ponatinib 的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種ponatinib的合成方法，該合成方法是以咪唑并[1,2-b]噠嗪為原料與N-鹵代丁二酰亞胺反應(yīng)得到3-鹵代咪唑并[1,2-b]噠嗪，3-碘-4-R-苯甲酸酯反應(yīng)生成4-R-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸酯，再脫去三甲基硅基得到3-乙炔基-4-R苯甲酸酯，3-鹵代咪唑并[1,2-b]噠嗪和3-乙炔基-4-R苯甲酸酯反應(yīng)得到3-(咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-4-R苯甲酸酯，產(chǎn)物與4-((4-甲基哌嗪-1-基)亞甲基)-3-三氟甲基苯胺反應(yīng)得到ponatinib，上述R為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基中的一種。該路線工藝簡單，條件溫和，產(chǎn)品純度高，收率高，成本較低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】ponat inib的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物制藥領(lǐng)域，具體涉及抗慢性粒細(xì)胞白血病藥物野生型或T315I突變型Bcr-abl融合蛋白抑制劑ponatinib的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]慢性粒(髓)細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia, CML)是一種造血干細(xì)胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白細(xì)胞增多及脾臟腫大為主要特征。
[0003]CML的分子病理學(xué)，1960年，Nowell和Hungerfor描述了 CML相關(guān)的Ph染色體，這是首次發(fā)現(xiàn)的與特異人類腫瘤相關(guān)的非隨機染色體異常。1973年Rowley采用奎寧和姬姆薩染色技術(shù)首次證實CML中發(fā)現(xiàn)的Ph染色體(22q_異常)是t(9;22) (q34;qll)染色體易位所致。1982年在9q34斷裂區(qū)克隆出了 ABL基因。1983年證實位于q34的基因片段易位到22號染色體上與22qll斷裂區(qū)一個稱為BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。
[0004]Ponatinib是一種CML藥物野生型或T315I突變型BCR-ABL融合蛋白抑制劑，結(jié)構(gòu)式如式1:
【權(quán)利要求】
1.一種ponatinib的合成方法,其特征在于,包括如下步驟: a)在有機溶劑中，咪唑并[1，2-b]噠嗪與N-鹵代丁二酰亞胺反應(yīng)得到3-鹵代咪唑并[I, 2-b]噠嗪； b)在有機溶劑中，結(jié)構(gòu)式如式II的中間體(3)反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)如式III的中間體(4)；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ponatinib的合成方法,其特征在于,所述的步驟a)中的有機溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，四氫呋喃，二氧六環(huán)中的一種；咪唑并[l，2-b]噠嗪和N-鹵代丁二酰亞胺的摩爾比為1:1-1.2 ;鹵原子為溴或碘；反應(yīng)時間為10-30小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的R為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ponatinib的合成方法,其特征在于,所述的步驟b)中的有機溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜，乙腈，乙酸乙酯中的一種；反應(yīng)時間為10-30小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ponatinib的合成方法,其特征在于,所述的步驟c)中的有機溶劑為甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，四氫呋喃中的一種；脫保護(hù)試劑為碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鋰，四丁基氟化銨中的一種；反應(yīng)溫度在20-40°C之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ponatinib的合成方法,其特征在于,所述的步驟d)中的有機溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜，乙腈，乙酸乙酯中的一種；反應(yīng)溫度在50-80°C之間；反應(yīng)時間為10-30小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ponatinib的合成方法,其特征在于,所述的步驟e)中的有機溶劑為四氫呋喃，二氧六環(huán)，2-甲基四氫呋喃，乙二醇二甲醚中的一種；反應(yīng)溫度在0-30°C之間；反應(yīng)時間為10-30小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于，所述的步驟b)中還加入催化劑二三苯基膦二氯化鈀，碘化亞銅，三甲基硅乙炔，三乙胺或二異丙基乙基胺中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于，步驟d)中還加入催化劑二三苯基膦二氯化鈀，碘化亞銅，三乙胺或二異丙基乙基胺中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于，步驟a)的有機溶劑為三氯甲烷；步驟b)的溶劑為乙酸乙酯；步驟c)的溶劑為甲醇，脫保護(hù)試劑為碳酸鉀；步驟d)的溶劑為N-甲基吡咯烷酮；步驟e)溶劑為四氫呋喃。
【文檔編號】C07D487/04GK103570724SQ201210265384
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月27日
【發(fā)明者】丁克, 馮玉冰, 陸小云, 李偉華, 李宇鵬, 沈夢婕 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院