專利名稱：一種達(dá)沙替尼的新的工業(yè)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體來說涉及一種達(dá)沙替尼(Dasatinib)的新的工業(yè)合成方法。
背景技術(shù)：
達(dá)沙替尼(Dasatinib)商品名為SPRYCEL ，化學(xué)名為N- (2_氯-6-甲基苯基)-2- [ [6- [4- (2-羥乙基)-I-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]-氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美國百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的口服多重酪氨酸激酶抑制劑，抑制的激酶包括Bcr-Abl、Src激酶家族、c-Kit和TOGFR-β等。達(dá)沙替尼一水化合物于2006年通過美國FDA的優(yōu)先審批，臨床用于治療慢性髓性白血病，也可治療費(fèi)城染色良性的急性淋巴細(xì)胞性白血病。本品對(duì)Bcr-Abl激酶的多種突變體均有抑制作用，抑制強(qiáng)度較伊馬替尼(Imatinib)有很大提 高，且未發(fā)現(xiàn)耐藥性。
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達(dá)沙替尼(Dasatinib)關(guān)于達(dá)沙替尼的合成，目前主要由以下幾條路線
路線一 J.達(dá)斯等CN1348370
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權(quán)利要求
1.一種達(dá)沙替尼的新的工業(yè)合成方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃、吡啶和2-氯-6-甲基苯胺，攪拌下，冷卻至0-5°C，滴加(E)-3-乙氧基丙烯酰氯，滴加完畢后，恢復(fù)至室溫反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至(TC，用，lmol/1鹽酸調(diào)節(jié)PH=3-5，反應(yīng)液分層，有機(jī)層濃縮至干，殘余物加入甲苯冷凍結(jié)晶；過濾，濾餅用冰甲苯洗滌，干燥，得化合物II ； (2)反應(yīng)瓶中加入溴酸鈉和水，攪拌下，加入2mol/l硫酸，調(diào)節(jié)PH=1，加入溶有化合物II的乙腈溶液，冷卻至10°C，慢慢滴加lmol/1的亞硫酸氫鈉水溶液，滴加完畢，恢復(fù)至室溫反應(yīng)3—5小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液用異丙醚萃取,有機(jī)層再依次用亞硫酸鈉水溶液洗漆；最后濃縮至干，即得到化合物III的粗品，可直接進(jìn)行下步反應(yīng)；反應(yīng)瓶中加入化合物III的粗品、水和1，4- 二氧六環(huán)，攪拌下，加入硫脲，升溫回流反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入氨水，調(diào)節(jié)PH=8-9，濃縮部分反應(yīng)液，然后冷卻結(jié)晶；過濾，濾餅再用冰水洗滌，干燥，得化合物IV ； (3)反應(yīng)瓶中加入4，6-二氯-2-甲基嘧啶、二異丙胺和二氯甲烷，攪拌下，加入1-(2-羥乙基)哌嗪，室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，合并濾液，濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得到白色固體，即化合物V ； (4)反應(yīng)瓶中加入化合物IV、化合物V、碳酸鉀、碘化亞銅和DMF，攪拌下，900C反應(yīng)過夜,冷卻至室溫,過濾,濾液傾入到水中，攪拌10—30分鐘，過濾，濾餅加入到80%的乙醇水溶液中，加熱60—70°C溶解后再加入水回流，冷卻至室溫，結(jié)晶，過濾，濾餅再用50%的冰乙醇水溶液洗滌，干燥，得白色固體，即達(dá)沙替尼一水化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種達(dá)沙替尼的新的工業(yè)合成方法，其特征在于，所述2-氯-6-甲基苯胺與吡啶的摩爾比為1.00:1.50-1.00:2.50，2_氯-6-甲基苯胺與(E)-3-乙氧基丙烯酰氯的摩爾比為I. 00:1. 20-1. 00 :2. 00。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種達(dá)沙替尼的新的工業(yè)合成方法，其特征在于，化合物II與溴酸鈉的摩爾比為I. 00:1. 10-1. 00:1. 50，化合物II與亞硫酸氫鈉的摩爾比為I. 00:1. 50-1. 00:2. 50 ;化合物 II 與硫脲的摩爾比為 I. 00:1. 00-1. 00:1. 50。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種達(dá)沙替尼的新的工業(yè)合成方法，其特征在于，4，6-二氯-2-甲基嘧啶與1-(2-羥乙基)哌嗪的摩爾比為1.00:2. 00-1.00:5. 00,4, 6-二氯-2-甲基嘧啶與二異丙胺的摩爾比為I. 00: :1. 00-1. 00 :1. 50。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種達(dá)沙替尼的新的工業(yè)合成方法，其特征在于，化合物IV與化合物V的摩爾比為I. 00:1. 00-1. 00:1. 20，化合物IV與無水碳酸鉀的摩爾比為I. 00 I.00-1. 00:2. 00.化合物IV與碘化亞銅的摩爾比為I. 00:0. 10-1. 00:0. 30。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種達(dá)沙替尼的新的工業(yè)合成方法，通過中間體的轉(zhuǎn)換最后生成所需成分伊馬替尼。本發(fā)明公開了一種制備達(dá)沙替尼的新方法，該方法合成步驟少、采用的原料便宜易得、對(duì)于環(huán)境污染較小、收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D417/12GK102827156SQ201210333860
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月11日
發(fā)明者林開朝, 李興民, 黃艷 申請(qǐng)人:湖南歐亞生物有限公司