專利名稱：用于治療增殖性疾病的2-芳基氨基喹唑啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-磷酸肌醇依賴性激酶(PDK1/PDHQ)的小分子抑制劑。在某些實(shí)施 方案中，該化合物可在細(xì)胞增殖性疾病的治療中用作治療劑。背景PDKl (3-磷酸肌醇依賴性激酶1)是屬于AGC激酶超家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶。 PDKl最初被確定為是在磷酸肌醇脂類(PIP3)的存在下負(fù)責(zé)活化蛋白激酶B/AKT的上游激 酶。PDKl通過磷酸化位于該激酶的活化環(huán)上的特定殘基(蘇氨酸308)而激活A(yù)KT。隨后 的研究表明，PDKl負(fù)責(zé)磷酸化許多AGC激酶的活化環(huán)，包括p90核醣體S6激酶(RSK)、蛋白 激酶C家族成員(PKC)、p70核醣體S6激酶(70S6K)以及血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激 酶(SGK)。因此，PDKl是在細(xì)胞增殖、存活以及細(xì)胞凋亡的控制中所涉及的多條信號(hào)通路的 中心活化劑。重要地是，這些信號(hào)通路的改變經(jīng)常發(fā)現(xiàn)于各種各樣的人的癌癥。例如，AKT 在高百分比的常見腫瘤類型、包括黑瘤、乳腺、肺、前列腺和卵巢癌中高度活化。在前列腺癌 中RSK水平升高，并且最近證實(shí)RSK-特異性抑制劑(SL0101)可抑制多種前列腺癌細(xì)胞系 的增殖。類似地，已證實(shí)PKC ε在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的存活方面起著重 要的作用。人類的PDKl基因編碼一種具有氨基末端催化結(jié)構(gòu)域和含有普列克底物蛋白 (pleckstrin)同源結(jié)構(gòu)域(PH)的非催化性羧基末端的556個(gè)氨基酸的蛋白。最近的研究 提示，PDKl是一種組成型活性的激酶，并且PDKl調(diào)節(jié)通過PDKl靶蛋白的定位或構(gòu)象狀態(tài)而 發(fā)生。例如，需要PDKl的PH結(jié)構(gòu)域來結(jié)合由PI3激酶(Pm)產(chǎn)生的PIP3脂類。PIP3脂類 與PDKl的結(jié)合導(dǎo)致與AKT (另一種含有PH結(jié)構(gòu)域的蛋白)的膜共定位化。一旦共定位化， PDKl就通過磷酸化蘇氨酸308而活化AKT?；蛘?，PDKl可通過直接結(jié)合到這些靶點(diǎn)上的保 守基序上而活化其它不依賴于PIP3脂類的AGC激酶。由于PDKl調(diào)節(jié)兩種不同種類的下游 信號(hào)底物(PI3K-依賴型和獨(dú)立型靶)，該酶的抑制劑可能會(huì)在各種人類癌癥中具有重要的 治療價(jià)值。例如，PDKl抑制劑可能對(duì)于其中PII信號(hào)通路因活化突變、PI3K自身或其上游 受體酪氨酸激酶的擴(kuò)增或PTEN的缺失而被上調(diào)的腫瘤是有效的，磷酸酯酶抵消了 PI3K的 活性。表達(dá)半數(shù)正常量PTEN的小鼠通過降低PDKl表達(dá)水平而防止出現(xiàn)寬范圍腫瘤的發(fā)現(xiàn) 支持了該想法。另外，PDKl抑制劑可用于治療通過PIP3-獨(dú)立型PDKl信號(hào)通路誘發(fā)的癌癥 (例如K-ras或H-ras誘發(fā)的癌癥)。最后，最近在人結(jié)腸直腸癌中發(fā)現(xiàn)的PDKl突變(PDK1T354M，PDKId527e)表明該激酶的 抑制劑有可能通過直接抑制該蛋白的野生型或突變形式而具有治療價(jià)值。參見Parsons等 人，Nature 436，792(2005年8月11日)“結(jié)腸直腸癌信號(hào)通路中的突變”?？傊琍DKl是數(shù)種經(jīng)常在人類癌癥中改變的信號(hào)通路的中心活化劑，這使其成為 有吸引力的治療干預(yù)的靶點(diǎn)。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了式(Ia)化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式(Ia)化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中Arla選自3-氟苯基、3-甲基氨基磺 ?；?-氨基甲?；交?、3-氯苯基、4-二氟甲基苯基、-(2-氨基-正丙基)甲基苯基、 3-(1-氨基-3-羥基-正丙基)苯基、3-(2-氨基乙基)苯基、3-(氨基甲基)苯基、3-(3-氨 基-1-羥基)苯基、3-(2-羥基乙基)苯基、3-(羥基甲基)苯基、3-甲基氨基磺?；?、3-(氨 基磺?；谆?苯基、3-氨基甲?；交?-氯苯基。
3.權(quán)利要求1和2中的任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中I^a選自哌啶-4-基 氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基、3-氟哌啶-4-基氧 基、2_(羥基甲基)哌啶-4-基氧基、N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、2-(N-甲基氨基甲酰 基)哌啶-4-基氧基、6-甲氧基吡啶-3-基甲氧基、6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基甲氧基、 6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基甲氧基、6-(N-(2-羥基乙基)氨基)吡啶_3_基甲氧基、 6-(N-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基甲氧基、6-(N-(2-氨基乙基)氨基)吡啶-3-基 甲氧基和吡啶-3-基甲氧基；并且R4a選自乙炔基、溴、氰基、環(huán)丙基、噻唑-2-基、吡啶-3-基、4-(羥基甲基)噻唑-2-基、 1，2，3_三唑-5-基、四唑-5-基、吡唑-2-基、5-甲基吡唑-2-基、2-(吡啶_2_基)乙炔 基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙炔基、2-(吡啶-3-基)乙基、4-(甲氧基羰 基)噻唑-2-基、4-氨基甲?；邕?2-基、-C ( = 0)Rln-C( = O)·1^。
4.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中滬選自H;Arla是3-氟苯基；R3a選自3-氟哌啶-4-基氧基、2-(羥基甲基)哌啶-4-基氧基、N-(叔丁氧基羰基) 哌啶-4-基和2-(N-甲基氨基甲?；?哌啶-4-基氧基；并且R4a選自噻唑-2-基和吡啶-3-基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中滬選自H; Arla是3-氟苯基；R3a選自6-甲氧基吡啶-3-基甲氧基、6- (N-甲基氨基)吡啶-3-基甲氧基、6- (N，N- 二 甲基氨基)吡啶-3-基甲氧基、6-(N-(2-羥基乙基)氨基)吡啶-3-基甲氧基、6-(N-(2-甲 氧基乙基)氨基)吡啶-3-基甲氧基和6-(N-(2-氨基乙基)氨基)吡啶-3-基甲氧基；并 且R4a是乙炔基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中 滬選自H;Arla選自3- (2-氨基-正丙基)甲基苯基、3- (1-氨基-3-羥基-正丙基)苯基、3- (2-氨 基乙基)苯基、3-(氨基甲基)苯基、3-(3-氨基-1-羥基)苯基、3-(2-羥基乙基)苯基和 3_(羥基甲基)苯基；滬選自吡啶-3-基甲氧基；并且 R4a選自乙炔基和溴。
7.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中 滬選自H;Arla選自3-甲基氨基磺?；?-(氨基磺?；谆?苯基和苯基；I^a選自哌啶-4-基氧基；并且R4a是噻唑-2-基和4-(羥基甲基)噻唑-2-基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中 滬選自H;Arla是3-氟苯基；R3a選自哌啶-4-基氧基和N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基； R4a 選自-C( = 0)Ra 和-C( = 0)NRbRc ； Ra選自H、甲氧基和嗎啉-4-基； Rb選自H和甲基；并且Re選自甲基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、四氫-2H-吡喃、四氫吡喃-2H-甲基、2-氧 代吡咯烷基乙基和吡啶-3-基甲基。
9.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中 滬選自H;Arla選自3-氨基甲?；交?-氯苯基； 滬選自吡啶-4-基甲氧基；并且 R4a選自乙炔基和溴。
10.式(IIa)化合物或其可藥用鹽
11.權(quán)利要求14所述的化合物或其可藥用鹽，其中Ar1是基團(tuán)㈧部分。
12.權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中A’是-L2-Ar2。
13.權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中A’是-P-Cy1。
14.權(quán)利要求13所述的化合物或其可藥用鹽，其中 A，是-L2-Ar2 ；L2是鍵；Ar2選自吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、IH-吡唑環(huán)、ρ惡唑環(huán)、1，2，4-三唑環(huán)和噻二唑環(huán)；它們中的每 一個(gè)均任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)所取代烷基和Cp6烷氧基； R1 是H; R2 是 H;R3選自-0-苯基、-0-CH2-Het、-OCH2-CH2-Het和-O-Hy ；其中Het是吡嗪環(huán)、卩比啶環(huán)、嘧 啶環(huán)或噠嗪環(huán)；它們均任選地被CV6烷基取代；Hy是哌啶環(huán)，其任選地被Cp6烷基取代；并 且苯基任選地被Cp6烷基氨基甲?；〈徊⑶襌4選自C2_6炔基、噻唑-2-基、IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基和IH-吡 唑-3-基。
15.
16.權(quán)利要求13所述的化合物或其可藥用鹽，其中 A，是-L2-Ar2 ；L2是鍵；Ar2選自5-甲氧基吡啶-3-基、嘧啶-5-基、IH-吡唑-3-基、IH-吡唑-5-基、夂惡 唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基、噻二唑-4-基和1-甲基-IH-吡唑_3_基； R1 是H; R2 是 H;R3選自哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、3-(N-甲基氨基甲?；?芐氧基、吡 嗪-2-基甲氧基、批啶-3-基甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基、噠嗪-3-基甲氧基和吡嗪-2-基 乙氧基；并且R4選自乙炔基、噻唑-2-基、IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基和IH-吡唑-3-基。
17.權(quán)利要求13所述的化合物或其可藥用鹽，其中 A，是-L2-Ar2 ；L2 是-CH2-；Ar2選自1，2，4-三唑-1-基、IH-吡唑-1-基和IH-咪唑-1-基；它們均任選地被1或 2個(gè)獨(dú)立地選自CV6烷基的基團(tuán)所取代； R1 是H; R2 是 H;R3選自吡嗪-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡嗪-2-基乙氧基和嘧啶-5-基甲氧基；并且R3選自-O-CH2-Het和-OCH2-CH2-Het ；其中Het是吡嗪環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；它們均任 選地被Cp6烷基取代；并且R4選自C2_6炔基、IH-吡唑-3-基、IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-3-基、1-甲 基-IH-吡唑-4-基和1-甲基-IH-吡唑-5-基。
18.權(quán)利要求13所述的化合物或其可藥用鹽，其中 A，是-L1-Cy1 ；L1 選自-CH2-和-CH2C ( = 0)-；Cy1選自嗎啉-4-基；其任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地選自Cp6烷基的基團(tuán)所取代； R1 是H; R2 是 H;R3選自-O-CH2-Het和-OCH2-CH2-Het ；其中Het是吡嗪環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)；它們?nèi)芜x 地被Cp6烷基取代；并且R4選自C2_6炔基、IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基和IH-吡唑-3-基。
19.權(quán)利要求13所述的化合物或其可藥用鹽，其中 A，是-L1-Cy1 ；L1 選自-CH2-和-CH2C ( = 0)-； Cy1是嗎啉-4-基； R1 是H; R2 是 H;R3選自吡嗪-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基和吡嗪-2-基乙氧基；并且R4選自乙炔基、IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基和IH-吡唑-3-基。
20.權(quán)利要求13所述的化合物或其可藥用鹽，其中 A，是-L1-Cy1 ；L1 是-C( = 0)-;Cy1選自嗎啉環(huán)；其任選地被1或2個(gè)獨(dú)立的選自Cp6烷基的基團(tuán)所取代； R1 是H; R2 是 H;R3選自-O-CH2-Het和-OCH2-CH2-Het ；其中Het是吡嗪環(huán)；其任選地被烷基取代；并且R4選自氰基、甲基、C2_6炔基、C3_6環(huán)丙基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、IH-吡唑-4-基和 IH-吡唑-3-基。
21.權(quán)利要求1至20中的任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療選自下列的癌癥的方法 的藥物中的用途肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)腸直腸癌、 甲狀腺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑 瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌；子宮癌；宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌、急性髓系白血 病、慢性髓系白血病、淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓性白血病、腦癌、口腔癌、咽癌、喉癌、小腸癌、 非何杰金氏淋巴瘤和絨毛狀結(jié)腸腺瘤。
22.權(quán)利要求1至20中的任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于抑制個(gè)體內(nèi)的PDKl或PDKl 變體的方法的藥物中的用途。
23.用于治療選自下列的癌癥的方法中的權(quán)利要求1至20中的任一項(xiàng)所述的化合物 肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、 肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑瘤、腎癌、腎盂 癌、膀胱癌；子宮癌；宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌、急性髓系白血病、慢性髓系白 血病、淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓性白血病、腦癌、口腔癌、咽癌、喉癌、小腸癌、非何杰金氏淋 巴瘤和絨毛狀結(jié)腸腺瘤。
24.用于治療選自下列疾病的方法中的權(quán)利要求1至20中的任一項(xiàng)所述的化合物神 經(jīng)纖維瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、再狹窄、增殖性糖尿病 性視網(wǎng)膜病、肥大性瘢痕形成、炎性腸病、移植排斥、血管生成和內(nèi)毒素性休克。
25.用于抑制個(gè)體內(nèi)的腫瘤生長的方法中的權(quán)利要求1至20中的任一項(xiàng)所述的化合物。
26.用于抑制個(gè)體內(nèi)的PDKl或PDKl變體的方法中的權(quán)利要求1至20中的任一項(xiàng)所述 的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為PDK1抑制劑的新化合物。還提供了包含該化合物的藥物組合物以及利用該化合物或組合物治療增殖性疾病例如癌癥的方法。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102123991SQ200980132076
公開日2011年7月13日 申請(qǐng)日期2009年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月20日
發(fā)明者A·里科, K·B·菲斯特, R·賈殷, S·C·額, S·拉默西, S·蘇布拉馬尼安, X·M·王, X·林 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司