模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種模擬移動(dòng)床色譜拆分對(duì)映異構(gòu)體酮洛芬的方法。本發(fā)明的特征是：采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，填料為表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠，流動(dòng)相為正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，在正相條件下拆分酮洛芬對(duì)映異構(gòu)體得到高純度的R-酮洛芬和S-酮洛芬。模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)是連續(xù)化生產(chǎn)，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率高。
【專利說明】模擬移動(dòng)床色譜拆分酮洛芬對(duì)映體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性藥物的拆分技術(shù)，特別是酮洛芬的模擬移動(dòng)床色譜分離方法。
【背景技術(shù)】
[0002]酮洛芬(別稱優(yōu)洛芬，酮基布洛芬，凱托洛芬，Ketoprofen)是芳基烷酸類化合物，化學(xué)名2- (3-苯甲?；交?丙酸。它是一種2-芳基丙酸類非留體抗炎藥(NSAID)，具有解熱、鎮(zhèn)痛及消炎作用，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎及痛風(fēng)等癥狀具有良好療效。市場(chǎng)上作為消炎類藥物的酮洛芬主要以消旋體形式出現(xiàn)。酮洛芬對(duì)映體是由S-酮洛芬和R-酮洛芬兩種異構(gòu)體組成，且S-酮洛芬和R-酮洛芬分別具有不同的藥物活性。其中，S-酮洛芬是(R，S)-酮洛芬的活性對(duì)映體，具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，S-酮洛芬的消炎鎮(zhèn)痛等藥效是其對(duì)映體的2倍。而R-酮洛芬對(duì)映異構(gòu)體可以被用作牙膏添加劑防止牙周炎、牙齦炎等炎癥。目前國(guó)內(nèi)尚無生產(chǎn)S-酮洛芬單一對(duì)映體藥的廠家，因此研制和開發(fā)生產(chǎn)S-酮洛芬藥物是相當(dāng)必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種酮洛芬對(duì)映體模擬移動(dòng)床拆分的方法，為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的采用的技術(shù)方案如下:一種酮洛芬對(duì)映體的模擬移動(dòng)床的拆分方法，其特征在于用表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為固定相，用正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液為流動(dòng)相，用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)從酮洛芬外消旋物中拆分出高純度的R-酮洛芬和S-酮洛芬，包括以`下步驟:
(1)、將酮洛芬外消旋體溶于流動(dòng)相中，濃度為:(Tl00g/L；
(2)、用模擬移動(dòng)床拆分酮洛芬外消旋體；
(3)、濃縮、重結(jié)晶得到高純度的兩種酮洛芬對(duì)映體。
[0004]本發(fā)明具有以下技術(shù)效果:本發(fā)明采用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)，從酮洛芬的外消旋體中拆分出具有光學(xué)純度的酮洛芬對(duì)映體，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)連續(xù)自動(dòng)化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶劑采用正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液，可回收利用，無污染，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0005]1、設(shè)備及條件選擇
采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括洗脫泵、進(jìn)樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統(tǒng)控制器及計(jì)算機(jī)組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統(tǒng)，酮洛芬的兩個(gè)對(duì)映體分別從提余液和提取液兩個(gè)出口中流出，每隔一定的時(shí)間樣品液和洗脫液入口，提取液和提余液出口沿流動(dòng)相流動(dòng)的方向切換至下一支色譜柱。
[0006]2、色譜柱填料及流動(dòng)相(溶劑)選擇以表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為手性固定相，填料粒度為150um,微粒越小,粒徑分布越窄,越有利于分離；但粒徑越小系統(tǒng)壓力越大，最適宜的粒徑范圍是2(T40um。流動(dòng)相(溶劑)為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液。
[0007]3、分離步驟
A、樣品用流動(dòng)相溶解，濃度為0-lOOg/L，色譜系統(tǒng)由4-24根制備柱組成，分為4個(gè)區(qū)，色譜柱數(shù)目越多分離越好，但系統(tǒng)的復(fù)雜度及系統(tǒng)壓力越高，最適合的是8~12根，通過模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使進(jìn)樣口、萃取液出口及殘余液出口沿流動(dòng)相的方向定期變換，使酮洛芬的兩個(gè)對(duì)映體從提取液和提余液兩個(gè)出口流出系統(tǒng)；
B、得到的產(chǎn)品溶液，經(jīng)過濃縮、重結(jié)晶得到純度在95%以上的合格產(chǎn)品；
C、成品檢驗(yàn)
流動(dòng)相:正己烷:乙醇:三氟乙酸=80:20:0.01 流速:1.0 mL/min 泵:江蘇漢邦科技分析泵 色譜柱:Chiralpak AD-H 柱(4.6*250mm)
檢測(cè)器:江蘇漢邦科技紫外檢測(cè)器 檢測(cè)波長(zhǎng):254nm
下面結(jié)合實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明:
分離實(shí)例一
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相溶解，制成濃度為5g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備
用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進(jìn)樣流速0.4mL/min,洗脫流速2.0mL/min,提取液流速1.4mL/min，提余液流速1.0mL/min，切換時(shí)間15min，溫度控制在20_30°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，用分析條件檢測(cè)兩出口產(chǎn)品R-酮洛芬和S-酮洛芬的純度分別為98.6%和99.1% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-酮洛芬和S-酮洛芬各0.32kg，流動(dòng)相消耗為25L/kg，回收率為96.2%。
[0008]分離實(shí)例二
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相溶解，制成濃度為10g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備
用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進(jìn)樣流速1.0mL/min,洗脫流速4.0mL/min,提取液流速2.8mL/min，提余液流速2.2mL/min，切換時(shí)間12min，溫度控制在20_30°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，用分析條件檢測(cè)兩出口產(chǎn)品R-酮洛芬和S-酮洛芬的純度分別為97.7%和98.3% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-酮洛芬和S-酮洛芬各1.95kg，流動(dòng)相消耗為70.4L/kg,回收率為95.8%。[0009]分離實(shí)例三
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相溶解，制成濃度為20g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備
用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進(jìn)樣流速1.5mL/min,洗脫流速7.0mL/min,提取液流速5.0mL/min，提余液流速3.5mL/min，切換時(shí)間lOmin，溫度控制在20_30°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，用分析條件檢測(cè)兩出口產(chǎn)品R-酮洛芬和S-酮洛芬的純度分別為96.5%和97.2% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-酮洛芬和S-酮洛芬各4.12kg，流動(dòng)相消耗為92.5L/kg,回收率為95.5%。
[0010]上述實(shí)施實(shí)例用來解釋說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，在本發(fā)明的精神和權(quán)力要求的保護(hù)范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)`明做出的任何修改和改變，都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種酮洛芬對(duì)映體的模擬移動(dòng)床色譜拆分方法，其特征在于:采用模擬移動(dòng)床色譜(簡(jiǎn)稱SMBC)分離系統(tǒng)，系統(tǒng)中的洗脫泵流量O~100mL/min，壓力O~lOMpa，進(jìn)樣泵流量O~50mL/min,壓力O~IOMpa,萃取泵流量O~100mL/min,壓力O~IOMpa,工作溫度20~35°C，色譜柱填料為表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠，填料粒度20~40um，流動(dòng)相為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液，該方法的分離步驟如下: A、酮洛芬外消旋體用流動(dòng)相溶解，濃度為O~100g/L，由進(jìn)樣泵進(jìn)入色譜系統(tǒng)，色譜系統(tǒng)由4~24根制備柱組成，分成四個(gè)區(qū)，每區(qū)有I~6支柱子，其中I區(qū)位于洗脫液入口與提取液出口之間，在此區(qū)實(shí)現(xiàn)S-酮洛芬的解吸；11區(qū)位于提取液出口與進(jìn)樣口之間，在此區(qū)使S-酮洛芬反復(fù)吸附、解吸、濃縮；III區(qū)位于進(jìn)樣口與提余液出口之間在此區(qū)得到R-酮洛芬區(qū)位于提余液出口與洗脫液入口之間，一方面III區(qū)的洗脫液進(jìn)入到該區(qū)可循環(huán)利用，另一方面將III區(qū)與I區(qū)隔開，防止提余液中的R-酮洛芬進(jìn)入到I區(qū)； B、得到兩個(gè)對(duì)映體產(chǎn)品，經(jīng)過濃縮重結(jié)晶，得到純度為95%以上的合格產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酮洛芬的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的流動(dòng)相為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酮洛芬的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于進(jìn)入模擬移動(dòng)床系統(tǒng)的濃度為O~100g/L，進(jìn)樣流速為O~50mL/min，洗脫液流速為O~100mL/min，萃取液流速為O~100mL/min,提余液流速為O~100mL/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酮洛芬的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的定期切換電磁閥的時(shí)間為:8~20min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酮洛芬的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的操作溫度為20~30°`C。
【文檔編號(hào)】C07C51/47GK103787873SQ201210428419
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年11月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月1日
【發(fā)明者】劉玉明, 王亞輝, 沈健增 申請(qǐng)人:江蘇漢邦科技有限公司