3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽的制備方法，該方法包括將液體醇鈉與甲脒鹽酸鹽進行接觸后，再與式（1）所示的化合物接觸，并得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶；將4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶與堿性水溶液接觸后，再與二硫化碳及γ-氯代乙酰丙醇接觸，并得到式（2）所示的化合物；將酸性水溶液與式（2）所示的化合物接觸并得到式（3）所示的化合物；將式（3）所示的化合物與過氧化氫接觸后，再與硝酸鹽接觸后，再與堿進行中和，然后固液分離得到3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽。使用該獲得的3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽能夠?qū)θゼ谆虬匪剡M行精確地定性和定量。
【專利說明】3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種3-[ (4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4_甲基噻唑，又名去甲基硫胺素，其英文名稱為:{3-[ (4-aminopyrimidin-5-yl) methyl] -5-( 2-hydroxyethyI )-4-methyI thiazolium-(desmethylthiamine)}，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硝酸鹽的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: (1)將液體醇鈉與甲脒鹽酸鹽進行接觸，得到接觸后的產(chǎn)物； (2)在環(huán)合反應(yīng)條件下，將步驟(1)中得到的接觸后的產(chǎn)物與式(I)所示的化合物進行接觸，得到含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的產(chǎn)物，將得到的含有4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的產(chǎn)物進行固液分離得到4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中，所述液體醇鈉中的醇鈉與甲脒鹽酸鹽的摩爾比為1-1.2:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟(1)中，所述液體醇鈉與甲脒鹽酸鹽進行接觸的條件包括:接觸溫度為0-40°C，接觸的時間為10-240分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，在步驟(2)中，以步驟(1)中所述甲脒鹽酸鹽的摩爾量計，所述甲脒鹽酸鹽與步驟(2)中所述式(I)所示化合物的摩爾比為1:0.7-1.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其中，步驟(2)中所述環(huán)合反應(yīng)條件包括:反應(yīng)溫度為40-80°C，反應(yīng)時間為1-10小時；優(yōu)選，步驟(2)中所述環(huán)合反應(yīng)條件包括:反應(yīng)溫度為60-70°C，反應(yīng)時間為2-5小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(3)中，相對于1g的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述堿性水溶液中堿的用量為0.007-0.02摩爾。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其中，步驟(3)中所述堿性水解反應(yīng)條件包括:反應(yīng)溫度為80-100°C，反應(yīng)時間為0.5-2小時；所述堿性水溶液中堿的濃度可以為1 -1 Ommol/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其中，步驟(3)中所述堿性水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液和氫氧化銨水溶液中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(4沖，以步驟(3沖所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶的重量計，相對于Ig的所述4-氨基-5-甲酰胺甲基嘧啶，所述二硫化碳的用量為0.7-lg,所述Y-氯代乙酰丙醇的用量為1-1.4g。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的制備方法，其中，步驟(4)中，所述縮合反應(yīng)條件包括:反應(yīng)溫度為20-40°C,反應(yīng)時間為1-6小時；優(yōu)選,步驟(4)中所述縮合反應(yīng)條件包括:反應(yīng)溫度為25-35°C，反應(yīng)時間為3-5小時。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的制備方法，其中，步驟(4)中，所述有機溶劑為甲醇、乙醇和丙醇中的一種或多種。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(5)中，相對于Ig的所述式(2)所示的化合物，所述酸性水溶液中的酸的用量為0.004-0.016摩爾。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或12所述的制備方法，其中，步驟(5)中所述環(huán)合反應(yīng)條件包括:反應(yīng)溫度為50-70°C，反應(yīng)時間為1-3小時；所述酸性水溶液中酸的濃度為1-lOmmol/ml。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(6)中，相對于Ig的所述式(3)所示的化合物，所述過氧化氫的用量為0.35-0.45g。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或14所述的制備方法，其中，步驟(6)中所述氧化反應(yīng)條件包括:反應(yīng)溫度為10-30°C，反應(yīng)時間為3-24小時，pH為3-6 ;優(yōu)選，步驟(6)中所述氧化反應(yīng)條件包括:反應(yīng)溫度為15-25°C，反應(yīng)時間為6-10小時，pH為4_5。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(6)中，相對于Ig的所述式(3)所示的化合物，以硝酸根計的硝酸鹽的用量為0.004-0.01摩爾。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或16所述的制備方法，其中，步驟(6)中，將得到的含有3-[(4_氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑硫酸鹽的產(chǎn)物與硝酸鹽接觸的條件包括:接觸溫度為10_30°C，接觸的時間為30-120分鐘。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其中，步驟(6)中，所述硝酸鹽為硝酸鉀、硝酸鈉、硝酸鋰、硝酸銨、硝酸鋅和硝酸銅中的一種或多種。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(7)中，所述堿為氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銨和碳酸氫銨中的一種或多種。
【文檔編號】C07D417/06GK103896935SQ201210579046
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月27日
【發(fā)明者】萬真, 郭軍, 曾傳經(jīng), 李生炎, 李全國, 余小兵 申請人:江西天新藥業(yè)有限公司