以?xún)刹襟E制備3,5-二氧代己酸酯的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種從Meldrum酸衍生物制備6-氯-3,5-二氧代己酸叔丁酯的方法，及其在制備(4R,6S)-(6-羥甲基-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基)乙酸叔丁酯(BHA)、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】以?xún)刹襟E制備3, 5- 二氧代己酸酯
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明公開(kāi)了一種從Meldrum酸衍生物制備6_氯_3，5_ 二氧代己酸叔丁酯(tert-butyl6-chloro-3, 5-dioxohexanoate)的方法，及其在制備(4R, 6S) - (6_ 輕甲基 _2，2_ 二甲基-1，3-二惡烷-4-基)乙酸叔丁酯(BHA)、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]BHA是在制造瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)和阿托伐他汀(Atorvastatin)過(guò)程中的中間體，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀是相應(yīng)的藥物中所使用的治療高膽固醇和相關(guān)病癥并預(yù)防心血管疾病的藥物活性成分。BHA由3，5- 二氧代己酸酯制備。
[0003]EP1024139B公開(kāi)了一種制備BHA的方法，該方法包括乙酸酯與羥基丁酸衍生物反應(yīng)得到中間體3，5- 二氧代己酸酯。
[0004]Tetrahedron55 (1999) 4783-4792 公開(kāi)了在 Meldrum 酸的輔助下 3，6-和 5，6- 二烷基-4-羥基-2-吡喃酮的合成。
[0005]W001/72706A公開(kāi)了一種制備BHA的多步驟方法和相關(guān)聯(lián)地公開(kāi)了一種前體，該前體是β-酮丁酸衍生物與Meldrum酸的縮合產(chǎn)物；其水解產(chǎn)生相應(yīng)的3，5-二氧代己酸衍生物，BHA的前體。下面相比于W001/72706中所公開(kāi)的方法討論本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
[0006]BHA制備過(guò)程中所使用的中間體3，5- 二氧代己酸酯的制備的公知方法是多步驟方法，涉及含金屬堿，例如，衍生自 鋰或鎂的含金屬堿。需要有一種用于制備中間體3，5-二氧代己酸酯的簡(jiǎn)化的方法，該方法只需較少的步驟、不使用衍生自鋰或鎂的含金屬堿并提供了較高的產(chǎn)量和更純的產(chǎn)品，該更純的產(chǎn)品能夠通過(guò)并不復(fù)雜的方式分離出來(lái)。令人驚訝的是，通過(guò)使用Me I drum酸中間體,發(fā)現(xiàn)了一種有效的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]如果沒(méi)有特別聲明，就使用下列簡(jiǎn)稱(chēng):
[0008]在下文中，除非另有規(guī)定，否則鹵素指F、C1、Br或I，優(yōu)選Cl、Br或I，更優(yōu)選Cl或Br ;烷基指直鏈和支鏈的烷基。
[0009]本發(fā)明的主題是一種制備式(II)化合物的方法(B)；
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備式(II)化合物的方法(B)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法(B)，其中，Rl-1V和R3是相同的，并且是Cl或Br。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法(B)，其中 堿(B)選自:N(R4) (R5)R6 ；1, 4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；六甲基二硅基胺基；Na的、K的或Li的Cp4醇鹽、C1,羧酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽；I,8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯；NaNH2 ；KNH2 ；NaH ；KH ；CaH2 ;吡啶；被 I 或 2 個(gè)獨(dú)立地選定的相同或不同的Cu烷基殘基取代的吡啶；N，N-二甲基-4-吡啶胺；嗎啉；4_甲基嗎啉；1_甲基哌啶；咪唑；苯并咪唑；2_甲基咪唑；4_甲基咪唑；2_乙基咪唑；2_乙基-4-甲基咪唑；2_異丙基咪唑；2_苯基咪唑；4-苯基咪唑；甲基吡啶；CsC03 ；NaOH ；KOH ;Ca(OH)jP它們的混合物； 其中，R4、R5和R6如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的方法(B)，其中 R4、R5和R6是相同的或不同的，并且彼此獨(dú)立地選自環(huán)己基、苯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基以及(CH2)mN(R12)R13 ； R12和R13是相同的或不同的，并且彼此獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基； m是2、3或4 ; R14和R15是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任意一項(xiàng)所述的方法(B)，其中 堿⑶選自NEt3、四甲基乙二胺和N，N-二甲基-4-吡啶胺以及它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的方法(B)，其中， R9、R10和Rll是相同的，并選自CV4烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的方法(B)，其中，化合物⑶是NaCN或KCN。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的方法(B)，其中， 反應(yīng)⑶在溶劑⑶中進(jìn)行，溶劑⑶選自:己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二惡烷、甲基叔丁基醚以及它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的方法(B)，其中， 化合物(C)是Cl2或Br2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的方法(B)，其中， 反應(yīng)(C)在溶劑(C)中進(jìn)行，溶劑(C)選自:己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二惡烷、甲基叔丁基醚以及它們的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的方法(B)，其中， 化合物(C)是Cl2, Rl-1V和R3為Cl，并且Rl是Cl或CN。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的方法(B)，其中， 方法(B)進(jìn)一步包括步驟(A)； 步驟(A)在步驟(B)之后進(jìn)行；步驟㈧包括式(III)化合物與已在步驟⑶中制備的式(II)化合物的反應(yīng)㈧，得到式⑴化合物；
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法(B)，其中 Rl 是 Cl 或 CN0
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法(B)，其中 R2是乙基或叔丁基。
15.一種制備選自式⑴化合物、式(XI)化合物、式(XII)化合物、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀中的化合物的方法(PREP)；
【文檔編號(hào)】C07C69/716GK103476763SQ201280016819
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月1日
【發(fā)明者】克里斯蒂安·諾蒂, 胡桂先, 巴里·杰克遜 申請(qǐng)人:隆薩有限公司