在治療過度增殖性疾病中用作bub1激酶抑制劑的取代的芐基吲唑的制作方法
【專利摘要】式(I)的化合物，其為Bub1激酶的抑制劑，它們的制備方法以及它們作為藥物的用途。
【專利說明】在治療過度增殖性疾病中用作BUB1激酶抑制劑的取代的
芐基吲唑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及取代的芐基吲唑化合物、它們的制備方法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002]癌細(xì)胞的一個(gè)最基本的特征是它們保持長期增殖的能力，而在正常組織中，進(jìn)入和發(fā)展通過細(xì)胞分裂周期受到嚴(yán)格控制，以便確保細(xì)胞數(shù)量的動(dòng)態(tài)平衡和維持正常組織功能。喪失增殖控制作為癌癥的6個(gè)標(biāo)志之一受到重視[Hanahan D and WeinbergRA, CelllOO, 57, 2000 ；Hanahan D and Weinberg RA, Celll44, 646，2011]。
[0003]真核細(xì)胞分裂周期(或細(xì)胞周期)通過協(xié)調(diào)和調(diào)控順序的事件來確?；蚪M的復(fù)制及其分配至子細(xì)胞。細(xì)胞周期分為4個(gè)連續(xù)的階段:
[0004]1.Gl期代表DNA復(fù)制之前的時(shí)間，其中細(xì)胞生長并對外界刺激敏感。
[0005]2.在S期中，細(xì)胞復(fù)制其DNA，并且
[0006]3.在G2期中，準(zhǔn)備進(jìn)入有絲分裂。
[0007]4.在有絲分裂(M期)中，通過構(gòu)建自微管的紡錘體裝置支持，復(fù)制的染色體分離，并且細(xì)胞分裂為兩個(gè)子細(xì)胞。
[0008]為了確保染色體精確分配至子細(xì)胞所需的非常高的保真度，通過細(xì)胞周期受到嚴(yán)格調(diào)控和控制。通過周期所必需的酶必須在正確的時(shí)間激活，并且還一通過相應(yīng)階段就再次關(guān)閉。如果檢測到DNA損傷，或者DNA復(fù)制或紡錘體裝置的產(chǎn)生尚未完成，則相應(yīng)的控制點(diǎn)(“檢驗(yàn)點(diǎn)”)終止或延遲發(fā)展通過細(xì)胞周期。有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)(也稱作紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)或紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn))控制紡錘體裝置的微管準(zhǔn)確粘附至復(fù)制的染色體的著絲粒(微管的粘附位點(diǎn))。只要未粘附的著絲粒存在，則有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)活化并產(chǎn)生等待信號，為分裂細(xì)胞提供時(shí)間以確保每個(gè)著絲粒粘附至紡錘體極，并且糾正粘附錯(cuò)誤。因此有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)防止具有未粘附或錯(cuò)誤粘附的染色體的有絲分裂細(xì)胞完成細(xì)胞分裂[Suijkerbuijk SJ andKops GJj Biochem.Biophys.Actal786, 24, 2008 ；Musacchio A and Salmon EDj Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8, 379, 2007] 0 一旦所有的著絲粒以正確的兩極(雙定向)形式與有絲分裂紡錘體極附著，則滿足檢驗(yàn)點(diǎn)，并且該細(xì)胞進(jìn)入后期，繼續(xù)進(jìn)行有絲分裂。
[0009]有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)由多種必需蛋白的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)建立，包括MAD (有絲分裂阻滯缺陷的，MAD1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制而出芽，Bubl-3)家族的成員、Mpsl激酶、cdc20以及其他組分[在Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem.Sc1.36，141，2010 中綜述]，這些中的許多在增殖細(xì)胞(例如癌細(xì)胞)和組織中過度表達(dá)[Yuan B et al.，Clin.Cancer Res.12，405，2006]。未得到滿足的有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的主要功能是保持后期促進(jìn)復(fù)合物/細(xì)胞周期體(APC/C)處于失活狀態(tài)。檢驗(yàn)點(diǎn)一得到滿足，APC/C泛素-連接酶就靶向細(xì)胞周期蛋白B和緊固蛋白以蛋白降解，導(dǎo)致配對的染色體分離并退出有絲分裂。
[0010]在用微管不穩(wěn)定藥物處理酵母釀酒酵母(S.cerevisiae)的細(xì)胞時(shí)，Ser/Thr激酶Bubl的失活突變防止發(fā)展通過有絲分裂的延遲，這導(dǎo)致鑒定Bubl為有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白[Roberts BT et al.，Mol.Cell Biol.，14，8282，1994]。許多最近的出版物提供了 Bubl在有絲分裂期間扮演多種角色的證據(jù)，這已由Elowe綜述[Elowe S，Mol.Cell.Biol.31，3085，2011。具體地，Bubl是結(jié)合至復(fù)制的染色體的著絲粒的第一有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白之一，并且可能作為支架蛋白以構(gòu)成有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)復(fù)合物。此外，通過組蛋白H2A的磷酸化，Bubl將蛋白shugoshin定位至染色體的著絲粒區(qū)以防止配對的染色體過早分離[Kawashima et al.Science327, 172, 2010]。此外，與 Thr_3 憐酸化的組蛋白 H3 一起，shugoshin蛋白的功能為包括蛋白存活蛋白、borealin、INCENP和Aurora B在內(nèi)的染色體乘客復(fù)合體的結(jié)合位點(diǎn)。染色體乘客復(fù)合物在有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)機(jī)制中被視為張力傳感器，有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)機(jī)制消除錯(cuò)誤形成的微管-著絲粒粘附如同極(兩個(gè)姐妹著絲粒粘附至一個(gè)紡錘體極)或merotelic(—個(gè)著絲粒粘附至兩個(gè)紡錘體極)粘附[Watanabe Y, ColdSpring Harb.Symp.Quant.Biol.75, 419, 2010]。
[0011]不完整的有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)功能已與非整倍性和腫瘤發(fā)生關(guān)聯(lián)[WeaverBA and Cleveland DW, Cancer Res.67, 10103,2007 ；King RW, Biochim BiophysActal786，4，2008]。相比之下，已認(rèn)識到有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的完全抑制造成嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離并在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡[Kops GJ et al., Nature Rev.Cancer5, 773, 2005 ；Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle5, 159, 2006 ；Schmidt M and Bastians H, Drug Res.UpdateslO, 162，2007]。因此，通過有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)組分如Bubl激酶的藥理學(xué)抑制而廢除有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)代表治療增殖性病癥的新途徑，所述增殖性病癥包括實(shí)體腫瘤如癌和肉瘤，白血病和淋巴惡性腫瘤或者與不受控制的細(xì)胞增殖相關(guān)的其他病癥。
[0012]本發(fā)明涉及抑制Bubl激酶的化合物。
[0013]已確定的抗有絲分裂藥物如長春花生物堿、紫杉烷類或埃坡霉素激活有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)，通過使微管動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定或不穩(wěn)定來誘導(dǎo)有絲分裂停滯。這種停滯防止復(fù)制的染色體分離形成兩個(gè)子細(xì)胞。有絲分裂 中延長的停滯迫使細(xì)胞退出有絲分裂而不胞質(zhì)分裂(有絲分裂滑脫或適應(yīng))，或者進(jìn)入有絲分裂障礙，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[Rieder CL and Maiato H, Dev.Cell7, 637，2004]。相比之下，Bubl抑制劑防止有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的建立和/或功能性，這最終導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離(chromosomal missegregation),誘導(dǎo)凋亡和細(xì)胞死亡。
[0014]這些發(fā)現(xiàn)表明Bubl抑制劑應(yīng)當(dāng)具有治療價(jià)值，用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说呐c增加的不受控制的增殖性細(xì)胞過程相關(guān)的增殖性病癥，例如癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。
[0015]由于認(rèn)為在人或動(dòng)物身體的不同器官的組織中通過不受控制的增殖性細(xì)胞過程表達(dá)的特別是癌癥疾病在已有的充分藥物治療中仍不是受控制的疾病，因此強(qiáng)烈需要提供其他新的治療可用的藥物，優(yōu)選抑制新靶標(biāo)并提供新的治療選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]因此，Bubl抑制劑代表應(yīng)當(dāng)作為單一藥劑或與其他藥物組合以補(bǔ)充治療選擇的有價(jià)值的化合物。
[0017]根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及式⑴的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽:
[0018]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽:
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽， 其中 R1為氫、鹵素、1-3C-烷基； R2/R3互相獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、1-6C-鹵代烷基、1-6C-鹵代烷氧基； R4獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，1-6C-烷基，2-6C-烯基，1-6C-鹵代烷基，1-6C-羥基烷基，1-6C-烷氧基，1-6C-鹵代烷氧基，-C(O) OR9, -(1-6C-亞烷基)-C (0)0R9，-C(0)-(1_6C-烷基)，-C(O)NR10R11, 3-7C-環(huán)烷基，-S-(1-6C-鹵代烷基)，SF5, -SO2NH-(3-7-環(huán)烷基)，_302殿1°1?11，任選地被氰基、1-4(:-烷基、1-6(:-鹵代烷基、1-6C-鹵代烷氧基、C (O) OR9、C(O)NR10R11獨(dú)立地取代一次或多次的雜芳基； 其中當(dāng)互相位于鄰位時(shí)，R2、R3、(R4)n中的兩個(gè)可以與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成包含選自O(shè)或N的I個(gè)或2個(gè)雜原子的5_、6-或7-元雜環(huán),并且該雜環(huán)任選地包含額外的雙鍵和/或羰基和/或1-4C-烷基；n為0-3 ； R6為 (a)氫， (b)羥基， (C)氰基， (d)1-6C-烷氧基，其任選地被以下基團(tuán)取代 (dl)l-2 個(gè) 0H，
(d2) NR10R11,
(d3) SO2NR10R11, (d4)雜環(huán)基， (d5)雜芳基，其任選地被氰基、1-4C烷基、1-6C-鹵代烷基、1-6C-鹵代烷氧基、C(O)OR9、C(O)NRiqR11獨(dú)立地取代一次或多次，
(e)SO2NR10R11, (f)3-7C-環(huán)烷氧基， (g)1-6C-鹵代烷氧基，
(h)-C (O) NR10R11, (i)-O-雜芳基，其任選地被CN取代，
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽， 其中 R1為氫、鹵素、1-3C-烷基； R2/R3互相獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、羥基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-鹵代烷氧基、1-3C-烷氧基; R4獨(dú)立地為氫，羥基，鹵素，氰基，N02，1-3C-烷基，2-3C-烯基，2-3C-炔基，1-3C-鹵代烷基，1-3C-羥基烷基，1-3C-烷氧基，_0~ (2~3C~亞烷基)-O-C (O) - (1-3C-烷基)，1-3C-鹵代烷氧基，-C (O) OR9, - (1-3C-亞烷基)-C (O) OR9, -C (O) - (1-3C-烷基)，-C (O) NR10R11, 3-7C-環(huán)烷基，-S-(1-3C-鹵代烷基)，SF5, -SO2NH-(3-7C-環(huán)烷基)，-SO2NR10R11, NRkiR11,任選地被氰基、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-鹵代烷氧基、C (O) OR9X(O) NR10R11獨(dú)立地取代一次或多次的雜芳基； 其中當(dāng)互相位于鄰位時(shí)，R2、R3、(R4)n中的兩個(gè)可以與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成包含選自O(shè)或N的I個(gè)或2個(gè)雜原子的5_、6-或7-元雜環(huán),并且該雜環(huán)任選地包含額外的雙鍵和/或任選地被氧代(=O)基團(tuán)和/或1-3C-烷基基團(tuán)取代；η 為 0-3 ; R6為(a)氫， (b)羥基， (c)氰基， (d)1-6C-烷氧基，其任選地被以下基團(tuán)獨(dú)立地取代一次或多次 (dl)OH,
(d2) -O- (1-3C-烷基)，
(d3)C(0) OR9,
(d4) C (0) NR10R11,
(d5) NR10R11,
(d6) -S- (1_3C_ 烷基)，
(d7)-S (0)-(l-3C-烷基)，
(d8) -SO2- (1-3C-烷基)，
(d9) SO2NR10R11, (dlO)雜環(huán)基，其任選地被C (O)OR9或氧代(=O)取代， (dll)雜芳基，其任選地被氰基、1-3C-烷基、1-3C-鹵代烷基、1-3C-鹵代烷氧基、C(O)OR9、C(0)NR1QRn、(1-3C-亞烷基)-0-(1-3C-烷基)獨(dú)立地取代一次或多次，
(e)SO2NR10R11, (f)3-7C-環(huán)烷氧基， (g)1-6C-鹵代烷氧基，
(h)COOR9，
(i)-C(O) NR10R11, (j) -O-雜芳基，其任選地被CN取代， (k)
4.權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽，其中R1為氫、1-3C-烷基； R2/R3互相獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、羥基、1-4C-鹵代烷基、1-4C-烷氧基； R4獨(dú)立地為氫，羥基，鹵素，氰基，1-4C-烷基，2-4C-烯基，2-4C-炔基，1-4C-鹵代烷基，1_4C~羥基烷基，1-4C-烷氧基，_0~ (2-4C-亞烷基)-O-C (O) - (1-4C-烷基)，1-4C-鹵代燒氧基，-C (O) OR9, - (1-4C-亞烷基)-C (O) OR9, -C (O) - (1-4C-烷基)，-C (O) NR10R11, 3-7C-環(huán)烷基，-S- (1-4C-鹵代烷基)，SF5, -SO2NH- (3-7C-環(huán)烷基)，-SO2NRwR11, NRwR11,任選地被氰基、1-4C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-4C-鹵代烷氧基、C (O) OR9、C (O) NR10R11獨(dú)立地取代一次或多次的雜芳基； 其中當(dāng)互相位于鄰位時(shí)，R2、R3、(R4)n中的兩個(gè)可以與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成包含選自O(shè)或N的I個(gè)或2個(gè)雜原子的5_、6-或7-元雜環(huán),并且該雜環(huán)任選地包含額外的雙鍵和/或任選地被氧代(=O)基團(tuán)和/或1-4C-烷基基團(tuán)取代；η 為 0-3 ; R6為 (a)氫， (b)羥基， (d)1-4C-烷氧基，其任選地被以下基團(tuán)獨(dú)立地取代一次或多次 (dl)OH, (d2)-0-(l-4C-烷基)
(d3)C(0) OR9,
(d4) C (0) NR10R11,
(d5) NR10R11, (d6) -S- (1_4C_ 烷基)，(d7)-S(0)-(l-4C-烷基)， (d8)-SO2-(1-4C-烷基)
(d9) SO2NR10R11, (dlO)雜環(huán)基，其任選地被C (O)OR9或氧代(=O)取代， (dll)雜芳基，其任選地被氰基、1-4C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-4C-鹵代烷氧基、C(O)OR9、C(0)NR1QRn、(1-4C-亞烷基)-0-(1-4C-烷基)獨(dú)立地取代一次或多次，
(e)SO2NR10R11, (f)3-7C-環(huán)烷氧基， (g)1-6C-鹵代烷氧基，
(h)COOR9，
(i)-C(O) NR10R11, (j) -O-雜芳基，其任選地被CN取代， (k)
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽， 其中， R1為氫； R2/R3獨(dú)立地為氧、氣、氣、漠、氛基、羥基、CF3> -O-CH3或-O-CH2-CF3 ； R4互相獨(dú)立地為氧、氣、氣、漠或鵬、氛基、NO2、羥基、-CH3、-C3H7、環(huán)丙基、1-丙烯基、-C^CH、-CF3、-CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -C (CH3) 2_0H、-CH2-C (CH3) 2_0H、-C (CH3) 2-CH2_0H、-OCH3、-O-CH2-CH3、-OCF3、-OCF2 H' -OCH2CF3、-O- (CH2) -O-C (O) -CH3、-C (O) CH3、-C00H、-C (0) OCH3、-C (0) OC2H5、-C (0)OC(CH3)3, -CH2-COOH, -CH2-⑶OC2H5' -C(CH3)2-COOC2H5, -C(O) NH2、-C (0) NH (CH3)、-C(O)N (CH3) 2、-C (0) NH- (CH2) 2-OH、_C (0) - (N-嗎啉基)、-SO2-NH-環(huán)丙基、-SO2- (N-嗎啉代)、NH2、NH-C (O) (CH3)、5-甲基-噁二唑-3-基、N-吡咯基、N-吡唑基、_S_CF3、SF5 ； 其中當(dāng)互相位于鄰位時(shí)，R2、R3、(R4)n中的兩個(gè)一起形成-O-CH2-CH2-CH2-O'-O-CH2-CH2-、_ (CH3) C = CH-(C = O)-O-、-CH2-(C = O) _0_、- (CH2) 2-(C = O)-NH-，這些基團(tuán)與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成5-、6_或7-元環(huán)；η 為 0、1、2、3 ； R6 為氫，羥基，氰基，-O-環(huán)丙基，-OCH3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -O-(CH2)2-OH，-O-(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-O-CH3, -O-(CH2)2-O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CH(OH) -CH2OH, -O-CH2-CH (OH)-CH2-NH-C (O) OC (CH3) 3，-O-CH2-COOH, -O-CH2-⑶OC2H5,C(O)NH2, -O-CH2-C (O) - (3-氣-N-氣雜環(huán)丁焼)，-O-CH2-C (O) - (3, 3- 二氣-N-氣雜環(huán)丁焼)，-O-CH2-CH (OH) -CH2-N-喊唳基，-O- (CH2) 2 (嗎琳-4-基),-O-CH2-(嗎啉-2-基)，-O-CH2-(嗎啉-2-基-4-叔丁氧基羧酸酯)，-O-CH2-(吡咯烷-2-酮-5-基)，-O- (CH2)2-S-CH3, -O-(CH2)2-SO-CH3, -O- (CH2)2-SO2-CH2, -O-CH2-SO2NH2, -SO2-CH(CH3)2,
6.權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其選自: 2-[1-(6-氯-2-氟-3-甲基芐基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1- (6-氯-2-氟-3-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 5-甲氧基-2- {1-[3- (5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]-1H-吲唑-3-基} -N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1- (2-氯-4，5- 二甲基芐基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 5-甲氧基-2- {1-[4-(五氟-λ 6-硫烷基)芐基]-1H-吲唑-3-基} -N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(2，6-二氟-3-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， N-(2, 6- 二氟-3-甲氧基芐基)-2-[1-(2，6_ 二氟_3_甲氧基芐基)_1Η_吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-{1-[(6-溴-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}_5_甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2，6-二氟芐基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， N-(4-乙氧基-2,6- 二氟芐基)-2-[1-(4_乙氧基-2,6- 二氟芐基)_1Η_吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)芐月青， 2-[1-(2_氯-4-甲氧基芐基)-1Η-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(3，4- 二氫-2H-1, 5-苯并二噁平-6-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(2，6- 二氟芐基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基_N_(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N- (2，6- 二氟芐基)-2-[1- (2，6- 二氟芐基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-(1-{3-[(三氟甲基)硫烷基]芐基}-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(2，3_ 二氟-4-甲基芐基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， N- (2，3- 二氟-4-甲基芐基)-2-[1- (2，3- 二氟-4-甲基芐基)-1H-吲唑-3-基]_5_甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 5-甲氧基-2-{1-[4-(1Η-吡唑-1-基)芐基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，
7.制備權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中如式(Ia)所示，R7為氫，所述方法的特征在于使式(1-4)的化合物A'成v

n^Vnhz

^R6



1-4 其中R1、R2、R3、R4、R6和η具有權(quán)利要求1中所述的含義， 與式(C)的化合物在合適的堿和合適的鈀催化劑的存在下，任選地在合適的配體的存在下反應(yīng)
8.制備權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中 將式(Ib)的化合物
9.權(quán)利要求7的通式(1-5)的中間體化合物，
10.式1-6的化合物在制備權(quán)利要求1的式(I)的化合物中的用途。
11.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物在治療或預(yù)防疾病中的用途。
12.權(quán)利要求11的通式(I)的化合物的用途，其中所述疾病為過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲龅恼T導(dǎo)應(yīng)答的病癥。
13.權(quán)利要求12的通式(I)的化合物的用途，其中所述過度增殖性疾病和/或?qū)Φ蛲龅恼T導(dǎo)應(yīng)答的病癥為血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移。
14.權(quán)利要求13的式(I)的化合物的用途，其中所述腫瘤為宮頸腫瘤、乳腺腫瘤、非小細(xì)胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤或黑素瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移。
15.一種藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，以及至少一種藥學(xué)可接受的輔助劑。
16.權(quán)利要求15的組合物，其用于治療血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移。
17.—種組合，其包含選自權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物的一種或多種第一活性成分，以及選自化療抗癌劑和靶標(biāo)特異性抗癌劑的一種或多種第二活性成分。
【文檔編號】C07D413/14GK103974948SQ201280059851
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年10月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月6日
【發(fā)明者】M·希契科克, A·門格爾, V·皮特, G·西邁斯特, A·M·溫內(nèi)爾, H·布里姆, K·艾斯, V·舒爾策, A·E·費(fèi)爾南德斯-蒙塔爾萬, S·佩克特, S·霍爾頓, J·方黑內(nèi)爾, P·利瑙, C·普羅伊塞, M·J·格諾特 申請人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司, 拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司