雙環(huán)雜環(huán)化合物及其治療用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及雙環(huán)雜環(huán)式(I)化合物：或其互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，N-氧化物，藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；其中R1，R2a，R2b，R3a，R3b，R5，R6，R7，R8，R9，p和E如本發(fā)明所定義；本發(fā)明涉及包含所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療疾病例如癌癥中的用途。
【專利說明】雙環(huán)雜環(huán)化合物及其治療用途發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉及新的雙環(huán)雜環(huán)化合物、包含所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療疾病(例如癌癥)中的用途。
[0002]相關(guān)申請
本申請與2011年4月21日提交的美國臨時專利申請第61/477，726號和2011年4月21日提交的英國專利申請第1106817.8號相關(guān)，其內(nèi)容均以全文引用的方式并入本文中。
[0003]發(fā)明背景 i W家族
細(xì)胞凋亡抑制劑(IAP)蛋白家族包括八個成員:XIAP, cIAPU cIAP2、NAIP, ILP2、ML-1AP、生存素和BRUCE (也稱為apollon)。雖然IAP家族所有8個成員的確切機制尚未完全確定，但已知IAP家族成員顯示可通過對細(xì)胞凋亡酶的半胱天冬酶家族成員直接抑制的能力，來抑制程序性細(xì)胞死亡。所有IAP家族成員的共同結(jié)構(gòu)特征為以一至三個副本存在的~70個氨基酸的鋅結(jié)合折疊單元，也稱為桿狀病毒IAP重復(fù)(BIR)區(qū)域。
[0004]IAPs與其他蛋白間的許多相互作用是通過BIR區(qū)域上的表面溝槽介導(dǎo)的。BIR區(qū)域可根據(jù)其肽結(jié)合特異性進行分類。有三種類型的BIR區(qū)域；第III型區(qū)域(能夠通過第三位置(P3)的脯氨酸，特異性地結(jié)合半胱天冬酶(以及類似半胱天冬酶的)肽(例如XIAPBIR3)、第II型區(qū)域(與第III型區(qū)域相似但不需要有脯氨酸，例如XIAP BIR2)和第I型區(qū)域(其不結(jié)合半胱天冬酶或類似的肽，例如XIAP BIR1) (Eckelman等Cell Death andDifferentiation 2008 ；15:920-928)。BIRs為小的(~70個氨基酸)Zn-結(jié)合區(qū)域并且多種蛋白使用其N-末端以與BIR區(qū)域溝槽相互作用。BIR拮抗劑防止半胱天冬酶結(jié)合BIRs，進而導(dǎo)致半胱天冬酶活性增加，從而導(dǎo)致IAPs的自動泛素化和蛋白酶體降解。
[0005]IAPs在許多癌癥中過度表達，包括腎癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌(Tamm 等,Clin.Cancer Research 2000 ；6 (5): 1796-803),并與腫瘤生長、發(fā)病機制以及化學(xué)和放射療法抗性相關(guān)(Ta_ 2000)。
XiAI*
[0006]XIAP為57kDa且具有三個BIR區(qū)域的蛋白質(zhì)，其第二和第三個BIR區(qū)域結(jié)合半胱天冬酶和RING-型鋅指(E3連接酶)。XIAP結(jié)合多種除了半胱天冬酶以外的蛋白質(zhì)，包括連接底物例如TAKl和協(xié)同因子TABl、與銅離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的MURRl (Burstein等，EMBO 2004 ；23:244-254)、內(nèi)生抑制劑例如第二線粒體衍生的半胱天冬酶活化劑(SMAC)以及功能尚不清楚的蛋白質(zhì)例如 MAGE-Dl、NRAGE(Jordan 等，J.Biol.Chem.2001;276:39985-39989)。
[0007]BIR3區(qū)域結(jié)合并抑制半胱天冬酶-9，其為半胱天冬酶活化的線粒體路徑中的頂端半胱天冬酶。BIR3區(qū)域的表面溝槽與半胱天冬酶-9的小次單元的N-端相互作用，并通過無效的催化位點將半胱天冬酶-9鎖定在其非活化的單體形式(Shiozaki等，Mol.Cell2003 ；11:519-527)。
[0008]除了與半胱天冬酶結(jié)合外，XIAP也可通過其他機制抑制細(xì)胞凋亡。XIAP與TAKl激酶及其協(xié)同因子TABl形成復(fù)合體，導(dǎo)致JNK和MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，進而造成NF κ B的活化(Sanna 等，Mol Cell Biol 2002;22:1754-1766)。XIAP 也可通過促進 NF κ B 易位至細(xì)胞核和 I κ B 的降解而活化 NFk B (Hofer-Warbinek 等，J.Biol.Chem.2000 ；275:22064-22068，Levkau 等，Circ.Res.2001 ；88:282-290)。
[0009]XIAP轉(zhuǎn)染的細(xì)胞能阻斷各種細(xì)胞凋亡刺激所產(chǎn)生的程序性細(xì)胞死亡(Duckett等，EMBO 1996 ；15:2685-2694, Duckett 等，MCB 1998；18:608-615, Bratton, Lewis,Butterworth, Duckett 和 Cohen, Cell Death and Differentiation 2002 ；9:881-892)。
[0010]XIAP在所有正常組織中泛素化表達，但在許多急性和慢性白血病、前列腺、肺、腎和其他類型的腫瘤中病理性升高(Byrd等,2002 ；Ferreira等,2001 ； Hofmann等,2002 ；Krajewska等,2003 ;Schi_er等,2003 ;Tamm等,2000)。在原發(fā)性急性骨髓性白血病(AML)中，XIAP 表達與骨髓單核細(xì)胞 French-American-British (FAB)亞型 M4/M5 (P < 0.05)相關(guān)，并與AML胚細(xì)胞中單核細(xì)胞標(biāo)記的表達相關(guān)。此外，發(fā)現(xiàn)XIAP在正常單核細(xì)胞中過度表達，但在粒細(xì)胞中未檢測到。在AML中，XIAP表達在具有良好細(xì)胞遺傳學(xué)的患者中明顯低于具有中等或較弱細(xì)胞遺傳學(xué)的患者(η = 74 ；Ρ < 0.05) (Tamm等，Hematol.J.2004 ；5(6):489-95)。
[0011] 過度表達會造成細(xì)胞對多試劑療法產(chǎn)生抵抗，并造成較差的疾病臨床治療效果，包括 AML、腎癌、黑色素瘤(Tamm 等,Clin.Cancer Research 2000 ；6:1796-1803)和肺癌(Hofmann 等，J.Cancer Res.Clin.0ncology 2002 ； 128 (10):554-60)。
[0012]XIAP通過翻譯起始的帽-非依賴型機制進行翻譯，其由定位于5’非翻譯區(qū)中唯一的內(nèi)核糖體進入位點(IRES)序列單元所介導(dǎo)。當(dāng)大多數(shù)細(xì)胞蛋白合成被抑制時，在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)的過程中，此機制可使XIAP mRNA活化翻譯。對應(yīng)激所產(chǎn)生的XIAP翻譯向上調(diào)節(jié)增加對輻射誘發(fā)的細(xì)胞死亡的抗性(Holcik等，Oncogene 2000 ；19:4174-4177)。
[0013]XIAP抑制已經(jīng)通過各種技術(shù)在體外進行研究，包括RNA沉默、基因敲除、肽配體模擬物和小分子拮抗劑，并已顯示可作為單一療法促進細(xì)胞凋亡且使多種腫瘤類型對化學(xué)療法敏感，包括膀胱(Kunze等，2008 ；28(4B):2259-63)。XIAP敲除小鼠可在預(yù)期的孟德爾頻率下出生，無明顯的身體或組織學(xué)缺陷，并具有正常的壽命(Harlin等，Mol.Cell Biol.2001 ；21 (10):3604-3608)。這表明缺乏XIAP活性不會對正常組織產(chǎn)生毒性，并建議作為腫瘤細(xì)胞的治療窗口。需注意的是，在XIAP敲除小鼠中，cIAPl和cIAP2水平向上調(diào)節(jié)，并可通過代償機制保護病變，暗示完全抑制可能需要功能上的敲除。同樣地，cIAPl和CIAP2敲除小鼠也是無癥狀的(Conze等，Mol.Biol.Cell 2005 ；25(8):3348-56)。當(dāng)未在小鼠中造成明顯表型的IAPs的任一項缺乏時，cIAPl和cIAP2或XIAP缺失會導(dǎo)致中期胚胎死亡(Moulin, EMBO J.,2012)。
[0014]內(nèi)源性IAP拮抗劑例如SMAC已被用于證實此家族的成員可作為治療劑的靶點。SMAC肽使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)敏感性，并且與鉬和異體移植中腫瘤壞死因子α -相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)組合，導(dǎo)致腫瘤生長延遲(Fulda等，Nat.Med.2002 ;808_815 ;Yang等，Cancer Res.2003；63:831-837)。
[0015]天然產(chǎn)物信筒子醌被認(rèn)為可與XIAP的BIR3區(qū)域的表面溝槽結(jié)合，且結(jié)合親和力與天然SMAC肽相似。信筒子醌在體外誘導(dǎo)細(xì)胞系細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致異體移植的腫瘤生長延遲(Nikolovska-Coleska 等，J.Med.Chem.2004 ；47 (10):2430-2440 ;Chitra 等，Chemotherapy 1994 ；40:109-113)。[0016]XIAP反義寡核苷酸已被開發(fā)作為實體瘤和血液惡性腫瘤的治療劑。在體外，已證實這些反義寡核苷酸可抑制~70%的蛋白質(zhì)表達水平、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并使細(xì)胞對化學(xué)治療敏感且延遲體內(nèi)腫瘤生長。這些試劑中的一個，AEG351156，已在臨床試驗中進行研究(Hu 等，Clin.Cancer Res.2003 ；9:2826-2836 ;Cummings 等，Br.J.Cancer 2005 ；92:532-538)。
[0017]已開發(fā)的XIAP的小分子拮抗劑包括多肽模擬物以及合成試劑。多肽模擬物標(biāo)靶BIR3區(qū)域，其模擬半胱天冬酶-9結(jié)合至XIAP的SMAC阻斷，已證實作為單一試劑可誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡，也可作為化療增敏劑且目前正在進行臨床上進一步的研究(Oost 等，J.Med.Chem.2004 ;47:4417-4426 ;Sun 等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005 ；15:793-797)。
[0018]BIR3和BIR2區(qū)域的合成小分子拮抗劑在各種不同模型中也證明具有抗腫瘤活性，包括膜聯(lián)蛋白-V染色的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)和對NCI60細(xì)胞系盤中超過三分之一的IC50為〈ΙΟμΜ。XIAP拮抗劑也誘導(dǎo)5種慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系的5種和5種急性骨髓性白血病細(xì)胞系的4種的原代培養(yǎng)的白血病細(xì)胞的劑量依賴性細(xì)胞死亡(Schimmer等,Cancer Cell2004 ；5:25-35 ；Berezovskaya 等，Cancer Res.2005 ；65 (6):2378-86)。
[0019]腫瘤細(xì)胞系中XIAP蛋白質(zhì)的高水平與某些抗癌藥物的敏感性呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，特別是阿糖胞苷和其他核苷(Tamm 等，Clin.Cancer Research 2000 ；6:1796-1803) ? 在胰腺癌的兩種臨床前模型的體內(nèi)試驗中，XIAP抑制可增強TRAIL誘導(dǎo)的抗腫瘤活性(Vogler2008)?；虮磉_和轉(zhuǎn)染研究表明，細(xì)胞凋亡抑制劑XIAP的表達增加在失巢凋亡抵抗和循環(huán)的人前列腺癌細(xì)胞的存活中起重要作用，由此促進轉(zhuǎn)移。發(fā)現(xiàn)小分子拮抗劑在這些模型中具有抗轉(zhuǎn)移作用(Berezovskaya 等，Cancer Res.2005 ；65 (6):2378-86)。
[0020]發(fā)現(xiàn)XIAP也與涉及癌癥和其他疾病的其他通路有關(guān)，并且這些也可能收益于XIAP標(biāo)靶試劑。XIAP的RING手`指區(qū)域的E3連接酶活性能夠與TABl和上游BMP受體(I型)結(jié)合，表明XIAP可能在TGF-β -介導(dǎo)的通路中進行信號傳遞(Yamaguchi等，EMBO 1999 ；179-187)。已證實黏著斑激酶(FAK)過表達可導(dǎo)致XIAP表達上調(diào)(Sonoda等，J.Biol.Chem.2000;275:16309-16315)。Ε3連接酶是具有吸引力的治療靶點，且正在開發(fā)在其他蛋白質(zhì)例如MDM2中標(biāo)革巴這一活性的分子(Vassilev等，Science 2004 ；303:844-848)。XIAP連接酶活性的直接或間接抑制也可能在癌癥和其他疾病的治療中是有用的。由控制程序性細(xì)胞死亡中IAP功能抑制所引起的細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)異常也與多種疾病相關(guān)，包括與細(xì)胞聚集相關(guān)的病癥(例如癌癥、自身免疫、炎癥和再狹窄)或過度凋亡導(dǎo)致細(xì)胞損失的病癥(例如中風(fēng)、心臟衰竭、神經(jīng)變性例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、AIDS、缺血(中風(fēng)、心肌梗塞)和骨質(zhì)疏松癥)。
[0021]XIAP在實驗性自身免疫性腦脊髓炎中是重要的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑且是治療自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化(MS)的潛在藥理靶點(Moore等，2004 ;203 (I):79-93)。MS的動物模型中XIAP反向麻痹的反向介導(dǎo)敲除表明，標(biāo)靶XIAP和或許其他IAPs的治療可能在MS的治療中是有用的(Hebb 等，Curr.Drug Disc.Tech.2008 ;5 (I):75-7)。
[0022]cIAPl, cIAP-2、XIAP和生存素在惡性胸膜間皮瘤中過度表達且與培養(yǎng)的間皮瘤細(xì)胞對順鉬的很大程度的抗藥性有關(guān)。間皮瘤患者中，手術(shù)腫瘤切除前循環(huán)的TNF-α水平與手術(shù)后相比顯著增高。TNF-α造成IAP-1、IAP-2和XIAP的mRNA和蛋白質(zhì)水平升高(Gordon等，2007)。NF-κ b向上調(diào)節(jié)在響應(yīng)暴露于石棉纖維的炎癥效應(yīng)的間皮瘤中起重要的存活作用(Sartore-Bianchi等，2007)。IAP拮抗劑具有逆轉(zhuǎn)TNF-α的促生存效應(yīng)的潛倉泛。
[0023]一旦CIAP1&2減少，細(xì)胞系向上調(diào)節(jié)TNF-α表達的能力足夠以自分泌方式起作用并殺死細(xì)胞，這被認(rèn)為對IAP活性是重要的(Nature Reviews Cancer (2010), 10(8),561-74，Gryd-Hansen，Μ)。然而，在體內(nèi)，某些腫瘤類型被促炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)所包圍，并因此腫瘤細(xì)胞的cIAPl/2減少被轉(zhuǎn)向通過細(xì)胞凋亡殺死細(xì)胞，可誘發(fā)經(jīng)由TNF-α (或其他死亡受體的細(xì)胞因子激動劑)的細(xì)胞凋亡，其中TNF-α由腫瘤微環(huán)境中的周圍細(xì)胞所產(chǎn)生，例如腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，或由腫瘤細(xì)胞本身所生成。某些腫瘤類型例如乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤表現(xiàn)出這一 “炎癥表型”，其可能被IAP拮抗劑所標(biāo)靶。
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[0024]細(xì)胞IAP (cIAP) I和2是IAP家族中密切相關(guān)的成員，具有3個BIR區(qū)域、RING區(qū)域和半胱天冬酶募集(CARD)區(qū)域。功能性核輸出信號位于cIAPl的CARD區(qū)域中，其對細(xì)胞分化是很重要的(Plenchette等，Blood 2004;104:2035-2043)。此CARD區(qū)域的存在對蛋白質(zhì)的IAP家族中的cIAPl和CIAP2來說是獨特的。這兩個基因前后存在于染色體llq22上，且其高度相似性被認(rèn)為由基因復(fù)制所引起。
[0025]如同XIAP和生存素，cIAPl在腫瘤細(xì)胞系中廣泛表達，且已發(fā)現(xiàn)特別是在直腸結(jié)腸癌，以及肺癌、卵巢癌、腎癌、CNS癌和乳腺癌中高水平表達(Tamm等，Clin.Cancer Res.2000 ；6 =1796-1803)。一般cIAP2表達更受限制且被認(rèn)為是通過cIAPl的結(jié)構(gòu)泛素化和降解來調(diào)節(jié)(Conze等，Mol.Biol.Cell 2005 ；25(8):3348-56 ;Mahoney等，PNAS 2008 ; 105:11778-11783)。免疫組織化學(xué)和蛋白免疫印跡分析確認(rèn)cIAPl和cIAP2作為潛在的致癌基因在多種具有或不具有高拷貝數(shù)的肺癌中過度表達(Dia等，Human Mol.Genetics 2003 ；12(7):791-801)。cIAPl表達水平似乎優(yōu)先在低階段腺癌中起重要作用(Hofmann等，J.Cancer Res.Clin.0ncology 2002 ； 128 (10):554-60)。
`[0026]如同XIAP所觀察到的，cIAPl和cIAP2水平增加和內(nèi)源性抑制劑水平下降與化學(xué)抗性相關(guān)。在體外，已發(fā)現(xiàn)cIAP過度表達與對DNA烷基化試劑例如卡鉬、順鉬和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 VP-16 的抗性相關(guān)(Tamm 等，Clin.Cancer Res.2000;6:1796-1803)。發(fā)現(xiàn)在順鉬和阿霉素治療后，甲狀腺癌細(xì)胞中cIAPl和生存素的水平很高。細(xì)胞對化療如紫杉醇的抗性顯示可降低SMAC的表達和從線粒體中釋放最少量(minimal)的此類蛋白質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)cIAPl和生存素的下調(diào)可增加順鉬和阿霉素的細(xì)胞毒性，而SMAC的過度表達可改善紫杉醇的療效。然而，由RNA干擾所造成的cIAPl和生存素基因沉默可恢復(fù)對阿霉素和順鉬的敏感性(Tirro 等；Cancer Res.2006 ；66(8):4263-72)。
[0027]SMAC模擬物例如LBW242起先被認(rèn)為主要靶標(biāo)XIAP。然而，研究顯示靶標(biāo)cIAPl以在細(xì)胞中通過自身泛素化而降解(Yang等，J.Biol.Chem.2004 ;279 (17): 16963-16970)且可能促進了隨之發(fā)生的細(xì)胞凋亡效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)cIAPl和腫瘤壞死因子(TNF)-Ci誘導(dǎo)(或模擬)的SiRNA可以協(xié)同方式結(jié)合且使細(xì)胞系更具敏感性(Gaither等Cancer Res.2007 ；67(24):11493-11498)。
[0028]已證實cIAPl和信號通路的重要調(diào)節(jié)劑，其參與各種不同的生物過程，特別是先天和適應(yīng)性免疫以及增殖和存活。NFkB通路失調(diào)(deregulation)與炎癥和癌癥相關(guān)，包括肝炎和潰瘍性結(jié)腸炎、胃炎、肝細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸癌和胃癌以及血管生成和轉(zhuǎn)移(Shen 等，Apoptosis 2009 ；14:348-363)。
[0029]在配體結(jié)合上，TNF受體(TNFR)募集TNFR-相關(guān)死亡區(qū)域(TRADD)和受體相互作用蛋白(RIP) I。然后，TRAF2和cIAPl/cIAP2募集形成大細(xì)胞膜復(fù)合體。RIPl被泛素化且這些聚泛素鏈作為下游激酶的停泊位點，造成NF κ B通路信號效應(yīng)(Ea等，Mol.Cell 2006 ；22:245-257 ;Wu等，Nat.Cell Biol.2006 ；8:398-406)。雖然衍生作用是復(fù)雜的且尚未完全清楚，但cIAPl和cIAP2被認(rèn)為是TNF- α介導(dǎo)的NF κ B信號調(diào)節(jié)以及結(jié)構(gòu)性(配體非依賴的/典型的)NFkB信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵組分(Varfolomeev等，Cell 2007 ；131 (4):669-81)。已證實cIAPl和cIAP2可與TRAF2結(jié)合，其中TRAF2為在典型的和替代的NF κ B通路以及MAPK通路信號傳導(dǎo)通路中起作用的銜接蛋白(Rothe等，Cell 2005;83:1243-1252)。在體外，cIAPl 和 cIAP2 直接標(biāo)靶RIPl 進行泛素化(Betrand等，Mol.Cell 2008 ；30:689-700)。
[0030]TNF-α調(diào)控多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞凋亡、炎癥、免疫反應(yīng)和細(xì)胞生長與分化(Trace等，Annu.Rev.Med.1994 ；45:491-503)，且治療性IAP拮抗劑可能在這些功能受到影響的條件下是有益的。
[0031]TNF- α的產(chǎn)生在許多惡性腫瘤中觀察到，且其是驅(qū)動腫瘤發(fā)展和/或進展的癌癥相關(guān)炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動子之一。ClAPs保護癌細(xì)胞免受TNF-α的致死作用。
NA!!*
[0032]NAIP 是第一個被發(fā)現(xiàn)的 IAP (Roy 等，Cell 1995 ；80:167-178)。NAIP 在 IAPs 中是獨特的，因其具有核苷酸結(jié)合和寡聚化區(qū)域，以及類似于那些包含在通常參與先天免疫的蛋白質(zhì)中的富含亮氨酸重復(fù)序列。有跡象表明，NAIP也可能在某些癌癥中過度表達，包括乳腺癌和食管癌(Nemoto 等，Exp.Mol.Pathol.2004 ；76(3):253-9)以及 MS (Choi 等，J.Korean Med.2007 ；22 Suppl:S17_23 ;Hebb 等 ，Mult.Sclerosis 2008; 14 (5):577-94)。
Ml -1 \P
[0033]細(xì)胞凋亡蛋白的黑色素瘤抑制劑(ML-1AP)含有單一 BIR和RING手指結(jié)構(gòu)。ML-1AP是死亡受體和化療劑所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的強大抑制劑，可能作為下游效應(yīng)物半胱天冬酶的直接抑制劑起作用(Vucic 等，Curr.Biol.2000 ；10(21):1359-66)。ML-1AP 也稱為含桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白7(BIRC7)、腎臟細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(KIAP)、RING手指蛋白50 (RNF50)和Livin。ML-1AP的BIR區(qū)域具有抗凋亡活性所必需的進化上保守的折疊。已發(fā)現(xiàn)，大部分的黑色素瘤細(xì)胞系與原發(fā)性黑色素瘤細(xì)胞相比表達高水平的ML-1AP，其中原發(fā)性黑色素瘤細(xì)胞的表達水平檢測不到。這些黑色素瘤細(xì)胞明顯更耐藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。ML-1AP的表達升高使黑色素瘤細(xì)胞對凋亡刺激產(chǎn)生抗性，并從而可能促進該惡性腫瘤的發(fā)病機制。
I1P-2
[0034]ILP-2也稱為BIRC8，其具有單一 BIR區(qū)域和RING區(qū)域。ILP-2僅在睪丸的正常細(xì)胞中表達，并與半胱天冬酶 9 結(jié)合(Richter 等，Mol.Cell.Biol.2001;21:4292-301)。
[0035]生存素
生存素也稱為BIRC5，其抑制半胱天冬酶3和半胱天冬酶7，但其主要功能是調(diào)節(jié)有絲分裂進程，而不是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。生存素促進有絲分裂紡錘體中微管的形成，對抗細(xì)胞周期過程中的細(xì)胞凋亡。生存素所引起的細(xì)胞凋亡抑制可預(yù)測結(jié)腸直腸癌(Kawasaki等，CancerRes.1998 ;58 (22):5071-5074)和 III 期胃癌(Song等，Japanese J.Clin.0ncol.2009 ；39(5) =290-296)的效果不佳。
HRl ( I:
[0036]BRUCE (含 BIR 重復(fù)單兀的泛素結(jié)合酶)(BIR repeat-containingubi quit in-conjugating enzyme)為高爾基體外側(cè)網(wǎng)絡(luò)(trans-Golgi network)中的外在膜蛋白，其具有單一的BIR區(qū)域，并與生存素最為相似。BRUCE可通過三種機制加以抑制:(i)SMAC結(jié)合，(ii)HtrA2蛋白酶和(iii)半胱天冬酶介導(dǎo)的裂解。此外，BRUCE通過泛素結(jié)合(UBC)區(qū)域，而作為E2/E3泛素連接酶。
[0037]發(fā)明概述
本發(fā)明提供式(I)化合物。本發(fā)明提供用于治療，特別是用于癌癥治療的化合物。該式(I)化合物可作為IAP蛋白家族(IAP)的拮抗劑，并且特別是XIAP，和/或ClAP (例如cIAPl和/或cIAP2)并且可用于治療IAP-介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
[0038]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供式(I)化合物:
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物:
2.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其中Q代表N。
3.如權(quán)利要求1或2所定義的化合物，其中環(huán)E代表吡啶基，噠嗪基或苯基。
4.如權(quán)利要求3所定義的化合物，其中環(huán)E代表吡啶基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所定義的化合物，其中R1代表任選被一個或多個Ra基團例如鹵素取代的Q_4烷基。
6.如權(quán)利要求5所定義的化合物，其中R1代表甲基。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項所定義的化合物，其中R2a和R2b為氫。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項所定義的化合物，其中1^和巧獨立地選自氫，C1-S 烷基，-C (=0) NH(2_q) (Cu 烷基)q，-(CH2)s-(3-12 兀雜環(huán)基)，_ (CH2) S_C3_12 碳環(huán)基和-C (=0) - (3-12元雜環(huán)基)，以及-C (=0) -c3_12碳環(huán)基，其中所述CV6烷基，雜環(huán)基和碳環(huán)基可任選被一個或多個Rb基團取代。
9.如權(quán)利要求8所定義的化合物，其中R3IPR3b中一個代表氫而另一個代表:(V6烷基，任選被鹵素，-(CRxRy) s-0-Rz 取代；-(CH2) S-NRXC (=0) Ry)「C (=0) NH(2_q) (C1^6 烷基)，；-(CH2)s- (3-6元雜環(huán)基)；或-C (=0) - (3-6元雜環(huán)基)，其中所述雜環(huán)基可任選被一個或多個Rb基團取代。
10.如權(quán)利要求8或9所定義的化合物，其中R3b為氫，且R3a為 -CH2-(6元飽和雜環(huán)基)，例如-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基或-CH2-嗎啉基，其中所述雜環(huán)基可任選被一個或多個Rb基團(例如=0，Cp6烷基(例如甲基或乙基)或-(CRxRy)s-0-Rz (例如-CH2OCH3))取代。
11.如權(quán)利要求8至10中任一項所定義的化合物，其中R3b為氫，且R3a為任選被一個或多個Rb基團(例如Cp6烷基，例如甲基)取代的-CH2- (4-嗎啉基)。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項所定義的化合物，其中R5代表氫。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項所定義的化合物，其中R6和R7獨立地選自氫，C1^6烷基，_￥-(:3_6碳環(huán)基；-2-(3-12元雜環(huán)基)(CRxRy) S-C(=0) ORz ;或-(CRxRy) s-0-Rzo
14.如權(quán)利要求13所定義的化合物，其中R6和R7均為甲基。
15.如權(quán)利要求1至12中任一項所定義的化合物，其中R6和R7基團與其連接的碳原子一起連接形成3-6元完全飽和碳環(huán)基或雜環(huán)基，且其可任選稠合至5-6元芳香碳環(huán)基或雜環(huán)基環(huán)，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可任選被1、2或3個Rb基團取代。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項所定義的化合物，其中P為I且R8選自鹵素，=0，CV6烷基和-(CRxRy) s-0-Rz。
17.如權(quán)利要求1至16中任一項所定義的化合物，其中P為O。
18.如權(quán)利要求1至17中任一項所定義的化合物，其中R9選自 鹵素，-(CH2)s-CN, C^8 烷基，-Y-C3_12 碳環(huán)基，-Z-(3-12 元雜環(huán)基)，-S(O)q-(CRxRy)S-Rz或-(CH2)s-SO2NRxRy,其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可任選被一個或多個Rb基團例如=0，鹵素，C1^6 烷基，-(CH2) S-CN 或-(CRxRy) s-0-Rz 取代。
19.如權(quán)利要求18所定義的化合物，其中R9選自氯，氟，溴，-CN，甲基，乙基，丙基，異丁基，丁基，-(CH2) 2-CH (CH3) 2)，- CH2-苯基，-CF2-苯基，-CH (CH3)-苯基，-CH (OCH3)-苯基，-C (=CH2)-苯基，-O-苯基，-SO2-苯基，_ C(=0)_ 苯基，-CF2-環(huán)丙基，-CF2-環(huán)丁基，-CF2-CH2-環(huán)丁基，-環(huán)戊基，-環(huán)戊烯基，-CH2-環(huán)己基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，-吡唑基，-呋喃基，-噻吩基，-噁二唑基，-四唑基，-苯并呋喃基，-CH2-吡咯烷基，-SO2CH3,-SO2-CH2CH(CH3)2, - SO2-CH2-苯基，-SO2N(CH3)2，其中所述苯基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噁二唑基，四唑基，苯并呋喃基或吡咯烷基可任選被一個或多個Rb基團例如=0，氟，氯，甲基，-CN或甲氧基取代。
20.如權(quán)利要求19所定義的化合物，其中R9選自-(CRxRiV2-環(huán)丙基，-(CRxRO-環(huán)丁基，-(CRxRy)-苯基，乙基，丙基或丁基，每個所述基團可任選被一個或多個鹵素原子(例如氟)取代且其中Rx和Ry獨立地選自氫和氟。
21.如權(quán)利要求20所定義的化合物，其中R9為-CH2-(4-氟苯基)。
22.如權(quán)利要求1所定義的化合物,其為式(Ic)化合物:

23.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其為式(Ii)a或(Ii)b化合物:

24.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其為式(1103或(Ik)b化合物:
25.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其為式(Im)或(In)化合物::丫'O
26.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其中化合物為選自實施例1至266的化合物的游離堿或其互變異構(gòu)或立體化學(xué)異構(gòu)形式，氧化物，藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
27.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至26中任一項所定義的式(I)化合物。
28.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至26中任一項所定義的式(I)化合物，以及一種或多種治療劑。
29.權(quán)利要求1至26中任一項所定義的化合物，其用于治療。
30.權(quán)利要求1至26中任一項所定義的化合物，其用于預(yù)防或治療IAP，例如XIAP和/或cIAP介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病狀。
31.權(quán)利要求1至26中任一項所定義的化合物，其用于預(yù)防或治療過度表達IAP，例如XIAP和/或cIAP的疾病狀態(tài)或病狀。
32.權(quán)利要求1至26中任一項所定義的化合物，其用于預(yù)防或治療本文所述的疾病狀態(tài)或病狀。
33.權(quán)利要求1至26中任一項所定義的化合物，其用于預(yù)防或治療癌癥。
34.權(quán)利要求1至26中任一項所定義的式(I)化合物，其與一種或多種(例如I或2)其他治療劑(例如抗癌劑)組合。
35.權(quán)利要求1至26中任一項所定義的式(I)化合物，其與一種或多種(例如I或2)其他治療劑(例如抗癌劑)組合，用于治療，例如預(yù)防或治療癌癥。
36.一種用于制備如權(quán)利要求1至26中任一項所定義的式(I)化合物的方法，其包括: (a)⑴使式(II)化合物:
37.一種用于制備如權(quán)利要求36所定義的式(I)化合物的方法，其中將式(I)化合物或其保護衍生物互變?yōu)榱硪皇?I)化合物或其保護衍生物包括以下反應(yīng):
【文檔編號】C07D471/04GK103492376SQ201280019180
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月21日
【發(fā)明者】A.J-A.伍爾福特, S.霍華德, I.M.布克, G.切薩里, C.N.約翰遜, E.塔馬尼尼, J.E.H.戴, E.恰爾帕林, T.D.海特曼, M.弗雷德里克森, C.M.格里菲斯-瓊斯 申請人:阿斯特克斯治療有限公司