專利名稱：可用作cyp17調(diào)節(jié)劑的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及可用作CYP17抑制劑的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┤〈谋讲⑦溥蚝瓦溥虿⑦拎せ衔?、包含這種化合物的組合物，和它們的使用方法。本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物，所述本發(fā)明化合物可用于治療與CYP17酶有關(guān)的病癥，例如癌癥和其它增殖性疾病。
背景技術(shù)：
前列腺癌是美國(guó)男性癌癥相關(guān)死亡率的第二大主要原因。2007年共有218，890例與前列腺癌相關(guān)的新發(fā)病例，其中有27，000例死亡。眾所周知，雄激素(諸如睪酮和二氫睪酮)在雄激素受體水平驅(qū)動(dòng)前列腺和前列腺癌的增長(zhǎng)。激素敏感的晚期前列腺癌的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)涉及外科睪丸切除術(shù)(surgical castration)或用促黃體生成釋放激素激動(dòng)劑/拮抗劑進(jìn)行化學(xué)性閹割(chemical castration),以從循環(huán)中除去性腺生成的雄激素。然而,大約90%的雄激素在睪丸中生成，其余10%通過(guò)腎上腺作用生成。因此，閹割并不能減輕所有的雄激素的作用。另外，一旦患者發(fā)展為雄激素抵抗的前列腺癌，雄激素也會(huì)在腫瘤水平生成，這使得抗雄激素治療更加困難。細(xì)胞色素P450CYP17 負(fù)責(zé)二氫表雄留酮(dihydroepiandrostenedione)和雄烯二酮的生物合成，上述物質(zhì)是雄激素和雌激素的前體。因此人體內(nèi)所有雄激素和雌激素的生成均由CYP17介導(dǎo)。阻斷該 酶將抑制性腺、腎上腺和腫瘤雄激素的生成，并且可以提供一種治療前列腺癌和雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者的新選擇。作為前列腺癌的靶點(diǎn)，CYP17的臨床概念的證據(jù)已經(jīng)通過(guò)抗真菌的酮康唑和甾體CYP17抑制劑阿比特龍(abiraterone)完成,其已經(jīng)進(jìn)展到前列腺癌的III期臨床試驗(yàn)。仍然需要用作CYP17酶抑制劑的化合物。申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有CYP17抑制劑活性的有效化合物。本申請(qǐng)?zhí)峁┻@些用作藥物的化合物，其具有所需要的穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值，而上述性質(zhì)就這些化合物的藥物性(drugability)而言是重要的。

發(fā)明內(nèi)容
通過(guò)提供式(I)的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物(包括其鹽和前藥)，本發(fā)明滿足了前述需要，所述式(I)的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物(包括其鹽和前藥)可用作CYP17酶的抑制劑。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含藥用載體和至少一種式(I)化合物，或其鹽或前藥。本發(fā)明還提供治療與CYP17酶的活性相關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包括向哺乳動(dòng)物患者給藥式(I)化合物或其藥用鹽或前藥。本發(fā)明還提供用于制備式(I)化合物或其鹽或前藥的方法和中間體。
本發(fā)明還提供式(I)化合物或其藥用鹽或前藥，在治療中使用。本發(fā)明還提供式(I)化合物或其藥用鹽或前藥用于制備用于治療癌癥的藥物的用途。式(I)化合物和包含所述化合物的組合物是CYP17酶的抑制劑，以及可在治療、預(yù)防或治愈各種CYP17酶相關(guān)病癥中使用。包含這些化合物的藥物組合物可用于在多種治療領(lǐng)域如癌癥中治療、預(yù)防或減慢疾病或障礙的進(jìn)展。隨著繼續(xù)披露，本發(fā)明的這些和其它特征將以展開(kāi)的形式闡述。


通過(guò)參考下述

本發(fā)明。圖1示出在短尾猴(cynomolgus monkeys)中實(shí)施例31的血衆(zhòng)藥代動(dòng)力學(xué)和血衆(zhòng)睪酮水平。將實(shí)施例31以lmL/kg猴的體積配制在80%PEG-400/水中并以2mg/kg 口服給藥。然后將制劑在時(shí)間=0小時(shí)口服給藥并歷時(shí)24小時(shí)取血樣，以監(jiān)測(cè)藥物暴露和睪酮水平。( )實(shí)施例 31 (nM) ;(▲)睪酮(ng/dL)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的第一方面提供式(I)的取代的苯并咪唑和咪唑并吡啶化合物、其藥用鹽或者前藥，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥用鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中: R1為:` ⑴取代有0-4個(gè)Ra的CV4烷基； (ii)取代有0-2個(gè)Ra的C3_6環(huán)烷基；(Iii)-S(O)2 (C1^3 烷基)、-S (0) 2 (C1^2 氟代烷基)，或者-C (0) ((V4 烷基); (iv)取代有0-4個(gè)Rb的苯基或者萘基；或者 (v)取代有0-4個(gè)Re的包含至少氮雜原子的I個(gè)環(huán)或者2個(gè)環(huán)的雜芳基； R2為:⑴ H、F、Cl、-ORd、-NHRe,或者-C (0) 0 (C1^4 烷基)； (ii)取代有0-4個(gè)Ra的CV4烷基；或者(iii)C3-6 環(huán)燒基； R3為:⑴ H、F、Cl、-CN、-0R\ -NHRe、-C (0) 0 (C1^4 烷基);或者(ii)取代有0-4個(gè)Ra的CV4烷基； 或者R2和R3可組合起來(lái)形成: (i)取代有0-1個(gè)Ra的5元至6元的芳基稠合基團(tuán)；或者 (ii)包含一個(gè)雜原子的5元至6元的雜芳基稠合基團(tuán)，其中所述雜芳基稠合基團(tuán)取代有0-1個(gè)Ra ； 每個(gè)Ra獨(dú)立地為F、Cl、-OH、-CN、C3_6環(huán)烷基、Q_2氟代烷基、氟代Q_2烷基，和/或取代有0-4個(gè)Rb的苯基； 每個(gè)Rb獨(dú)立地為F、Cl、Br、-OH、-CN、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基、C1^2氟代烷基、C1^2烷氧基、氟代 Cu 烷基、-NH2、-NH (CH3)、-N (CH3) 2、-C (0) OH、-S (0) 2 (C1^4 烷基)，和 / 或-S (0) 2NRfRf ；每個(gè)R。獨(dú)立地為F、Cl、Br、-CN、-OH、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基、C1^2氟代烷基、C1^2烷氧基、氟代 C1^ 烷基、-NH2、-NH (CH3)，和 / 或-N (CH3) 2 ； Rd為取代有0-4個(gè)Ra的Cy烷基；以及每個(gè)Re獨(dú)立地為H和/或取代有0-4個(gè)Ra的Cy烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中: R1為: ⑴取代有0-3個(gè)Ra的CV4烷基； (ii)C3_6環(huán)燒基；(Iii)-S(O)2 (C1^3 烷基)、-S (0) 2 (C1^2 氟代烷基)，或者-C (0) ((V4 烷基)； (iv)取代有0-4個(gè)Rb的苯基；或者 (V)取代有0-3個(gè)IT的以下基團(tuán):噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基，或者異喹啉基； R2為: (i)H、Cl、CV2烷氧基、-NHRe,或者-C(O) OCH3 ;或者(ii)-CH3> -CF3> -CH2OH, -CHCl2,或者-CH2CN ； R3SH; 或者R2和R3可組合起來(lái)形成6元芳基稠合基團(tuán)； 每個(gè)Ra獨(dú)立地為F、-OH、-CN、-CF3,和/或取代有0-2個(gè)Rb的苯基；每個(gè) Rb 獨(dú)立地為 F、Cl、Br、-CN、C1^3 烷基、-CF3> C1^2 烷氧基、-OCF3> -C(O)OH,和 /或-S (O)2NH2 ； 每個(gè)R。獨(dú)立地為F、Cl、Br、-CN、-OH、C1^3烷基、-CF3,和/或C1^烷氧基；以及 Re為H或者CV2氟代烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥用鹽，其中: R1為: (i)-CH2CN,或者-CH2CH2F、-CH2CF3,或者-CH2 (苯基); (ii)環(huán)丙基；(iii)-S(O)2 (CH2CH3)或者-C (O)CH(CH3)2 ;或者 (iv)取代有0-2個(gè)取代基的以下基團(tuán):苯基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基，或者吡嗪基，所述取代基獨(dú)立選自F、Cl、-CN、-CH3> -CF3,和/或-OCH3 ;或者 (V)苯并噻唑基或者異喹啉基；以及R2 為 Cl、-CH3、-CH2OH, CV2 烷氧基，或者-NH2 ； R3SH; 或者R2和R3可組合起來(lái)形成6元芳基稠合基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中:W為CH。
6.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中:W為N。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物選自 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(I)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑⑵； 4-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(3); 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑⑷； 2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(5)； 4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(噠嗪-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(6)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲腈(7)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(8)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(9)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(10)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(11)；1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(12)；1-(5-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(13)；1-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(14)；1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(15)；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(16)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(17)；1-(6-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(18)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-甲腈(19)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉(20)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯并[d]噻唑(21)；1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(22)；1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(·4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(23)；1-(5-氟吡啶-3-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(24)；1-(3-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(25)；4-甲基-2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(26)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(27)；5-甲基-2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑(28)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(29)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(30)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(31)；1-芐基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(32)；1-(乙基磺?；?-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(33)；2-甲基-1-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙烷-1-酮(34)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙腈(35)；1-(2-氟乙基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(36)；1-環(huán)丙基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(37)；(3-(1-(2，2，2_三氟乙基)-lH-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇(38)；4-(4-氯卩比唳-3-基)-1-(2，2，2-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(39)；4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(乙基磺?；?-1H-苯并[d]咪唑(40)；4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(41)；1-(乙基磺?；?-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(42)；4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(43)；5-(1-(2，2，2_三氟乙基)-lH-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(44)；4-(4-乙氧基嘧啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(45)；5-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(46)； 5-(1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(47)； 4-(1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)異喹啉(48)； 4-(1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)異喹啉(49);和 7-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶(50)。
8.藥物組合物，其包含藥用載體和權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
9.權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)的化合物或 其藥用鹽，其用于治療癌癥的療法中。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)的雜芳基化合物或其藥用鹽，其中Z為CH或者N；W為CR3或者N；以及R1、R2和R3在本發(fā)明中定義。還披露了在治療至少一種CYP17相關(guān)病癥如癌癥中使用這種化合物的方法，和包含這種化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D417/04GK103237798SQ201180057964
公開(kāi)日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月1日
發(fā)明者A.黃 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司