包含富含氘的紫蘇醇、異紫蘇醇及其衍生物的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了富含氘的單萜或倍半萜，例如紫蘇醇；或者富含氘的單萜或倍半萜的異構(gòu)體或類似物，例如異紫蘇醇。本發(fā)明還提供了富含氘的單萜或倍半萜的衍生物，例如紫蘇醇氨基甲酸酯；或者富含氘的單萜或倍半萜的異構(gòu)體或類似物的衍生物，例如異紫蘇醇氨基甲酸酯。富含氘的衍生物可以是與諸如化療劑的治療劑綴合的紫蘇醇或異紫蘇醇。本發(fā)明還提供了治療諸如癌癥的疾病的方法，其包括向患者遞送治療有效量的富含氘的化合物的步驟。
【專利說明】包含富含氘的紫蘇醇、異紫蘇醇及其衍生物的藥物組合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/562，105號(hào)(2011年11月21日提交)和美國申請(qǐng)第13/566,731號(hào)(2012年8月3日提交)的優(yōu)先權(quán)，其均以引用的方式整體并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及富含氘的紫蘇醇(Ρ0Η)、富含氘的異紫蘇醇(iso-POH)及其衍生物。
[0004]發(fā)明背景
[0005]惡性膠質(zhì)瘤(Malignant gliomas)是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌形式，其目前被認(rèn)為是基本無法治愈的。在各種惡性膠質(zhì)瘤中，間變性星形細(xì)胞瘤(anaplasticastrocytomas) (III 級(jí))和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme) (GBM ;IV級(jí))具有特別差的預(yù)后，這是由于它們侵略性的生長和對(duì)目前可用的療法的抗性。目前對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)由手術(shù)、電離輻射和化療組成。盡管最近在醫(yī)藥方面有進(jìn)展，但過去50年中在惡性膠質(zhì)瘤的預(yù)后方面并未出現(xiàn)任何顯著的改進(jìn)。Wen等.Malignantgliomas in adults.New England T Med.,359:492-507,2008。Stupp 等，Radiotherapyplus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma, New England JMed.，352:987 ~996，2005。
[0006]包括惡性膠質(zhì)瘤在內(nèi)的腫瘤對(duì)各類化療劑的反應(yīng)不佳經(jīng)常是由于內(nèi)在的抗藥性。此外，起初反應(yīng)良好的腫瘤的獲得抗性以及不期望的副作用是頻繁阻撓使用化療劑的長期治療的其它 問題。紫蘇醇(POH)是一種天然存在的單萜，已表明其為對(duì)抗包括CNS癌、乳癌(breast cancer)、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和結(jié)腸癌在內(nèi)的多種癌癥的有效藥劑。Gould, M.，Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes, Environ.Health Perspect..1997 年 6 月;105 (Suppl4):977-979。制備了含有紫蘇醇和類維生素A(retinoids)的雜化分子以增加凋亡誘導(dǎo)活性。Das等，Design and synthesis ofpotential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcoholandnew constrained retinoids.Tetrahedron Letters2010, 51, 1462-1466。
[0007]然而，POH被快速代謝。為了改善紫蘇醇及其衍生物的性能，例如使用較低的劑量，需要制備氘代形式的紫蘇醇(包括異構(gòu)體或類似物，例如與其它治療劑綴合(conjugated)的紫蘇醇或異紫蘇醇)，并使用該物質(zhì)來治療諸如惡性膠質(zhì)瘤的癌癥以及其它腦病癥，例如帕金森氏病(Parkinson，s disease)和阿爾茨海默氏病(Alzheimer，s disease)。
[0008]概述
[0009]本發(fā)明提供了式I或式II的富含氘的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式I或式II的富含氘的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的富含氘的化合物，其選自:
3.富含氘的紫蘇醇或異紫蘇醇，其中氘的豐度為至少約10%。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的富含氘的化合物，其與治療劑綴合以形成氨基甲酸酯。
5.富含氘的紫蘇醇氨基甲酸酯或異紫蘇醇氨基甲酸酯，其中氘的豐度為至少約10%。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的富含氘的化合物，其中氘的豐度為至少約20%或至少約30%。
7.如權(quán)利要求5所述的富含氘的化合物，其中紫蘇醇或異紫蘇醇與治療劑綴合以形成氨基甲酸酯。
8.如權(quán)利要求4或7所述的富含氘的化合物，其中所述治療劑是化療劑，所述化療劑選自DNA烷基化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑、鉬化合物、抗代謝物、酶抑制劑和受體拮抗劑。
9.如權(quán)利要求4或7所述的富含氘的化合物，其中所述治療劑選自二甲基塞來昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普蘭。
10.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的富含氘的化合物。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含化療劑，所述化療劑選自DNA烷基化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑、鉬化合物、抗代謝物、酶抑制劑和受體拮抗劑。
12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含治療劑，所述治療劑選自二甲基塞來昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普蘭。
13.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求4至9中任一項(xiàng)所述的富含氘的化合物。
14.一種治療哺乳動(dòng)物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含治療有效量的富含氘的紫蘇醇、富含氘的異紫蘇醇、富含氘的紫蘇醇氨基甲酸酯和/或富含氘的異紫蘇醇氨基甲酸酯。
15.一種治療哺乳動(dòng)物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的步驟。
16.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其中所述疾病是癌癥。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述癌癥是神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
19.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其中所述藥物組合物通過吸入、鼻內(nèi)、口服、靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)施用。
20.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其進(jìn)一步包含用放射治療所述哺乳動(dòng)物的步驟。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中在放射之前、期間或之后施用所述藥物組合物。
22.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其進(jìn)一步包含向所述哺乳動(dòng)物施用化療劑的步驟。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中在施用化療劑之前、期間或之后施用所述藥物組合物。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述化療劑選自DNA烷基化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑、鉬化合物、抗代謝物、酶抑制劑和受體拮抗劑。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述化療劑選自二甲基塞來昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普蘭。
26.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其中使用鼻腔遞送裝置施用所述藥物組合物。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述鼻腔遞送裝置選自鼻內(nèi)吸入器、鼻內(nèi)噴霧裝置、霧化器、噴霧器、 計(jì)量吸入器(MDI)、加壓劑量吸入器、吹入器、單位劑量容器、泵、點(diǎn)滴器、擠壓瓶和雙向裝置。
【文檔編號(hào)】C07C35/18GK103946202SQ201280057166
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月21日
【發(fā)明者】T·陳, D·萊文, S·普帕利 申請(qǐng)人:尼昂克技術(shù)公司