組項目的完成顯示人類癌基因的基因組不穩(wěn)定性和基因組異質(zhì) 性。識別這些遺傳變異的近期策略加速癌基因發(fā)現(xiàn)進程?；虍惓？衫鐚?dǎo)致蛋白質(zhì)的過 表達并因此導(dǎo)致這些蛋白質(zhì)的非生理活化。衍生許多癌蛋白的一類蛋白質(zhì)是酪氨酸激酶， 特別是受體酪氨酸激酶（RTK)。過去二十年中，許多研究渠道已經(jīng)證實RTK介導(dǎo)的信號傳導(dǎo) 在造成癌癥的不良細胞生長中的重要性。近年來，在臨床上用酪氨酸激酶的選擇性小分子 抑制劑作為新型抗腫瘤藥實現(xiàn)了有希望的結(jié)果[Swinney和Anthony, yVaiare/feK價嘆 Disc. 10 (7), 507-519 (2011) ]〇
[0004] 成纖維細胞生長因子（FGF)和它們的受體（FGFR)構(gòu)成獨特和多樣化的信號傳導(dǎo) 系統(tǒng)的一部分，其在各種生物過程，包括胚胎發(fā)育和成人病理生理學(xué)的各種發(fā)面中起到關(guān) 鍵作用[Itoh 和 Ornitz, J 149 (2)，121-130 (2011)]。以空間-時間方式， FGF通過FGFR結(jié)合刺激多種多樣的細胞功能，包括遷移、增殖、分化和存活。
[0005] FGF家族包含18種分泌的多肽生長因子，它們結(jié)合到在細胞表面表達的四種高度 保守的受體酪氨酸激酶（FGFR-1至-4)。此外，F(xiàn)GFR-5可以結(jié)合到FGF但沒有激酶結(jié)構(gòu)域， 因此沒有細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。通過許多轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯過程增強配體/受體相互作用的特異性， 這通過選擇性轉(zhuǎn)錄起始、選擇性剪接和C-末端截斷生成多種同種型。各種硫酸乙酰肝素蛋 白多糖(例如多配體蛋白聚糖）可以是FGF/FGFR復(fù)合物的一部分并極大影響FGF的引發(fā)信 號應(yīng)答的能力[Polanska 等人，辦238 (2)，277-293 (2009)]。 FGFR是由三種細胞外免疫球蛋白類結(jié)構(gòu)域、單次跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)二聚酪氨酸激酶結(jié)構(gòu) 域構(gòu)成的細胞表面受體。FGF的結(jié)合使得細胞內(nèi)激酶靠近，能使它們互相轉(zhuǎn)磷酸化。已經(jīng)識 別出七種磷酸化位點（例如在 FGFR-1 Tyr463、Tyr583、Tyr585、Tyr653、Tyr654、Tyr730 和 Tyr766 中）。
[0006] 這些磷酸酪氨酸組的一些充當(dāng)下游信號傳導(dǎo)分子的停泊位點，所述下游信號傳導(dǎo) 分子本身也可能被FGFR直接磷酸化，以活化多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。因此，在細胞生長和分化 中牽涉MAPK信號級聯(lián)，在細胞存活和細胞命運決定中牽涉PI3K/Akt信號級聯(lián)，而PI3K和 PKC信號級聯(lián)在細胞極性控制中具有功能。現(xiàn)在已經(jīng)確定了 FGF信號傳導(dǎo)的幾種反饋抑制 劑并包括Spry (Sprouty)和Sef (表達類似于FGF)家族的成員。另外，在某些條件中，F(xiàn)GFR 從pre-Golgi膜釋放到胞液中。受體及其配體FGF-2通過涉及輸入蛋白的機制共同轉(zhuǎn)運 到核中并結(jié)合在CREB-結(jié)合蛋白（CBP)復(fù)合物(充當(dāng)基因活化閘門因子的常見和基本的轉(zhuǎn) 錄共活化劑）中。已經(jīng)觀察到FGF-2、FGFR-1和FGFR-2的免疫組織化學(xué)表達與它們的胞質(zhì) 和核腫瘤細胞定位之間的多重相關(guān)性。例如，在肺腺癌中，也在核層面發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性，強 調(diào)了該復(fù)合物在核層面的活躍作用[Korc和Friesel, Tkrgets 5， 639-651 (2009)]〇
[0007] FGF在發(fā)育中的組織和成年人組織中都廣泛表達并在各種正常和病理學(xué)過程中 起到重要作用，包括組織發(fā)育、組織再生、血管發(fā)生、腫瘤性轉(zhuǎn)化、細胞遷移、細胞分化和細 胞存活。另外，F(xiàn)GF還作為促血管生成因子牽涉在所出現(xiàn)的抗血管內(nèi)皮生長因子受體-2 (VEGFR-2)抑制的現(xiàn)象中[Bergers和Hanahan, TfeK Career 8，592-603 (2008)]。
[0008] 信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的近期致癌性概況證實異常FGF信號傳導(dǎo)在一些常見的人類癌癥 的發(fā)生中的重要作用[Wesche等人，沿ode?. J 437 (2)，199-213 (2011)]。在許多 人類癌癥，如腦癌、頭頸癌、胃癌和卵巢癌中描述了不依賴于配體的FGFR組成性信號傳導(dǎo)。 在惡性腫瘤，如骨髓增生性疾病中已經(jīng)確認了 FGFR突變形式以及FGFR-基因內(nèi)易位。有趣 地，在腫瘤細胞中也找到被發(fā)現(xiàn)是許多發(fā)育障礙的成因的相同突變(在膀胱癌中也常常發(fā) 現(xiàn)例如在軟骨發(fā)育不全和致死性骨發(fā)育不全中發(fā)現(xiàn)的突變，它們造成FGFR-3的二聚和因 此組成性活化)。促進二聚的突變僅是可提高來自FGFR的不依賴于配體的信號傳導(dǎo)的一種 機制。位于FGFR的激酶結(jié)構(gòu)域的內(nèi)部或外部的其它突變可改變該結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象，以產(chǎn)生永 久活性激酶。
[0009] 染色體區(qū)域8pll_12 (/^/^-7的基因組位置）的擴增是乳腺癌中的常見局灶性擴 增（focal amplification)，并出現(xiàn)在大約10%乳腺癌中，主要在雌激素受體陽性癌癥中。在 非小細胞肺鱗癌中已報道了擴增并在卵巢癌、膀胱癌和橫紋肌肉瘤中以低發(fā)生率 被發(fā)現(xiàn)。類似地，大約10%的胃癌表現(xiàn)出擴增，這與不良預(yù)后的彌漫型癌癥相關(guān)聯(lián)。 此外，位于FGFR-1至-4中的多種單核苷酸多態(tài)性（SNP)被發(fā)現(xiàn)與提高的產(chǎn)生選擇性癌癥的 危險相關(guān)聯(lián)或據(jù)報道與不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)(例如，乳腺癌、結(jié)腸癌和肺腺癌中的FGFR-4 G388R 等位基因)。這些SNP的促進癌癥的直接作用仍有爭議。
[0010] 總之，已經(jīng)進行了大量體外和體內(nèi)研究，它們證實FGFR-ι至-4是重要的癌癥靶， 且綜合評述已經(jīng)概括了這些發(fā)現(xiàn)[參見例如Heinzle等人，φΥ/?. Tkrgets 15 (7)，829-846 (2011) ;Wesche 等人，沿ocAe?. 7； 437 (2)，199-213 (2011); Greulich 和 Pollock, i/? 17 (5)，283-292 (2011); Haugsten 等人，#0/. Cgflcer/fes. 8 (11)，1439-1452 (2010)]。已遵循若干策略以減 弱人腫瘤中的異常FGFR-1至-4信號傳導(dǎo)，包括阻斷性抗體和小分子抑制劑等。許多選 擇性小分子FGFR抑制劑目前正處于臨床開發(fā)中，如AZD-4547 (AstraZeneca)和BJG-398 (Novartis) 〇
[0011] 盡管近年來在癌癥治療中通常實現(xiàn)了顯著進步，但仍然需要找出具有改進的性 質(zhì)，如更高效力、更高選擇性、降低的毒性和/或更好的耐受性的新型抗癌化合物。因此， 根據(jù)本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供對FGFR激酶具有抑制活性的備選化合物，由此為 FGFR介導(dǎo)的疾病，特別是癌癥和其它增殖性疾病的治療提供新的治療選擇。
[0012] 在 TO 2007/061737-A2 和 TO 2005/097800-A1 中已經(jīng)分別公開 了帶有 9-或 10-元雙環(huán)雜芳基取代基的稠合雜-5, 6-雙環(huán)激酶抑制劑。這些化合物據(jù)稱由于它們對 mTOR (雷帕霉素的哺乳動物靶）和/或IGF-1R (1型胰島素樣生長因子受體）激酶的抑制 作用而可用于治療癌癥和其它疾病。尤其在WO 01/19828-A2、W0 2007/079164-A2和TO 2010/051043-A1中描述了與激酶的抑制相關(guān)聯(lián)的其它雜-5, 6-雙環(huán)模板結(jié)構(gòu)。
[0013] 尤其在 WO 00/71129-A1、WO 2007/056170-A2、WO 2007/061882-A2、W0 2007/064932-A2、TO 2009/136966-A1 和 TO 2010/126960-A1 中公開了對許多蛋白質(zhì)激酶 具有不同抑制狀況的4-氨基吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪衍生物。
[0014] 在 WO 2005/121147-Al、W0 2007/064883-A2 和 WO 2007/064931-A2 中，在 5-位置 含有取代二芳基脲基團的4-氨基吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪衍生物被描述為具有FGFR-1 抑制活性。但是，其它受體酪氨酸激酶，尤其是VEGFR、TOGFR和Tie-2激酶也明顯被這種 特定種類的化合物抑制。由于推測這種多激酶活性可能導(dǎo)致治療過程中的潛在副作用的加 強，本發(fā)明的目的是找出對FGFR激酶具有改進的選擇性的新試劑，由此為更可忍受的癌癥 治療提供新的選擇。
[0015] 令人驚訝地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在5-位置帶有特定取代的苯并噻吩-2-基殘基的 4_氨基吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪衍生物表現(xiàn)出對FGFR激酶，尤其是FGFR-1和FGFR-3 激酶的有力的和選擇性的抑制，這使這些化合物特別可用于治療增殖性疾病，如癌癥和腫 瘤疾病。
[0016] 因此，一方面，本發(fā)明涉及通式（I)的6-取代的5-(1-苯并噻吩-2-基）吡咯并 [2, Ι-f] [1，2, 4]二嗪-4-胺衍生物
【權(quán)利要求】
1.式（I)的化合物或其可藥用鹽、水合物和/或溶劑合物
其中 R1是氫、氯、甲基或甲氧基， R2是氫或甲氧基， 條件是R1和R2至少之一不是氫， 且 G 代表基團-CH2-〇R3、-C (=0) -OR3、-CH2-NR4R5 或-C (=0) -NR4R6,其中 R3是氫或任選被氰基、輕基、（CfC4)_燒氧基、輕基撰基、燒氧基撰基、氨 基、單-(Ci-C；)-烷基氨基、二-(Ci-C；)-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、氨基 羰基、單-(Ci-C；)-烷基氨基羰基、二-(Ci-C；)-烷基氨基羰基或最多三個氟原子取代的 (c「c 4)-烷基， R4是氫或（CfCj -燒基， R5是氫、（CfC4)-燒基、（CfC4)-燒基撰基、（C3_C 6)-環(huán)燒基或4-至6-兀雜環(huán)燒基，其 中 (i) 所述（CfC4)-燒基任選被氰基、輕基、（CfC4)-燒氧基、（CfC4)-燒氧基撰基、氨基 羰基、單-(CfC 4)-烷基氨基羰基、二-(CfC4)-烷基氨基羰基、（CfC4)-烷基羰基氨基或最 多三個氟原子取代， 且 (ii) 所述（C3-C6)-環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自（Ci-C；)-烷基、羥基、氨基和 (Ci-C；)-烷基羰基氨基的取代基取代， 且 (iii) 所述4-至6-元雜環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自（(；-(；)-烷基、羥基、氧 代、氨基和（CfC4)-烷基羰基氨基的取代基取代， R6是氫、（Cf C4)-燒基、（C3_C6)-環(huán)燒基或4-至6-兀雜環(huán)燒基，其中 (i) 所述（CfC4)-燒基任選被輕基、（CfC4)-燒氧基、（CfC4)-燒氧基撰基、氨基、氨基 羰基、單-(&_(；)-烷基氨基羰基、二-(&-(；)-烷基氨基羰基或（CfC 4)-烷基羰基氨基取 代， 且 (ii) 所述（c3-c6)-環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自（Q-C；)-烷基、羥基、氨基和 (q-c;)-烷基羰基氨基的取代基取代， 且 (iii)所述4-至6-元雜環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自（q-Q)-烷基、羥基、氧 代、氨基和（CfC4)-烷基羰基氨基的取代基取代， 或 R4和R5,或R4和R6分別連接并與它們連向的氮原子一起形成可能含有選自N(R 7)、0、S 和S(0)2的第二個環(huán)雜原子并可能在環(huán)碳原子上被最多三個獨立地選自氟、（Ci-C；)-烷基、 氧代、輕基、（Ci_C 4)-燒氧基、氨基、單-(Ci_C4)-燒基氨基、二-(Ci_C4)-燒基氨基和氨基撰 基的取代基取代的單環(huán)飽和4-至7-元雜環(huán)烷基環(huán)，且其中 R7是氫、（CfCj-燒基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲醜基、燒基撰基或燒氧基 撰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)的化合物或其可藥用鹽、水合物和/或溶劑合物，其中 R1是氫、氯、甲基或甲氧基， R2是氫或甲氧基， 條件是R1和R2至少之一不是氫， 且 G 代表基團-CH2-〇R3、-C (=0) -OR3、-CH2-NR4R5 或-C (=0) -NR4R6,其中 R3是氫或任選被羥基、（Q-Q)-烷氧基、羥基羰基、（Q-Q)-烷氧基羰基、氨基、氨基 羰基、單-(&-(；)-烷基氨基羰基、二-(&-(；)-烷基氨基羰基或最多三個氟原子取代的 (C「C4)-烷基， R4是氫或（CfCj -燒基， R5是氫、（CfC4)-燒基、（CfC4)-燒基撰基、（C3_C 6)-環(huán)燒基或4-至6-兀雜環(huán)燒基，其 中 (i) 所述（C「C4)-燒基任選被輕基、（Ci_C4)-燒氧基、（Ci_C4)-燒氧基撰基、氨基撰基、 單-(CfC 4)-烷基氨基羰基、二-(CfC4)-烷基氨基羰基或（CfC4)-烷基羰基氨基取代， 且 (ii) 所述（c3-c6)-環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自（Ci-C；)-烷基、羥基、氨基和 (q-c;)-烷基羰基氨基的取代基取代， 且 (iii) 所述4-至6-元雜環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自（q-Q)-烷基、羥基、氧 代、氨基和（CfC4)-烷基羰基氨基的取代基取代， R6是氫、（Cf C4)-燒基、（C3_C6)-環(huán)燒基或4-至6-兀雜環(huán)燒基，其中 (i) 所述（CfC4)-燒基任選被輕基、（CfC4)-燒氧基、（CfC4)-燒氧基撰基、氨基、氨基 羰基、單-(CfC 4)-烷基氨基羰基、二-(CfC4)-烷基氨基羰基或（CfC4)-烷基羰基氨基取 代， 且 (ii) 所述（c3-c6)-環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自（Q-C；)-烷基、羥基、氨基和 (q-c;)-烷基羰基氨基的取代基取代， 且 (iii)所述4-至6-元雜環(huán)烷基任選被一個或兩個獨立地選自（q-Q)-烷基、羥基、氧 代、氨基和（CfC4)-烷基羰基氨基的取代基取代， 或 R4和R5,或R4和R6分別連接并與它們連向的氮原子一起形成可能含有選自N(R 7)和0 的第二個環(huán)雜原子并可能在環(huán)碳原子上被最多三個獨立地選自（Q-C；)-烷基、氧代、羥基、 氨基和氨基羰基的取代基取代的單環(huán)飽和4-至7-元雜環(huán)烷基環(huán)，且其中 R7是氫、（CfC4)-燒基、甲醜基、（Ci-C4)-燒基撰基或（Ci-C 4)-燒氧基撰基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的式（I)的化合物或其可藥用鹽、水合物和/或溶劑合物，其中 R1是氫、氯、甲基或甲氧基， R2是甲氧基， 且 G 代表基團-ch2-or3、-ch2-nr4r 5 或-C (=〇) -nr4r6,其中 R3是氫或任選被羥基、（q-C；)-烷氧基羰基、氨基或氨基羰基取代的（CfC4)-烷基， R4是氫或甲基， R5是（CfC4)-燒基、（CfC4)-燒基撰基或5-或6-兀雜環(huán)燒基，其中 (i) 所述（CfCj-燒基任選被輕基、燒氧基撰基、氨基撰基、單燒基 氨基羰基或（CfC4)-烷基羰基氨基取代， 且 (ii) 所述5-或6-元雜環(huán)烷基任選被氧代取代， R6是氫或任選被羥基、氨基或氨基羰基取代的（CfC4)-烷基， 或 R4和R5,或R4和R6分別連接并與它們連向的氮原子一起形成可能含有選自N(R 7)和0 的第二個環(huán)雜原子并可能在環(huán)碳原子上被一個或兩個獨立地選自甲基、氧代、羥基、氨基和 氨基羰基的取代基取代的單環(huán)飽和4-至6-元雜環(huán)烷基環(huán)，且其中 R7是氫、（CfC4)-燒基、（Ci-C4)-燒基撰基或（Ci-C 4)-燒氧基撰基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的式（I)的化合物或其可藥用鹽、水合物和/或溶劑合物，其 中 R1是甲基， R2是甲氧基， 且 G代表基團-CH2-〇R3或-CH2-NR4R 5,其中 R3是任選被羥基、氨基或氨基羰基取代的（CfC4)-烷基， R4是氫或甲基， R5是被輕基或氨基撰基取代的（C「C4)-燒基，或是乙醜基或2-氧代批咯燒-3-基， 或 R4和R5連接并與它們連向的氮原子一起形成可能含有選自N (R7)和0的第二個環(huán)雜原 子并可能在環(huán)碳原子上被氧代、羥基或氨基羰基取代的單環(huán)飽和5-或6-元雜環(huán)烷基環(huán)，且 其中 R7是氫或乙酰基。
5.制備如權(quán)利要求1至4中所述的式（I)的化合物的方法，其特征在于使式（II)的 6_ (羥甲基）-取代的4-氨基-5-溴吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪
在鈀催化劑和堿存在下與式（III)的苯并噻吩-2-基硼酸酯偶聯(lián)
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至4中指示的含義， 且 R8代表氫或（C「C4)-烷基，或兩個R8殘基連接在一起形成-(CH 2)2-、-C(CH3)2-C(CH3) 2-、-(CH2)3-、-CH2-C(CH3) 2-CH2-或-C(=0)-CH2-N(CH3)-CH 2-C(=0)-橋， 以產(chǎn)生式（Ι-A)的化合物
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至4中指示的含義， 其任選 [A]轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式（IV)的6-(鹵代甲基）衍生物
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至4中指示的含義， 且 X是氯、溴或碘， 然后在堿存在下與式（V)的醇或與式（VII-A)的胺反應(yīng)
其中R4具有權(quán)利要求1至4中指示的含義，且R3A和R5A分別具有如權(quán)利要求1至4中 指示的R3和R5的含義，氫除外， 以分別產(chǎn)生式（I-B)和式（Ι-Cl)的目標化合物，
其中R1、R2、R3A、R4和R5A具有上述含義， 或 [B]氧化成式（VI)的醛
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至4中指示的含義， 然后在酸和還原劑存在下與式（VII)的胺反應(yīng)
其中R4和R5具有權(quán)利要求1至4中指示的含義， 以產(chǎn)生式（Ι-C)的目標化合物
其中R1、R2、R4和R5具有權(quán)利要求1至4中指示的含義， 或 [C]氧化成式（Ι-D)的羧酸
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至4中指示的含義， 然后在縮合劑存在下與式（V)的醇或與式（VIII)的胺偶聯(lián)
其中R3A具有上述含義，且R4和R6具有權(quán)利要求1至4中指示的含義， 以分別產(chǎn)生式（Ι-E)和式（I-F)的目標化合物，
其中R1、R2、R3A、R4和R6具有上述含義， 如果適當(dāng)，任選其后（i)將由此獲得的式（I)的化合物分離成它們各自的對映異構(gòu)體 和/或非對映異構(gòu)體，和/或（ii)通過用相應(yīng)的溶劑和/或酸或堿處理，將式（I)的化合 物轉(zhuǎn)化成它們各自的水合物、溶劑合物、鹽和/或鹽的水合物或溶劑合物。
6. 如權(quán)利要求1至4任一項中所述的化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病。
7. 如權(quán)利要求1至4任一項中所述的化合物，其用在治療和/或預(yù)防癌癥和腫瘤疾病 的方法中。
8. 如權(quán)利要求1至4任一項中所述的化合物用于制造治療和/或預(yù)防癌癥和腫瘤疾病 的藥物組合物的用途。
9. 藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至4任一項中所述的化合物和一種或多種可藥用 賦形劑。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合物，其進一步包含一種或多種附加治療劑。
11. 如權(quán)利要求9或10中所述的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防癌癥和腫瘤疾病。
12. 治療和/或預(yù)防哺乳動物的癌癥和腫瘤疾病的方法，包括給予需要其的哺乳動物 治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1至4任一項中所述的化合物或如權(quán)利要求9至11 任一項中所述的藥物組合物。
【文檔編號】C07D487/04GK104159900SQ201280061635
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月15日
【發(fā)明者】M-P.科林, D.布羅姆, M.赫勞爾特, M.洛貝爾, W.許布施, K.盧斯蒂希, S.格呂內(nèi)瓦爾德, U.貝默, V.韋林格, N.林德納 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司, 拜耳制藥股份公司