專利名稱：：使用蒽醌類治療過度增殖性疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對治療過度增殖性疾病具有活性的蒽醌化合物。更進(jìn)一步的，本發(fā)明涉及使用這些化合物，單獨(dú)地或者和其他的一種或多種活性劑或治療方法聯(lián)合，用于治療過度增殖性疾病的方法。相關(guān)技術(shù)在美國，每四個死亡人數(shù)中就有一人是死于癌癥，并且癌癥是第二大的死亡原因。U.S.CancerStatisticsWorkingGroup;C/m'WS/a/asCa"cerS她'幼'os..7999-WW/wdc^ce，Atlanta(GA):健康和人力服務(wù)部，疾病控制和預(yù)防中心，和國家癌癥研究院(2004)。國家癌癥石開究院報(bào)道稱，幾乎有1000萬美國人有擴(kuò)散性癌癥史，然而美國癌癥學(xué)會預(yù)計(jì)，在2004年，超過130萬美國人會被診斷為擴(kuò)散性癌癥，其中超過50萬的病例會導(dǎo)致死亡。AmericanCancerSociety,Ca"cwi^ctecfeKgwmsW似。這些統(tǒng)計(jì)數(shù)字中排除了在美國預(yù)期將被診斷出的100萬基礎(chǔ)和鱗狀細(xì)胞皮膚癌的病例。癌癥分類是基于其起源所在的器官和細(xì)胞組織，包括(I)皮J夫瘤(最常見的癌癥種類，其起源于上皮組織、覆蓋身體表面或內(nèi)層內(nèi)在器官的細(xì)胞層和各種腺體)；(n)白血病(起源于血形成的組織，包括骨髓、淋巴結(jié)和脾)；(III)淋巴瘤(起源于淋巴系統(tǒng)的細(xì)胞)；(IV)黑色素瘤(起源于皮膚上皮細(xì)胞中的色素細(xì)胞);和(V)肉瘤(起源于身體的結(jié)締組織，如骨骼、肌肉和血管)。(見MolecularBiologyoftheCell:ThirdEdition,"Cancer^,Chapter24,pp.1255-1294,B.Alberts(eds),GarlandPublishing,Inc.,NewYork(1994);andStedman，sPocketMedicalDictionary;WilliamsandWilkins,Baltimore(1987))。在這些寬泛的癌癥分類中，還有超過一百種的癌癥亞分類，舉例而言，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌。當(dāng)暴露于各種化學(xué)劑、輻射、病毒時或當(dāng)一些還不完全了解的內(nèi)在細(xì)胞信號事件發(fā)生時，癌癥細(xì)胞作為細(xì)胞DNA的損害的結(jié)果(如，改變的DNA序列或改變的表達(dá)模式)而逐漸形成。大多數(shù)時候，當(dāng)細(xì)胞DNA被損害后，細(xì)胞不是死亡就是能修復(fù)DNA。然而，對于癌癥細(xì)胞而言，損害的DNA不會被修復(fù)并且細(xì)胞會繼續(xù)分裂，表現(xiàn)出改變的細(xì)胞生理活性和功能。贅生物或腫瘤是由迷亂的、加速生長的細(xì)胞(即，過度增殖性增長)形成的大團(tuán)的細(xì)胞。只要腫瘤細(xì)胞保持受限于單獨(dú)的一團(tuán)，那么腫瘤就被認(rèn)為是良性的。然而，癌性腫瘤具有侵入其他組織的能力并且被稱為惡性的。一般的，癌癥細(xì)胞是由兩個可遺傳的性質(zhì)戶萬定義的細(xì)胞及其后代的l)復(fù)制不遵循一般性的限制；和2)侵入和拓殖其^jl細(xì)胞的范圍。癌性腫瘤包含高度復(fù)雜的脈管結(jié)構(gòu)和分化組織。大部分癌性腫瘤含有乏氧組分，乏氧組分對標(biāo)準(zhǔn)的抗癌療法，包括放療和化療，具有相對抗性。Brown，C""cerWas.59:5863(1999);和Kunz，M.e/a/.，Mo/.Ca"cer2:1(2003)。Thomlinson和Gray提出了人腫瘤第一解剖模型，，其所述的人腫瘤第一解剖模型描述了一個位于血管和壞死腫瘤組織之間的100至150um厚的組織乏氧層。研究表明，在許多癌性腫瘤中的乏氧組織通過一些復(fù)雜的機(jī)理促進(jìn)了癌癥的行進(jìn)。見Brown，同上和Kunz，同上。其中包括在這些中是，特定信號傳導(dǎo)途徑和基因調(diào)節(jié)機(jī)理的激活作用、基因突變的選擇過程的誘導(dǎo)作用、腫瘤細(xì)胞調(diào)亡和腫瘤血管形成。這些機(jī)理的大部分對腫瘤行進(jìn)具有貢獻(xiàn)。因此，組織乏氧性被認(rèn)為是腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移的中心因素。以腫瘤內(nèi)乏氧組織的作為靶部位的療法自然能為遭受腫瘤相關(guān)的癌癥和減病癥的患者提供改進(jìn)的治療方法。除了腫瘤以外，還存在大量過度增殖性疾病和/或病癥，這些疾病和/或病癥與在給定組織中的乏氧癥的啟動相關(guān)聯(lián)。例如，Shweiki等解釋稱，不充分的氧氣水平經(jīng)常會導(dǎo)致新血管形成為了補(bǔ)償乏氧組織的需要。新血管形成受一些生長因子表達(dá)的調(diào)控，例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。ShweikiWa/.,A^we359:843(1992)。然而，當(dāng)某些組織或生長因子不是直接的就是非直接的上調(diào)以適應(yīng)乏氧癥而沒有充分的反卞貴機(jī)制來控制組織表達(dá)，多種疾病和/或病癥就會跟著發(fā)生(即，乏氧加劇的過度增殖)。作為例子，具有過表達(dá)水平VEGF因子的乏氧加劇的過度增殖'性疾病和/或病癥包括眼部血管新生成疾病，例如年齡相關(guān)的黃斑變性和糖尿病類視網(wǎng)膜病，和肝硬化。見Frank,Q滅a/m/c29:341(1997);Ishibashi"a/,,Gra^/feij/r/u'veC7z'".五x/.0尸A^awo/.235:159(1997);Corpechot"a/.，7/印ato/ogy35:1010(2002)。美國專利號5,132,327中描述了一組有以下結(jié)構(gòu)的蒽醌類前藥化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R,、R2、Rs和R4均分別選自由氫、X、麗-A-NHR和NH-A-N(O)R，R"組成的組，其中X是羥基、鹵素、氨基、C"烷氧基或C2-8垸酰氧基A是一個CM烯烴基團(tuán)，其在NH和NHR或N(O)R'R"之間的鏈長含至少兩個碳原子，并且R、R鄰R"均分別獨(dú)立的選自由Cw烷基、和C24羥基烷基、和Cy雙羥基烷基組成的組，這其中與氮原子相連的碳原子不含有羥基并且沒有一個碳原子被兩個羥基取代，或者R'和R"—起是一個Cw烯烴基團(tuán)，該C^烯烴基團(tuán)和與R'和R"相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)中含3-7個原子的雜環(huán)基團(tuán)，但其附帶條件為至少R,至R4中的一個是NH-A-N(O)R'R"基團(tuán)，化合物可選擇地以其生理上可接受的鹽的形式存在。在治療癌癥中這些化合物被描述為有用。在美國專利號5,132,327中所公開的化合物中是化合物AQ4N(1，4-雙([2-(二甲基氨萄乙基]氨基卜5，8-二羥基蒽醌-9,10-二酮雙-N-氧化物)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>AQ4N顯示出具有有效的抗過度增殖性的活性以及能增強(qiáng)放療和傳統(tǒng)化療劑抗腫瘤作用的活性。Patterson,￡W^Meto6./^v.34:581(2002)。對于很多腫瘤細(xì)胞來說，AQ4N不具有本質(zhì)上的細(xì)胞毒性；在乏氧腫瘤內(nèi)它轉(zhuǎn)化成具有細(xì)胞毒性的化合物AQ4(l,4-雙([2-(二甲基氨基)乙基]氨基)-5，8-二羥基蒽醌-9,10-二酮)。與AQ4相聯(lián)系的活性包括對DNA的插入作用和對拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性的抑制作用。本發(fā)明涉及治療過度增殖性疾病，例如癌癥，的組合物和方法。本發(fā)明一方面涉及在對象中治療、改善或預(yù)防過度增殖性疾病的方法，包括對所述的對象給予治療有效量式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中:R，、R2、R3和R4獨(dú)立的是氫、羥基、鹵素、氨基、CM烷氧基、(:2.8烷酷氧基、NH-A-NHR或NH-A-N(O)R'R";A是一個C24烯烴基團(tuán)，其在NH和NHR或N(O)R'R"之間的鏈長含至少兩個碳原子；和R、R，和R"獨(dú)立地是Cw烷基、和C^羥基烷基、和C24雙羥基烷基，這其中與氮原子相連的碳原子不含有羥基并且沒有一個碳原子被兩個羥基取代；或者R鄰R"—起是一個02.6烯經(jīng)基團(tuán)，該C^烯烴基團(tuán)和與R鄰R"相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)中含3-7個原子的雜環(huán)基團(tuán)；其附帶條件為至少&至R4中的一個是NH-A-N(O)R'R"基團(tuán)。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，式I化合物是AQ4N。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本發(fā)明的另外一個方面是一種在動物中治療、改善或預(yù)防過度增殖性疾病的方法，包括給動物施用治療有效量式I化合物并聯(lián)合使用一種或多種活性劑或治療方法，例如，化療劑或放療劑/療法。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施例中，一種或多種化療劑可以是任何使用的、使用過的或者已知對過度增殖性疾病的治療有用的化療劑。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施例中，一種或多種放療劑或療法可以是外部射束照射治療、近距治療、熱療、放射外禾斗、帶電粒子放療、中子放療、光動力學(xué)療法、或放射性核素療法。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，式I化合物可以在施用一種或多種化療劑或放療劑或療法的之前、期間和域之后施用。在本發(fā)明的另一個實(shí)施例中，施用式I化合物并聯(lián)用一種或多種化療劑或放療劑或療法的方法被重復(fù)多于一、本發(fā)明中式I化合物和一種或多種化療劑或放療劑或療法聯(lián)用具有附加的藥效或附加的治療效果。本發(fā)明還包含協(xié)同的聯(lián)用，其治療效果比附加的治療效果還要好。優(yōu)選的，這些聯(lián)用會降低或避免不需要的或不利的作用。在這些實(shí)施例中，相比于單獨(dú)使用式I化合物或任何一種化療劑或放療劑或療法，被本發(fā)明包含的聯(lián)用療法會提供改進(jìn)的總的療效。在這些實(shí)施例中，已經(jīng)存在的或?qū)嶒?yàn)階段的化療劑或放療劑或療法的劑量被降低或者減少使用次數(shù)以增加患者的依從性，從而增強(qiáng)療效和降低不需要的或不利的作用。進(jìn)一步的，本發(fā)明的方法不僅對以前沒有治療過的患者有用，并且對那些在采用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的和/或?qū)嶒?yàn)室階段的抗癌療法中，包括但不限于放療、化療和或外科手術(shù)，部分或者全部難以有效的患者中也有用。在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供用于，在對其他療法已經(jīng)或可能會難以有效的、或?qū)ζ渌煼]有反應(yīng)的患者中，治療或改善過度增殖性疾病的治療方法。雖然不希望被各種理論所約束，相信本發(fā)明N-氧化物中的一些將作為顯著降低細(xì)胞毒性的前藥。相信這些N-氧化物化合物將會在目標(biāo)組織的乏氧環(huán)境中被激活(如，氮原子被還原)，接著在宿主細(xì)胞DNA的堿基對中進(jìn)行插入作用。本發(fā)明中其他的N氧化物化合物可能具有內(nèi)在的細(xì)胞毒性活性。預(yù)期這些化合物實(shí)施其細(xì)胞毒性的目標(biāo)包括DNA、解旋酶、微管、蛋白質(zhì)激酶C和拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II。由于大量病理組織都具有能促進(jìn)過度增殖性的重要的乏氧組分，相信這部分組織是優(yōu)選的目標(biāo)。附圖簡述圖1顯示了不同劑量的AQ4N在一種P388慢性淋巴細(xì)胞白血病鼠模型中的效果。圖2顯示了AQ4N、米托蒽醌和亞硝脲氮介在一種P388慢性淋巴細(xì)胞白血病鼠模型中效果的對比。圖3顯示了不同劑量的AQ4N在一種P388慢性淋巴細(xì)胞白血病鼠模型中在存活時間方面的效果。圖4顯示了不同劑量的AQ4N在一種P388慢性淋巴細(xì)胞白血病鼠模型中的效果的再現(xiàn)性。圖5顯示了不同劑量的AQ4N在一種L1210急性淋巴細(xì)胞白血病鼠模型中的效果。圖6顯示了AQ4N、米托蒽醌和亞硝脲氮介在一種L1210急性淋巴細(xì)胞白血病鼠模型中效果的對比。圖7顯示了不同劑量的AQ4N在一種L1210急性淋巴細(xì)胞白血病鼠模型中在存活時間方面的效果。圖8顯示了不同劑量的AQ4N在一種L1210急性淋巴細(xì)胞白血病鼠模型中的效果的再現(xiàn)性。圖9顯示了不同劑量的AQ4N在一種Nawalwa人淋巴瘤鼠模型中的效果。圖10顯示了不同劑量的AQ4N在一種BXPC-3胰腺癌鼠模型中的效果。圖11顯示了不同劑量的AQ4N在一種BXPC-3胰腺癌鼠模型中的效果。圖12顯示了不同劑量的AQ4N單獨(dú)的和與吉西他濱聯(lián)用的在一種BXPC-3胰腺癌鼠模型中的效果。圖13顯示了不同劑量的AQ4N在一種HT-29結(jié)腸癌鼠模型中的效果。圖14顯示了不同劑量的AQ4N在一種HT-29結(jié)腸癌鼠模型中的效果。圖15顯示了不同劑量的AQ4N單獨(dú)的和與依立替康聯(lián)用的在一種HT-29結(jié)腸癌鼠模型中的效果。圖16顯示了不同劑量的AQ4N單獨(dú)的和與依立替康聯(lián)用的在一種HT-29結(jié)腸癌鼠模型中的效果。圖17顯示了放射性標(biāo)記的AQ4N施用于鼠后的分布。圖18顯示了放射性標(biāo)記的AQ4N施用于鼠后的分布。發(fā)明詳述本發(fā)明一方面在對象中涉及治療、改善或預(yù)防過度增殖性疾病的方法，包括對所述對象施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中R,、R2、R3和R4獨(dú)立的是氫、羥基、鹵素、氨基、Cw烷氧基、C2-s垸酰氧基、NH-A-NHR或NH-A-N(O)R'R";A是一個C^烯烴基團(tuán)，其在NH和NHR或N(O)R'R"之間的鏈長含至少兩個碳原子；和R、R，和R"獨(dú)立的是C"烷基、和C^羥基烷基、和C^雙羥基烷基，這其中與氮原子相連的碳原子不含有羥基并且沒有一個碳原子被兩個羥基取代;或者R，和R"—起是一個C2-6烯烴基團(tuán)，該C2V烯烴基團(tuán)和與R'和R"相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)中含3-7個原子的雜環(huán)基團(tuán)；其附帶條件為至少R,至&中的一個是NH-A-N(O)R'R"基團(tuán)。有用的烷基基團(tuán)包括直鏈或支鏈C兩烷基基團(tuán)，特別是甲基、乙基、丙基異丙基、叔丁基、仲丁基、3-戊基、金剛烷基、冰片基和3-己基。有用的鹵素包括氟、氯、溴和碘。有用的烷氧基包括被一個上述Cw。'烷基基團(tuán)取代的氧，特別是甲氧基和乙氧基。有用的烷酰氧基包括被一個上述Cw。烷,團(tuán)取代的酰氧基，特別是乙?；捅；?。有用的雜環(huán)基團(tuán)包括四氫呋喃基、吡喃基哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫噴哚基、異二氫吲哚基、奎寧基嗎啉基異色滿基、色滿基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl基和tetramoyl基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供含一種治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種其他的活性^J的藥物組合物，其中含至少一種藥學(xué)上可接受載體。在一些例子中，至少一種其他的活性劑是^^療劑(包括一種活化的維生素D化合物)。式I化合物可以和其他活性劑(類)l皮配制成單一制劑，也可以配制成獨(dú)立的制劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了治療、改善或預(yù)防過度增殖性疾病的方法，其中治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽被施用于有需要的動物。在本發(fā)明的一些方面，過度增殖性疾病是癌癥。在一個實(shí)施例中，癌癥是實(shí)體瘤。在另外的一些實(shí)施例中，癌癥選自由結(jié)腸癌、腦癌、膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、頭頸癌(除了食管癌)、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、宮頸癌、腎癌和非小細(xì)胞肺癌。本發(fā)明的進(jìn)一步方面涉及治療、改善或預(yù)防過度增殖性疾病的方法，該方法包括在有需要的患者中施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽并聯(lián)合施用至少一種其他的治療劑或療法。在一些實(shí)施例中，聯(lián)合施用式I化合物和一種化療劑。在一個實(shí)施例中，化療劑選自吉西他濱和依立替康°可用式I化合物治療的過度增殖性疾病包括任何乏氧加劇的過度增殖性疾病和/或病癥，例如許多種癌癥。一般的，這些癌癥包括但不限于膀胱癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮粘膜癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、喉頭癌、肝癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、胃癌和睪丸癌。這些癌癥更專門是指急性或'漫性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、子宮增生、惡性合體細(xì)胞瘤、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、原發(fā)性血小板增多癥、泌尿生殖癌、毛細(xì)胞白血病、頭頸癌、何杰金病、卡波濟(jì)氏肉瘤、肺癌、惡性淋巴瘤、惡'性類癌、惡性高鈣血癥、惡性黑色素瘤、惡性胰腺癌、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、蕈樣真菌病、骨髓和淋巴細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、非何杰金瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性腦癌、原發(fā)性巨球蛋白血癥、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌和腎母細(xì)胞瘤。在一個實(shí)施例中，癌癥是實(shí)體瘤。在另一個實(shí)施例中，癌癥選自由結(jié)腸癌、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、頭頸癌(除了食道癌)、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、宮頸癌、腎癌和非小細(xì)胞肺癌組成的組。根據(jù)本發(fā)明，被治療的動物包括所有能從施用式I化合物中受益的動物。這些動物包括人、寵物如狗和貓以及牲畜如母牛、豬、綿羊和山羊等等。此處所述的術(shù)語"藥物組合物"應(yīng)被理解成己有定義的組合物，其中單獨(dú)的組分或成分他們自身都是藥學(xué)上可接受的，例如，預(yù)期口服時，是口服可接受的；預(yù)期局部施用時，是局部施用可接受的；和預(yù)期靜脈施用時，是靜脈施用可接受的。此處所用術(shù)語"治療有效量"是指治療劑的量足以導(dǎo)致病癥的一種或多種癥狀的改善，或者預(yù)防病癥的發(fā)展，或者引起疾病退化。例如，對于治療癌癥，治療有效量優(yōu)選是指治療劑的量降低腫瘤生長速率、降低腫瘤質(zhì)量、降低轉(zhuǎn)移的量、增加腫瘤增級的時間或增加至少5%的存活時間，存活時間優(yōu)選增加至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%。此處所用術(shù)語"預(yù)防"和"預(yù)防的"是指在動物體中降低病態(tài)細(xì)胞的產(chǎn)生(如，過度增殖性或癌性細(xì)卿。預(yù)防可以是完全的，如，在對象中完全不存在病態(tài)細(xì)胞。預(yù)防也可以是部分的，即在對象中病態(tài)細(xì)胞的產(chǎn)生量少于沒有采用本發(fā)明所產(chǎn)生的量。式I化合物可以以藥學(xué)上可接受鹽的形式提供。藥學(xué)上可接受鹽的例子(即，加成鹽)包括無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、苯甲酸鹽和草酸鹽；和無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽，如和氫氧化鈉、三羥甲基氨基甲烷(TRIS，tromethane)和葡甲胺等堿形成的鹽。盡管和游離堿相比這些鹽具有典型的相同的生理活性，一些酸加成鹽可以顯示出優(yōu)選的物理化學(xué)性質(zhì)，如增進(jìn)的溶解度、改進(jìn)的穩(wěn)定性。一個特別的藥學(xué)上可接受鹽是馬來酸鹽，例如二馬來酸鹽。本發(fā)明中的一些化合物可以以立體異構(gòu)體包括光學(xué)異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括所有的立體異構(gòu)體、這些立體異構(gòu)體的兩個外消旋體及及根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的一般方法分離得到的單獨(dú)的對映異構(gòu)體。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，式I^^合物與一種或多種其他的活性劑(如，化療劑)或療法聯(lián)合施用。作為非限制性的例子，通過給病人聯(lián)合施用式I化合物與放療劑/療法或化療劑來治療過度增殖性疾病，例如癌癥。"聯(lián)合"是指使用多于一種療法。使用術(shù)語"聯(lián)合"并不限制在患有過度增殖性疾病的對象中使用各種不同療法的順序。在患有過度增殖性疾病的對象中，第一療法可以在施用第二療法之前、同時、之后或任何系統(tǒng)周期內(nèi)施用。例如，第一療法可以在第二療去之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周施用；或者第一療法在第二療法之后5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、l小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周施用。這些療法包括，例如，聯(lián)合施用式I化合物與一種或多種化療劑或放療劑/療法。此處所用術(shù)語"化療劑"是指本令貞域技術(shù)人員所知的任何的化療劑，所述化療劑對治療、預(yù)防或改善過度增lt性疾病有效，例如癌癥。化療劑包括，但不限于，小分子、合成藥物、肽、多肽、蛋白質(zhì)、核酸(如DNA和RNA多聚核苷酸，包括但不限于，抗致敏核苷酸序列、三股螺旋和編碼生物活性蛋白質(zhì)的核苷酸序列、多肽或肽)、抗體、合成或天然無機(jī)分子、模擬劑(mimeticagent)、合成或天然有機(jī)分子。任何已知有用的、被使用過的、或當(dāng)前正在被使用的用來治療或改善過度增殖性疾病的活性劑都可以和式I化合物聯(lián)用。參見，例如，關(guān)于使用過的或目前正在被使用的用于治療或改善過度增殖性疾病的治療劑的信息來源見Hardman"a/.，2002，Goodman&Gihnan'sThePharmacologicalBasisOfTherapeutics10thEd,Mc-Graw-Hill,NewYork,NY。在本發(fā)明的方法和組合物中有用的特別的化療劑包括烷化劑、抗代謝劑、抗有絲分裂劑、表鬼臼毒素、抗菌素、荷爾蒙和荷爾蒙拮抗劑、酶、鉑配位復(fù)合物、蒽醌類、取代的尿素、甲基月井衍生物、咪唑四嗪衍生物、細(xì)胞保護(hù)劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物應(yīng)答修飾劑、類視色素、治療用抗體、促分化劑、免疫調(diào)節(jié)劑、血管生成抑制劑和抗血管新生成劑。一些化療劑包括但不限于阿巴瑞客、阿地白細(xì)胞介素、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬門酰胺酶、卡介苗活菌、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來霉素、硼替佐米、白消安、卡魯睪酮、喜樹堿、卡培他濱、卡鉑、亞硝脲氮介、塞來昔布、艾比特思、苯丁酸氮介、cinacalcet、順鉑、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、達(dá)依泊汀d、柔紅霉素、地尼白介素-毒素連接物、右雷左生、多西他賽、多柔比星、屈他雄酮、埃利奧(Elliott'sBsolution)、表柔比星、促紅細(xì)胞生成素a、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧啶、氟維司群、吉西他濱、吉姆單抗、奧佐米星、吉非替尼、戈舍瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、去甲氧柔紅霉素、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、干擾素a-2a、干擾素a-2b、依立替康、來曲唑、亞葉酸、左旋咪唑、洛莫司汀、meclorethamine、甲地孕酮、米爾法蘭、巰嘌呤、美司納、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基強(qiáng)的松龍、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、諾非單抗、奧利默森、奧普瑞白細(xì)胞介素、奧沙利鉑、紫杉醇、氨羥二磷酸二鈉、培加酶、培門冬酶、聚乙二醇化非格司亭、培美曲噻、噴司他丁、哌泊溴垸、普卡霉素、聚苯丙生、卟菲爾鈉、甲基節(jié)肼、奎納克林、拉布立酶、美羅華、沙格司亭、鏈脲佐菌素、滑石、他莫昔芬、特羅凱、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內(nèi)酪、硫鳥嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、烏拉莫司汀、戊柔比星、長春堿、長春新堿、長春瑞賓和唑來磷酸。在一些實(shí)施例中，化療劑選自吉西他濱和依立替康?；焺┛梢砸员绢I(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的對治療或改善過度增殖性疾病有效的劑量施用。在一些實(shí)施例中，由于式I化合物的附加的或協(xié)同的作用，化療劑的齊慢可制氐于本領(lǐng)域一般用量。此處所用的術(shù)語"放療劑"是指任何一種放療劑而沒有限制，所述放療劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的對治療或改善過度增殖性疾病有效的。例如，放療劑可以是一種活性劑，所述的活性劑如可以在近距放射療法或放射性核素療法中施用。近距放射療法可以根據(jù)任何策略、劑量或方法來施用，所述的策略、劑量或方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的對治療或改善過度增殖性疾病有效的，而沒有限制。一般的，近距放射療法包含在被治療癌癥的對象的身體中插入放射性活性源，例如在腫瘤內(nèi)部，以使得腫瘤最大限度的被放射源照射且健康組織的照射強(qiáng)度最低。在近距放射療法中使用的代表性的放射性同位素包括但不限于，磷32、鈷60、鈀103、釕106、碘125、銫137、銥192、氙133、鐳226、锎252或金198。近距放射療法中有用的施用方法、儀器和組合物描述于Mazeron"fl/.,&m./^dO"c.12:95-108(2002)和美國專利號為6，319，189、6，179，766、6,168,777、6，149，889和5,611,767中。放射性核素療法可以根據(jù)任何策略、劑量或方法來施用，所述的策略、劑量或方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的對治療或改善過度增歹直性疾病有效的，而沒有限制。一般的，放射性核素療法包含放射性同位素的系統(tǒng)施用，所述的放射性同位素優(yōu)先在癌性細(xì)胞中累積或優(yōu)先與癌性細(xì)胞的表面結(jié)合。放射性核素的優(yōu)先累積可以通過許多機(jī)理來進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述機(jī)理包括但不限于把放射性核素?fù)饺氲娇焖僭鲋车募?xì)胞中、放射性核素在癌性組織中沒有特定的目標(biāo)而專門的積聚或者將放射性核素與腫瘤中特定的生物分子接合。在放射性核素療法中施用的代泰性的放射性同位素包括但不限于，磷32、f乙90、鏑165、銦lll、鍶89、釤153、錸186、碘131、碘125、镥177和鉍213。然而當(dāng)所用這些放射性核素與生物分子相偶聯(lián)并提供目標(biāo)特異性時，碘13K銦lll、磷32、釤153和錸186被系統(tǒng)性施用而沒有如此的接合。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以為放射性核素療法選擇特定的生物分子用于定位一個特定的腫瘤，所述的定位一個特定的腫瘤是基于在腫瘤表面所呈現(xiàn)出來的細(xì)胞表面分子。對特定細(xì)胞能提供特異性的生物分子的例子被綜述于Thomas,C"wcer歷W/^/^fe^ann.17:71-82(2002)，此處將其全文引為參考。進(jìn)一步的，放射性療法中有用的施用方法和組合物還記載于美國專利號6,426,400、6,358,194、5,766,571中。此處所用的術(shù)語"放射治療療法"是指本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何放射治療療法，所述的放射治療療法對治療或改善過度增殖性疾病有效的，而沒有限制。例如，放射治療療法可以是體外射束放射治療、熱療、放射外科、帶電粒子放療、中子放療或光動力放療。體外射束放射治療可以根據(jù)任何策略、劑量或方法來施用，所述的策略、劑量或方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的對治療或改善過度增殖性疾病有效的，而沒有限制。一般的，體外射束放射治療包含在對象中使用高能量射束輻射限定的體積，由此引發(fā)該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。輻射體積優(yōu)選含有整個被治療的腫瘤，和優(yōu)選含有盡可能少的健康組織。體外射束放射治療中有用的施用方法、儀器和組合物可以在美國專利號6,449336、6,398,710、6,393,096、6,335,961、6,307,914、6，256，591、6,245,005、6,038,283、6,001,054、5,802,136、5,596,619和5,528,652的專利中找到。熱療可以根據(jù)任何策略、劑量或方法來施用，所述的策略、劑量或方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的對治療或改善過度增殖性疾病有效的，而沒有限制。在一些實(shí)施例中，熱療可以是冷凍治療。在另外的實(shí)施例中，熱療可以是高溫治療。在還有一些另外的實(shí)施例中，熱療可以是把腫瘤部位溫度升高到比高溫療法還要高的溫度的療法。冷凍治療涉及冷凍腫瘤塊，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外的冰晶體的沉降；細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的破壞；誘導(dǎo)出高滲性環(huán)境，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在冷凍療法中有用的施用方法和儀器被描述于Murphy"fl/.，&m.C/ra/.0"co/.19:133-140(2001)和美國專利號為6,383,181、6,383,180、5,993,444、5,654,279、5,437,673和5,147,355的專利中。高溫療法典型的涉及升高腫瘤塊的溫度至約42。C至約44"C的范圍。腫瘤的溫度還可以進(jìn)一步升高至高于此范圍；然而，此種溫度會增加對周圍健康組織的傷害而并沒有導(dǎo)致在所治療的腫瘤中增加的細(xì)胞死亡。在高溫療法中，腫瘤可以沒有限制的以本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方式被加熱。例如，但不作為限制，腫瘤可以通過微波、高強(qiáng)度聚焦的超聲波、鐵磁體熱種子、局部流場、紅外輻射、濕性或干性射頻燒蝕、激光凝固、激光填隙熱療和電烙術(shù)。微波和無線電波可由波導(dǎo)發(fā)熱電感器、天線、螺旋、流動層和壓縮發(fā)熱電感器產(chǎn)生。其他的用于提高腫瘤溫度的方法，儀器和組合物被綜述于Wust^a/.，LancetOncol.3:487-97(2002)的文章中和被描述于美國專利號為6,470,217、6,379,347、6,165,440、6,163,726、6,099,554、6,009,351、5，776，175、5,707,401、5,658,234、5,620,479、5,549,639和5,523,058的專利中。放射外科可以根據(jù)任何策略、劑量或方法來施用，所述的策略、劑量或方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的對治療或改善過度增殖性疾病有效的，而沒有限制。一般的，放射外科包括使對象中限定的體積暴露于手動的直接的放射活性源之下，從而引起該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。被輻射的體積優(yōu)選含有整個需要治療的腫瘤，和優(yōu)選含有盡可能少的健康組織。典型的，治療的組織首先用傳統(tǒng)的外科技術(shù)使之暴露出來，然后再由外科醫(yī)生手動直接的將放射性活性源置于該部位。二者擇其一地，通過使用例如腹腔鏡將放射性活性源置于接近被輻射組織的位置。放射外科中有用的方法和儀器進(jìn)一步記載于Valentinie,a/"Eur.J.Surg.Oncol.28:180-185(2002)和美國專利號為6,421,416、6,248,056和5,547,454的專利中。帶電粒子放療可以根據(jù)任何策略、劑量或方法來施用，所述的策略、劑量或方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的對治療或改善過度增殖性疾病有效的，而沒有限制。在一些實(shí)施例中，帶電粒子放療可以是光子射束放療。在另外一些實(shí)施例中，帶電粒子放療可以是氦離子放療。一般的，帶電粒子放療包含用帶電粒子射束在對象中輻射限定的體積，從而引起該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。輻射的體積優(yōu)選含有整個虛治療的腫瘤，和優(yōu)選含有盡可能少的健康組織。施用帶電粒子方法的方法被描述于美國專利號為5，668，371的專利中。中子放療可以根據(jù)任何策略、劑量或方法來施用，所述的策略、劑量或方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的對治療或改善過度增殖性疾病有效的，而沒有限制。在一些實(shí)施例中，中子放療可以是中子捕獲療法。在這些實(shí)施例中，化合物被施用于對象，所述的化合物當(dāng)被中子轟擊時釋放出射線并且優(yōu)選在腫瘤塊中積聚。隨后，腫瘤被低能量中子束照射，激活該化合物并導(dǎo)致其釋放出能殺死腫瘤細(xì)胞的衰變產(chǎn)物。被激活的化合物會導(dǎo)致優(yōu)選的在目標(biāo)組織中積聚，這個過程可以根據(jù)在放射性核素的定位中任何有用的方法來實(shí)現(xiàn)，如前所述，或者根據(jù)記載于Laramore,Semin.Oncol.24:672-685(1997)中和美國專利號為6,400,796、5,877,165、5，872,107和5,653,957中的方法來實(shí)現(xiàn)。在其他實(shí)施例中，中子放療可以是快中子放療。一般的，快中子放療包含用中子束輻射對象體內(nèi)的限定體積，從而導(dǎo)致該體積內(nèi)細(xì)胞死亡。光動力放療可以根據(jù)任何策略、劑量或方、法來施用，所述的策略、劑量或方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的對治療或改善過度增殖性疾病有效的，而沒有限制。一般的，光動力放療包含施用優(yōu)選在腫瘤塊中積聚的光敏劑和用光敏化腫瘤，然后將腫瘤暴露于合適波長的光中。在這些暴露過程中，光敏劑催化細(xì)胞毒性劑的產(chǎn)生，例如，單線態(tài)氧原子，所述的細(xì)胞毒性劑可以殺死癌細(xì)胞。在光動力放療中有用的施用方法、儀器和組合物被公開于Hopper,丄露"CW./:212-219(2000)中和美國專利號為6,283,957、6,071,908、6,011,563、5,855,595、5,716,595和5,707,401的專利中。放療被施用以破壞過度增殖性細(xì)胞，可以在外科手術(shù)之前或之后、在化療之前或之后和有時在化療進(jìn)行期間進(jìn)行。放療還可以出于姑息的愿意而被施用，用以緩解過度增殖性疾病的癥狀，例如減輕疼痛。在可以施用放療來治療的腫瘤類型當(dāng)中，是不能被完全切除的局部腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤和那些完全切除會導(dǎo)致不能接受的功能性或美容性缺陷的或者完全切除會伴有不能接受的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤?？梢砸庾R到，在治療過度增殖性疾病中所使用的特定輻射劑量和施用的方法將會取決于多種因素。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法可以使用的輻射劑量由每種情況的特殊需求所決定。劑量會取決于這些因素，如腫瘤的尺寸、腫瘤的位置、患者的年齡和性別、劑量的頻率、其他腫瘤的存在、可能的轉(zhuǎn)移瘤等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過參考Hall，E.J.，RadiobiobgyfortheRadiologist,5thedition,LippincottWilliams&WilkinsPublishers,Philadelphia,PA,2000;Gunderson，L.LandT卿erJ.E.,eds,ClinicalRadiationOncology,ChurchillLivingstone,London,England,2000;禾口Grosch,D.S.，BiologicalEffectsofRadiation,2ndedition,AcademicPress,SanFrancisco,CA,1980，對4壬^可牛寺定的腫瘤都能很容易確定劑量和施用方法。在一些實(shí)施例中，放療劑和療法可以以低于本領(lǐng)域公知劑量的劑量來施用，因?yàn)槭絀化合物的附加或協(xié)同作用。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以以各種合適的途徑施用，如口服或頰內(nèi)施用，如單位劑型的形式，例如以片劑的形式，以溶液形式，以包含凝膠封裝形式的硬膠囊或軟膠囊的形式、小藥囊或,定劑。組合物也可以以腸道外或局部的形式施用，如，應(yīng)用于皮膚，例如以乳膏、糊劑、洗劑、凝膠、油膏、泥罨齊u、貼膏劑、硬膏劑、皮膚貼片等劑型的形式等等，或者應(yīng)用于眼部，例如以滴眼液、眼用洗劑或眼用凝膠組合物的形式。易流動的形式，例如溶液劑、乳劑和混懸劑都可以被使用，例如，對于病灶內(nèi)注射，或者可以經(jīng)直腸施用，如，作為灌腸劑或栓劑，或壁內(nèi)施用，例如鼻噴霧劑或氣霧劑的形式。微晶粉末可配制成吸入劑，如，傳遞至鼻、靜脈竇、喉嚨或肺。透皮組合物/裝置和子宮環(huán)也可以用于傳遞本發(fā)明的化合物。組合物可以額外的含有能增強(qiáng)式I化合物(或其他活性劑)傳遞的劑，例如，脂質(zhì)體、聚合物或共聚物(如，支鏈聚合物)。本發(fā)明優(yōu)選的劑型包括口服劑型和靜脈內(nèi)給藥劑型。靜脈內(nèi)給藥的包括但不限于，靜脈團(tuán)注和靜脈滴注。在優(yōu)選的實(shí)施例中，靜脈內(nèi)給藥劑型是消毒的或者在施用于對象之前能夠被消毒的，因?yàn)樗麄兊湫偷暮雎粤藢ο髮τ谖廴疚锏奶烊坏牡钟饔?。靜脈內(nèi)給藥劑型的例子包括但不限于，USP級注射用水；水性載體包括但不限于，注射用氯化鈉溶液、林格注射液和葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸林格注射；水可混合性載體包括但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性載體包括但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。本發(fā)明的藥學(xué)組合物可以進(jìn)一步含有一種或多種添加劑。本領(lǐng)域公知的添加劑包括，如，防粘劑、抗發(fā)泡劑、緩沖劑、抗氧劑(如，抗壞血酸、維生素C-棕櫚酸酯、維生素C鈉、叔丁基羥基茴香醚(BHA)、叔丁基甲基苯酚(BHT)、沒食子酸丙酯、蘋果酸、富馬酸、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和生育酚，如a-生育酚(維生素E))，防腐劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、補(bǔ)充劑(tonicfier)、食用香料、著色劑、增香劑、遮光劑、懸浮劑、粘結(jié)劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑和他們的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要的特定性質(zhì)，可以很容易的確定這些添加劑的量，并且配制成式I化合物穩(wěn)定存在的制劑，如，不被抗氧添加劑所還原。添加劑還可以含有增稠劑。合適的增稠劑可以是本領(lǐng)域公知且所使用的物質(zhì)，包括，如藥學(xué)上可接受的聚合物和無機(jī)增稠劑。本發(fā)明藥物組合物中所使用的示例性的增稠劑包括，聚丙烯酸酯和聚丙烯酸共聚物樹脂，例如據(jù)丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸樹脂；纖維素和纖維素衍生物包括烷基纖維素，如，甲基、乙基和丙基纖維素；夢圣基垸基纖維素，如羥丙基纖維素和羥丙基垸基纖維素如羥丙基甲基纖維素；?；睦w維素，如醋酸纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、和鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素；和他們的鹽，例如羧甲基纖維素鈉；聚乙烯吡咯烷酮類，包括例如聚N-乙烯基吡咯烷酮類和乙烯吡咯烷酮共聚物如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯樹脂，如包括聚乙酸乙烯酯和醇，與其他的聚合材料包括胺黃樹膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽類、如海藻酸，和他們的鹽，如海藻酸鈉；和無機(jī)增稠劑例如凹凸棒石黏土、膨潤土、硅酸鹽包括親水性二氧化硅產(chǎn)物、如烷基化的(例如甲基化的)硅膠、特別是膠體二氧化硅產(chǎn)物。以上描述的這些增稠劑包括，如，提供緩釋的效果。然而，當(dāng)需要口服施用時，不需要使用增稠劑。在另一方面，使用增稠劑表明局部使用是可預(yù)期的。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，式I化合物按照WO03/076387所描述的進(jìn)行配制。特別的，化合物被配制成當(dāng)溶于水性溶液時該溶液pH值在5至9的范圍。盡管式I化合物的劑量會隨著具體化合物的活性和/或毒性、治療的條件、所施用化合物的物理形式的不同而發(fā)生變化，但是出于指導(dǎo)的目的需要陳述的是，劑量范圍選自0.1至20mg/kg體重/每天是適合的，盡管較高的劑量，例如0.1-50mg/kg體重/每天可能也是有用的。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知能確定合適劑量的方法。評估式I化合物的毒性、活性和/或選擇性的方法可以根據(jù)描述于Lee"a/.，見上，中的內(nèi)容來實(shí)施，并且PCT公開的國際申請WO92/15300,見上，在近似和/或確定式I化合物的劑量范圍時也是有用的。在一些例子中，式I化合物的劑量可以是較低的，例如當(dāng)其和至少一個第二種過度增殖性病癥治療方法聯(lián)用時，并且式I化合物的劑量會隨著具體化合物的活性和/或毒性、治療的條件、所施用化合物的物理形式的不同而發(fā)生變化。當(dāng)本發(fā)明的組合物被配制成單位劑型時，式I化合物優(yōu)選的量為每單位劑型含0.01至2000mg。更優(yōu)選的是，每單位劑型中式I化合物的量約為0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950或2000mg，或其中任意量。當(dāng)組合物的單位劑型是膠囊時，膠囊中各種成分的總量優(yōu)選約10-1000iiL。更優(yōu)選的，膠囊中各種成分的總量約100-300uL。在另外一些實(shí)施例中，膠囊中各種成分的總量優(yōu)選約10-1500mg，優(yōu)選100-1000mg。本發(fā)明中組合物成分的相對比率明顯的隨有關(guān)的組合物特定類型的不同而發(fā)生變化。相對比率還會隨著組合物中成分的特定功能的不同而發(fā)生變化。相對比率還會隨著所使用的特定成分和產(chǎn)品組合物所期望的性質(zhì)的不同而發(fā)生變化，例如，對于用于局部使用的組合物，無論其是自由流動的液體還是糊劑。在任意特定的情況中確定可用的比率通常都是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。所有提及過的比率和以上描述過的相對重量范圍都應(yīng)被理解成指示性的單獨(dú)的發(fā)明的教導(dǎo)，而不能l皮理解成在最廣泛的方面限制本發(fā)明。本發(fā)明組合物中式I化合物的量會隨著，例如期望的給藥途徑和其他組分的范圍的不同而發(fā)生變化。然而一般而言，式I化合物合適的含量是以重量計(jì)的組合物總量的大約0.005%至20%。在一些實(shí)施例中，式I化合物合適的含量是以重量計(jì)的組合物總量的大約0.01%至15%。除了前述的，本發(fā)明還提供制備此前所定義的組合物的步驟，所述的步驟包含把單獨(dú)的組分精密混合，并且當(dāng)需要時，將得到的組合物混合至單位劑型中，例如，填充成為片劑、凝膠如軟或硬凝膠、膠囊或非凝膠膠囊。式I化合物可以以本領(lǐng)域公知的方法和公開于美國專利號5,132,327中的方法制備。下面的例子是本發(fā)明的組合物和方法的說明性，而不是限制性的。其他合適的改變和變通也在本發(fā)明的理解和范圍之中，所述的其他的合適的改變和變通是指臨床治療上通常會遇到的條件和參數(shù)的變化以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的那些變化。實(shí)施例1AQ4和AQ4N在惡性淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤中的細(xì)胞毒性AQ4和AQ4N在不同的惡性淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中的細(xì)胞毒性在常氧條件下體外檢測。使用MTS染色來進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒性的評價(jià)并確定每個化合物的ICsJ直。細(xì)胞被暴露于化合物中24小時，給藥后24-72小時對細(xì)胞染色。陽性對照使用在該令頁域顯示出有效的一定劑量的化療劑。如表1中所示，結(jié)果表明AQ4對很多細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性，其ICso值在納摩范圍或亞納摩范圍。AQ4N的活性或非活性均比AQ4要低一些，但是測試是在常氧條件下進(jìn)行，所以預(yù)期在這些條件下AQ4N至AQ4的轉(zhuǎn)變很少。在大多數(shù)情況下，AQ4至少具有和標(biāo)準(zhǔn)化療劑等同的細(xì)胞毒性。表l在惡性淋巴瘤、白血病和多發(fā)'<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>ALL是指急性淋巴細(xì)胞白血??；AML是指急性粒細(xì)胞白血??；CML是指慢性粒細(xì)胞白血??；CLL是指慢性淋巴細(xì)胞白血??；T-ALL是指T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血??；Dox是指阿霉素；VLB是指長春瑞賓；NA是指沒有活性實(shí)施例2AQ4N在惡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤中的體內(nèi)細(xì)胞毒性AQ4N在惡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤中的細(xì)胞毒性通過使用細(xì)胞模型在體內(nèi)檢測其細(xì)胞毒性效果。腫瘤細(xì)胞植入小鼠腹腔內(nèi)并檢測不同治療策略的AQ4N。監(jiān)測動物的存活時間。其他化療劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量被用作對照。使用P388鼠慢性淋巴細(xì)胞白血病模型，施用AQ4N顯示出延長了存活時間(圖1)。存活時間與增加的AQ4N的初始暴露相聯(lián)系，因?yàn)槭┯?0mg/kg—日一次X3時能比第一天施用180mg/kg或者隔日一次60mg/kgX3時以更大的程度促進(jìn)存活時間，前面所述的三種給藥方式依次均比60mg/kg每四日一次X4更有效(圖1)。AQ4N還顯示了比米托蒽醌更有效的延長存活的效力(圖2)。當(dāng)這些數(shù)據(jù)用存活時間分析時，AQ4N顯示了至少和米托蒽醌等同的效力'(圖3)和可提供重復(fù)的結(jié)果(圖4)。使用L1210鼠急性淋巴細(xì)胞白血病模型，施用AQ4N顯示出延長了存活時間(圖5)。再一次地，存活時間與增加的AQ4N的初始暴露相聯(lián)系，施用90mg/kg—日一次X2時能比45mg/kg—日一次X3時以更大的程度促進(jìn)存活時間，前面所述的兩種給藥方式依次均比45mg/kg每四日一次X4或以每種策略分別給藥30mg/kg更有效(圖5)。AQ4N以90mg/kg—日一次X2給藥同樣顯示出和米托蒽醌或亞硝脲氮介大約相同的效力(圖6)。當(dāng)分析這些數(shù)據(jù)的存活時間時，AQ4N顯示了至少和米托蒽醌等同的效力和比亞硝脲氮介更有效的效力(圖7)和可提供重復(fù)的結(jié)果(圖8)。使用Namalwa人惡性淋巴瘤模型，施用AQ4N顯示能抑制腫瘤增長(圖9)。AQ4N以60mg/kg每三日一次X3給藥也顯示出大約和米托蒽醌相同有效的抑制腫瘤增長的效果。實(shí)施例3AQ4和AQ4N在實(shí)體瘤中的細(xì)胞毒性AQ4和AQ4N在不同的實(shí)體瘤細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性在常氧條件下體外檢測。使用MTS染色來進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒性的評價(jià)并確定每個化合物的IC50值。細(xì)胞被暴露于化合物中24小時，給藥后24-72小時對細(xì)胞染色。陽性對照使用在該領(lǐng)域顯示出有效的一定劑量的化療劑。如表2中所示，結(jié)果表明AQ4對很多細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性，其IC5o值在納摩范圍或亞納摩范圍。AQ4N的活性或非活性均比AQ4要低一些，但是測試是在常氧條件下進(jìn)行，所以預(yù)期在這些條件下AQ4N至AQ4的轉(zhuǎn)變很少。在大多數(shù)情況下，AQ4至少具有和標(biāo)準(zhǔn)化療劑等同的細(xì)胞毒性。表2在實(shí)體瘤中的細(xì)胞毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>Gem是指吉西他濱；SN38是指7-乙基-10-羥基-喜樹堿；Dox是指阿霉素;NA是指沒有活性(1(:50>100PM)實(shí)施例4AQ4N在體內(nèi)實(shí)體瘤中的細(xì)胞毒性通過使用鼠腫瘤模型，AQ4N在實(shí)體瘤中的細(xì)胞毒性效果在體內(nèi)進(jìn)行檢測。腫瘤細(xì)胞被植入于老鼠的皮下并使其生長至尺寸為50-100mm3(10-17天)。測試了AQ4N的各種治療策略并檢測鼠的腫瘤體積。其他化療劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量用作對照。使用BXPC-3胰腺癌模型，施用增加劑量的AQ4N顯示能抑制腫瘤增長，以90mg/kg每三天一次X4給藥具有近似于吉西他濱的效力(圖10)。在進(jìn)一步優(yōu)化的劑量策略中，60mg/kg每H天一次X6和90mg/kg每三天一次X6的AG4N顯示出增強(qiáng)的效果，所述的增強(qiáng)的效果是指和未處理的對照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性(pO.0002)并且和吉西他濱相比具有有效銜圖11)。當(dāng)AQ4N和吉西他濱聯(lián)合施用時，聯(lián)用顯示出比單獨(dú)施用AQ4N或吉西他濱稍好的效果(圖12)。使用HT-29結(jié)腸癌模型，施用增加劑量的AQ4N顯示能抑制腫瘤增長，60mg/kg隔天一次X6的AQ4N和未處理的對照組相比在抑制腫瘤生長方面具有顯著效果(p^0.021)以及和兩種劑量的依立替康相比能更明顯(p二0.048)地抑制腫瘤生長(圖13)。在進(jìn)一步優(yōu)4七的劑量策略中，以60mg/kg隔天一次X6施用AQ4N和三種劑量的依立替康相比不具有明顯(p-0.074)更多的效力(圖14)。當(dāng)AQ4N和依立替康聯(lián)合施用時，聯(lián)用比單獨(dú)施用AQ4N或依立替康能導(dǎo)致更強(qiáng)的腫瘤生長抑制作用(圖15)。進(jìn)一步檢測聯(lián)用療法表明，和單獨(dú)施用兩種中任一種相比，在第2、8、16和23天施用AQ4N90mg/kg和在第1、8和15天施用依立替康40mg/kg的聯(lián)合施用具有最顯著(p二0.045)的有效的結(jié)果(圖16)。實(shí)施例5AQ4N的組織和腫瘤特異性為了確定AQ4N施用后在對象中的分布，在苯環(huán)和甲基基團(tuán)中進(jìn)行"C標(biāo)記的AQ4N被施用于具有皮下BXPC-3胰腺癌腫瘤的小鼠中(20mg/kg;120uCi/kg)，并檢測放射活性的分布。結(jié)果(見表3)表明，AQ4N的放射活性不成比例的在肝、脾、大腸、腎和胰腺中積聚。放射活性分布的時間進(jìn)程表明AQ4N在大腸中積聚，提示了增強(qiáng)的治療結(jié)腸癌的有用性(圖17)。放射性標(biāo)記AQ4N的長的半衰肌特別是在脾中，提示更少的AQ4N投藥頻率可能也是有效的(圖18)。表3.標(biāo)記的AQ4N的分布_<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>由于已經(jīng)充分描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識到，在寬的和等價(jià)的范圍內(nèi)中的條件、制劑和其他參數(shù)的變化使得發(fā)明同樣可以實(shí)施而不會影響本發(fā)明的范圍和他們?nèi)魏蔚膶?shí)施例。本文中所引用的所有專利、專利申請和公開文本均在本文中全文引為參考。權(quán)利要求1、一種治療、改善或預(yù)防癌癥的方法，包括在需要的動物中施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立的是氫、羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氧基、C2-8烷酰氧基、NH-A-NHR或NH-A-N(O)R’R”；A是一個C2-4烯烴基團(tuán)，其在NH和NHR或N(O)R’R”之間的鏈長含至少兩個碳原子；和R、R’和R”獨(dú)立的是C1-4烷基、C2-4羥基烷基、或C2-4雙羥基烷基，這其中與氮原子相連的碳原子不帶羥基并且沒有一個碳原子被兩個羥基取代；或者R’和R”一起是一個C2-6烯烴基團(tuán)，該C2-6烯烴基團(tuán)和與R’和R”相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)中含3-7個原子的雜環(huán)基團(tuán)；其附帶條件為至少R1至R4中的一個是NH-A-N(O)R’R”基團(tuán)。2、權(quán)利要求l中的方法，其中戶，的式I化合物是AQ4N:o或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。3、權(quán)利要求1中的方法，其中,艦的癌癥是結(jié)腸癌、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、頭頸癌滁了賴癌)、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、宮頸癌、腎癌和非小細(xì)鵬巿癌。4、權(quán)利要求1中的方法，進(jìn)一步包括在動物中施用一種或多種其他的活性劑或療法。5、權(quán)利要求4中的方法，其中戶腿的一種或多種其他的活性劑或療法是獨(dú):iite自由化療齊訴口放療齊'J/療法纟賊的組。6、權(quán)利要求5中的方法，其中一種或多種化療劑和一種或多種放療靴療法都被施用。7、權(quán)利要求5中的方法，其中化療劑魏自由阿巴瑞客、阿地白細(xì)胞介素、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天門冬,安酶、卡介苗活菌、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來霉素、硼替佐米、白消安、卡魯睪酮、喜樹堿、卡培他濱、卡鉬、亞硝脲氮介、塞來昔布、艾比特思、苯丁酸氮介、cinacalcet、順鉑、克拉屈濱、環(huán)磷酉劃安、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、達(dá)依泊汀ct、柔紅霉素、±也尼白介素-毒皿接物、右雷左生、多西他賽、多柔比星、屈他雄酮、埃利奧(Elliott'sBsolution),表柔比星、促紅細(xì)胞生成素a、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、苷、氟達(dá)拉濱、5-,嘧啶、氟維司群、吉西他濱、吉姆單抗、奧m吉非替尼、戈舍瑞林、羥基脲、,莫單抗、去甲氧柔紅霉素、異環(huán)磷鵬安、伊馬替尼、干擾素a-2a、干擾素a-2b、依立替康、來曲唑、亞葉酸、左旋咪唑、洛莫司汀、meclorethamine、甲地孕酮、米爾法蘭、巰嘌呤、美司納、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基強(qiáng)的松龍、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、諾非單抗、奧利默森、奧普瑞白細(xì)胞介素、奧沙利鉑、紫杉醇、氨羥二磷酸二鈉、培加酶、培門冬酶、聚乙二醇化與瞎司亭、i様曲噻、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、聚苯丙生、卟菲爾鈉、甲基節(jié)肼、奎納克林、拉布立酶、美羅華、沙格司亭、fM佐菌素、滑石、他莫昔芬、特羅凱、替莫嗍安、替尼泊苷、睪內(nèi)酪、硫鳥嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、烏拉莫司汀、1比星、長春堿、長春新堿、長春瑞賓和磷酸組成的組。8、權(quán)利要求5中的方法，其中所述的化療劑是吉西他濱或依立替康。9、權(quán)利要求4中的方法，其中戶;M的式I化合物是在施用戶，的活性劑或療法之前施用。10、權(quán)利要求4中的方法，其中戶服的式I化合物是和施用戶艦的活性劑或療法的同時施用。11、權(quán)利要求io中的方法，其中所述的式i化合物的施用是^^;f述的活性劑或療法的施用之后。12、權(quán)禾腰求4中的方法，其中戶服的式I化合物是在施用戶脫的活性劑或療、去之后施用。13、權(quán)利要求4中的方法，其中的方法被重，少一次。14、一種含有式I化合物的藥物組合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R,、R2、R3和R4獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、氨基、C"烷氧基、C2V烷酰氧基、NH-A-NHR或NH-A-N(O)R'R";A是一個Cw烯烴基團(tuán)，其在NH和NHR或N(O)R'R"之間的鏈長含至少兩個碳原子；和R、R鄰R"獨(dú)立的是CM烷基、C24羥基烷基、或C24雙羥基烷基，這其中與氮原子相連的碳原子不含有羥基并且沒有一個碳原子被兩個羥基取代；或者R鄰R"—起是一個Cw烯烴基團(tuán)，該C^烯烴基團(tuán)和與R'和R"相連的氮原子形成環(huán)結(jié)構(gòu)中含3-7個原子的雜環(huán)基團(tuán)；其附帶條件為至少R,至R4中的一個是NH-A-N(O)R'R"基團(tuán)；和一種或多種其他的化療劑。15、權(quán)利要求14中的藥物組合物，其中戶脫的式I化合物是AQ4N(化合物l):o或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。16、權(quán)利要求14中的藥物組合物，其中戶腿的化療劑魏自由阿巴瑞客、阿地白細(xì)胞介素、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天門冬翻安酶、卡介苗活菌、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來毒素、硼替佐米、白消安、卡魯睪酮、喜樹堿、卡培他濱、卡鉬、亞硝脲氮介、塞來昔布、艾比特思、苯丁酸氮介、cinacalcet、順鉑、克拉屈濱、環(huán)磷駒安、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、達(dá)依泊汀ci、柔紅霉素、地尼白介素-毒素連接物、右雷左生、多西他賽、多柔比星、屈他雄酮、埃利奧(ElHott'sBsolution)、表柔比星、促紅細(xì)胞生成素a、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、繊苷、氟達(dá)拉濱、5-嘧啶、氟維司群、吉西他濱、吉姆單抗、奧佐米星、吉非替尼、戈舍瑞林、羥基脲、,莫單抗、去甲氧柔紅霉素、異環(huán)磷醐安、伊馬替尼、干擾素a-2a、干擾素a-2b、依立替康、來曲唑、亞葉酸、左旋咪唑、洛莫司汀、meclorethamine、甲地孕酮、米爾法蘭、巰嘌呤、美司納、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基強(qiáng)的松龍、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、諾非單抗、奧利黑燥、奧普瑞白細(xì)胞介氣奧沙利鉬、紫杉醇、氨羥二磷酸二鈉、培加酶、培門冬酶、聚乙二醇化非格司亭、培美曲噻、噴司他丁、哌泊溴院、普卡霉素、聚苯丙生、卟菲爾鈉、甲基節(jié)肼、奎納克林、拉布立酶、美羅華、沙格司亭、f繊佐菌素、滑石、他莫昔芬、特羅凱、替莫嗍安、替尼泊苷、睪內(nèi)酪、硫鳥嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、烏拉莫司汀、戊柔比星、長麵、長春新堿、長春瑞賓和唑來磷酸組成的組。17、權(quán)禾腰求14中的組合物，其中戶脫的化療劑是吉西他濱或依立替康。全文摘要本發(fā)明涉及對治療過度增殖性疾病具有活性的蒽醌化合物。更進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及使用這些化合物，單獨(dú)地或者和其他的一種或多種活性劑或治療方法聯(lián)合，以治療過度增殖性疾病的方法。文檔編號A61K31/70GK101193644SQ200680006584公開日2008年6月4日申請日期2006年3月3日優(yōu)先權(quán)日2005年3月4日發(fā)明者A·王,J·L·克萊倫德申請人:諾瓦西股份有限公司