一種度洛西汀的合成方法
【專利摘要】一種將水、四氫呋喃或二氧六環(huán)、1-氯乙基-N-甲基-（（S）-3-（萘-1-氧基）-3-（噻吩-2-基）-丙基）氨基甲酸酯、堿在20℃-回流溫度優(yōu)選50℃-回流溫度下反應(yīng)，反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)液，再加另一有機(jī)溶劑萃取后獲得含有度洛西汀的溶液的方法，該方法與現(xiàn)有制備度洛西汀的方法相比，克服了現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)時(shí)間過長或反應(yīng)溫度過高，耗能大，生產(chǎn)周期長，產(chǎn)量低，或產(chǎn)生大量難以處理和排放的工業(yè)廢液，不利于環(huán)保，或采用的試劑易燃易爆，安全隱患大的缺點(diǎn)，具有反應(yīng)溫度低，反應(yīng)時(shí)間短，所產(chǎn)生的工業(yè)廢液少，綠色環(huán)保，安全性高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)度洛西汀的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種度洛西汀的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種度洛西汀的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]度洛西汀(Duloxetine)，化學(xué)名(S)-( + )_N_ 甲基 _3_ (1_ 萘氧基)_3_ (2_ 噻吩基)丙胺:
【權(quán)利要求】
1.一種制備度洛西汀的方法，其特征在于將水、第一種有機(jī)溶劑、1-氯乙基-N-甲基-((S)-3-(萘-1-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基)氨基甲酸酯、堿在20°C -回流溫度，優(yōu)選50°C -回流溫度下反應(yīng)，反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)液，再加入第二種有機(jī)溶劑萃取后獲得含有度洛西汀的溶液，其中， 所述第一種有機(jī)溶劑選自四氫呋喃或二氧六環(huán)中的一種或兩種，且第一種有機(jī)溶劑與1-氯乙基-N-甲基-((S)-3-(萘-1-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基)氨基甲酸酯的體積質(zhì)量比大于等于I (ml:g),小于等于30 (ml:g)； 所述堿選自KOH、NaOH, LiOH中的一種或幾種，且所述堿的摩爾數(shù)大于等于1-氯乙基-N-甲基-((S)-3-(萘-1-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基)氨基甲酸酯的摩爾數(shù)； 所述水的體積大于等于1-氯乙基-N-甲基_((S)-3-(萘-1-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基)氨基甲酸酯質(zhì)量的0.5倍(ml: g)，優(yōu)選為大于等于2倍(ml: g)，小于等于20倍(ml: g)，最優(yōu)選為大于等于4倍(ml: g)，小于等于10倍(ml: g)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述第一種有機(jī)溶劑與1-氯乙基-N-甲基-((S)-3-(萘-1-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基)氨基甲酸酯的體積質(zhì)量之比優(yōu)選為大于等于2 (ml:g)，小于等于20 (ml:g)，更優(yōu)選為大于等于4 (ml:g)，小于等于10 (ml:g)0
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述堿與1-氯乙基-N-甲基-((S)-3-(萘-1-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基)氨基甲酸酯的摩爾數(shù)之比大于等于1，小于等于5，最優(yōu)選為2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備度洛西汀的方法，其特征在于所述第一種有機(jī)溶劑為四氫呋喃；所述第二種有機(jī)溶劑為甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述1-氯乙基-N-甲基-((S)-3-(萘-1-氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基)氨基甲酸酯的制備方法含有以下步驟: 在(S)- N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的甲苯溶液中，加入N，N-二異丙基乙胺、氯甲酸-1-氯乙酯，在20°C -回流溫度反應(yīng)，反應(yīng)完成后洗滌，濃縮反應(yīng)液，其中: 所述N，N- 二異丙基乙胺的摩爾數(shù)為(S) - N，N- 二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩爾數(shù)的1%及以上，優(yōu)選為大于等于(S)- N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩爾數(shù)的5%，小于等于(S)- N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的摩爾數(shù)； 所述氯甲酸-1-氯乙酯的摩爾數(shù)大于等于(S)-N，N- 二甲基-3- (1-萘氧基)-3- (2-噻吩基)丙胺摩爾數(shù)的90%，小于等于(S)- N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩爾數(shù)的5倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述氯甲酸-1-氯乙酯的摩爾數(shù)為大于等于S)- N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩爾數(shù)的1.1倍，小于等于(S)- N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩爾數(shù)的2倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述氯甲酸-1-氯乙酯的摩爾數(shù)最優(yōu)選為(S)- N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺摩爾數(shù)的1.2倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的甲苯溶液中，加入N, N- 二異丙基乙胺、氯甲酸-1-氯乙酯后反應(yīng)的優(yōu)選溫度為35°C -45°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)完成后的洗滌步驟為依次用無機(jī)堿的水溶液，稀鹽酸、無機(jī)堿的水溶液洗滌；或者先以稀鹽酸洗滌，再以無機(jī)堿的水溶液洗滌；或者先用無機(jī)堿的水溶液，稀鹽酸洗滌，再以水、飽和食鹽水中的一種或兩種洗滌。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述無機(jī)堿的水溶液選自NaOH水溶液、KOH水溶液、LiOH水溶液、NaHCO3水溶液、Na2CO3水溶液、KHCO3水溶液、K2CO3水溶液、LiHCO3水溶液、Li2CO3水溶液、氨水中的一種或多種。
【文檔編號】C07D333/20GK103896910SQ201210577678
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月27日
【發(fā)明者】劉景 , 徐開輝, 郭禮新, 郭暉 申請人:成都國弘醫(yī)藥有限公司