專利名稱：免疫球蛋白制劑和用于免疫球蛋白制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有提高的存儲(chǔ)穩(wěn)定性的免疫球蛋白(Ig)制劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于Ig制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)，用于提供這樣的存儲(chǔ)系統(tǒng)的方法和具有低于20vol-%氧含量的氣體用于提高Ig制劑存儲(chǔ)穩(wěn)定性的用途。
背景技術(shù)：
用于Ig替代治療的Ig制劑，例如，用于治療原發(fā)性免疫缺陷(PID)病，如普通易變型免疫缺陷(CVID)和X-連鎖丙種球蛋白缺乏癥，是本領(lǐng)域公知的。這樣的Ig制劑通常獲自人血漿并且存儲(chǔ)于小瓶中，用于進(jìn)一步的使用。然后，可以將制劑通過靜脈內(nèi)(IVIg)或 皮下(SCIg)給藥于需要治療的病人。使用皮下途徑時(shí)，具有相對(duì)高Ig濃度的Ig制劑是理想的，因?yàn)檫@使得與較低濃度的制劑相比，允許較低頻率的給藥和/或較小體積的給藥。如果存儲(chǔ)幾個(gè)月，已知的Ig制劑的顏色易于變成淺黃色。對(duì)于具有相對(duì)高的Ig濃度并且暴露于應(yīng)激條件(如，光暴露和/或升高的溫度)的Ig制劑，這種影響特別明顯；所述制劑在存儲(chǔ)兩個(gè)月后，通常顯示出相對(duì)深的黃-棕色。然而，這樣的著色與Ig制劑的標(biāo)準(zhǔn)要求是相矛盾的。例如，歐洲藥典要求制劑保持清澈-黃色或淺棕色。處理這個(gè)問題的一種可能的方法是將Ig制劑存儲(chǔ)在黑暗環(huán)境中。進(jìn)一步的方法是將Ig制劑存儲(chǔ)在相對(duì)低的溫度下，例如，約5°c。盡管兩種方法已經(jīng)顯示出導(dǎo)致淺黃色著色的減輕，但它們操作不方便，并且對(duì)于實(shí)施相對(duì)繁重，因?yàn)樵谡麄€(gè)存儲(chǔ)階段中必須維持各自的環(huán)境。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于Ig替代治療的Ig制劑，其顯示出降低的淺黃色著色，并且因此使得遵循涉及著色的標(biāo)準(zhǔn)要求，甚至在光和室溫下延長(zhǎng)存儲(chǔ)后。再一個(gè)目的是提供以使得淺黃色著色降低的方式來存儲(chǔ)制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)，因此使得遵循涉及著色的標(biāo)準(zhǔn)要求，甚至在如暴露于光和升高溫度的應(yīng)激條件下延長(zhǎng)存儲(chǔ)后。通過根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求的Ig制劑和存儲(chǔ)系統(tǒng)解決了這個(gè)問題。優(yōu)選的實(shí)施方案是從屬權(quán)利要求的主題。根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明因此涉及包含至少4%質(zhì)量-體積百分比(即，4g/100ml)Ig的Ig制劑。與天然產(chǎn)生的生物流體相反，本發(fā)明的液體Ig制劑因此富含Ig。已知其相對(duì)高的Ig濃度，因此該制劑適用于Ig替代治療。10%或更高的制劑適用于皮下給藥，這可以通過病人自己來進(jìn)行。出人意料地發(fā)現(xiàn)了如果室溫下的制劑中溶解的氧濃度低于200μπιΟ1/1，可以實(shí)現(xiàn)在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)對(duì)抗淺黃色著色的高穩(wěn)定性。優(yōu)選，淺黃色著色是由應(yīng)激因素引起的，而不是光暴露，即，在黑暗中發(fā)生的，不是由光降解引起的。特別地，可以獲得只顯示出輕微的淺黃色著色或根本沒有淺黃色著色的穩(wěn)定Ig制劑，因此滿足例如歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)要求，即使在24個(gè)月，甚至36個(gè)月，或更長(zhǎng)的延長(zhǎng)時(shí)間段后。特別地，可以獲得在室溫下且黑暗中滿足標(biāo)準(zhǔn)要求的穩(wěn)定Ig制劑，即使在24個(gè)月，甚至36個(gè)月的延長(zhǎng)存儲(chǔ)階段后。在25°C且黑暗中存儲(chǔ)24個(gè)月后，穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑的吸光度‘^^保持低于O. 28，優(yōu)選穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑具有20%w/v的濃度。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在37°C且黑暗中存儲(chǔ)6個(gè)月后，測(cè)量為20%Ig制劑時(shí)，吸光度A35(l_5(l(lmi保持低于O. 355。在25°C且黑暗中存儲(chǔ)36個(gè)月時(shí)，穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑顯示出低于O. 18，優(yōu)選低于O. 17，甚至更優(yōu)選低于O. 16的A350-Soonm的增加。在37°C且黑暗中存儲(chǔ)6個(gè)月時(shí)，穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑顯示出低于O. 22，優(yōu)選低于O. 20，甚至更優(yōu)選低于O. 19的A35(l_5(l(lmi的增加。用于測(cè)定Ig制劑中溶解的氧濃度的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，可以通過極譜法，使用例如Clark電極來測(cè)定氧濃度?；蛘撸?，發(fā)光氧傳感也可以用于測(cè)定制劑中的氧濃度。當(dāng)包含在容器中時(shí)，可以使用延伸至容器中并延伸至其中所含的Ig制劑中的電極來測(cè)定Ig制劑的氧濃度?；蛘?，可以在打開容器后測(cè)定Ig制劑的氧濃度。在這后一種情況中，在打開容器后的5分鐘內(nèi)進(jìn)行測(cè)定，以避免接觸免疫球蛋白制劑的氣體的氧含量 增加引起的相應(yīng)的誤差結(jié)果。不希望受到理論的束縛，假設(shè)通常使用常規(guī)Ig制劑看到的淺黃色著色是由于其中所含的Ig的氧化改變引起的。根據(jù)本發(fā)明，通過將制劑中溶解的氧含量維持在濃度低于如果將制劑存儲(chǔ)在大氣壓的空氣下確定的濃度下，將降低這種氧化改變。已知事實(shí)是根據(jù)本發(fā)明，可以獲得如下的Ig制劑，其甚至在延長(zhǎng)的存儲(chǔ)后仍然只顯示出輕微的淺黃色著色或根本沒有淺黃色著色，病人和醫(yī)生可以容易地知道其中所含的Ig是品質(zhì)良好的，其進(jìn)一步引起制劑可接受:性的提聞。除了預(yù)示低程度的可能的氧化Ig改變，無色或僅有輕微顏色的制劑在視覺上比黃色或黃色-棕色制劑更有吸引力。如果在室溫下溶解的氧濃度低于175 μ mol/1，優(yōu)選低于150 μ mol/1，更優(yōu)選低于125μπι01/1，最優(yōu)選低于100 μ mol/Ι，則可以獲得特別高穩(wěn)定性的本發(fā)明的Ig制劑。因?yàn)閷?duì)于常規(guī)Ig制劑，對(duì)于具有高Ig濃度的制劑，淺黃色著色的影響特別明顯，本發(fā)明特別涉及包含至少5%,優(yōu)選至少10%,更優(yōu)選至少12%,更優(yōu)選至少14%,更優(yōu)選至少16%，更優(yōu)選至少18%，最優(yōu)選至少20%質(zhì)量-體積百分比I的制劑。優(yōu)選，Ig制劑是多克隆Ig制劑，更優(yōu)選多克隆IgG制劑。可以通過其中給出的各自的方法(Ph. Eur. 5. 5,2006, Generalmethods2. 2. 2Degree of Coloration of Liquids)來確定Ig制劑與歐洲藥典各自的著色要求的順從性。或者，還可以通過分光光度方法來測(cè)定與著色要求的順從性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其結(jié)果與根據(jù)歐洲藥典的方法的結(jié)果相關(guān)。具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有低于0. 355的平均光密度A350-S00nil (即，350nm下的吸光度減去參照波長(zhǎng)500nm下的吸光度)的Ig制劑滿足歐洲藥典各項(xiàng)要求。在黑暗中在25°C下存儲(chǔ)超過24個(gè)月時(shí)，根據(jù)本發(fā)明僅獲得約0. I的光密度(吸光度)A，. 的平均增加，在黑暗中在25°C下存儲(chǔ)超過36個(gè)月時(shí)，僅獲得約0. 15的光密度的平均增加(對(duì)應(yīng)于大約每月增加0. 004的吸光度)。在光暴露和5 °C下存儲(chǔ)超過3個(gè)月時(shí)，根據(jù)本發(fā)明僅獲得約O. 04的光密度(吸光度)A35ch5cicim的平均增加(對(duì)應(yīng)于大約每月增加O. 01的吸光度)，這與根據(jù)本發(fā)明的其中氧濃度沒有降低的Ig制劑的平均增加形成明顯對(duì)比，所述增加為約I. 2 (對(duì)應(yīng)于大約每月增加O. 40的吸光度)。此外，在黑暗中在37°C下存儲(chǔ)超過6個(gè)月時(shí)，根據(jù)本發(fā)明僅獲得約O. 18的光密度A，—· 的平均增加(對(duì)應(yīng)于大約每月增加O. 03的吸光度)，這與根據(jù)本發(fā)明的其中氧濃度沒有降低的Ig制劑的平均增加形成明顯對(duì)t匕，所述增加為約O. 24 (對(duì)應(yīng)于大約每月增加O. 04的吸光度)。本發(fā)明的Ig制劑可以用于靜脈內(nèi)和皮下給藥于病人，作為非限制性實(shí)例，用于治療PID或CVID。然而，優(yōu)選用于皮下給藥。已知Ig的高濃度，本發(fā)明使得可以將較小體積的制劑給藥于病人，同時(shí)維持與具有較低Ig濃度的常規(guī)可用制劑相當(dāng)?shù)墓π?。由于根?jù)本發(fā)明的Ig制劑優(yōu)選用于皮下給藥于人，因此本發(fā)明還涉及Ig制劑用于制備皮下給藥于人的藥物的用途。例如，如S. Misbah等，Clinical and Experimental Immunology, 158 (增補(bǔ)I) ；pp. 51-59所報(bào)道的,制劑的皮下給藥存在各種優(yōu)于靜脈內(nèi)給藥的優(yōu)勢(shì)。特別地，不需要靜脈入口，并且降低了對(duì)皮質(zhì)類固醇和抗組胺的前驅(qū)給藥的需求。此外，使用皮下給藥途徑時(shí)，使用每月一次的IVIg灌輸通常能看到的顯著峰得到抑制，并且獲得持續(xù)升高的Ig水平，導(dǎo)致全身性的副作用降低。優(yōu)選，本發(fā)明的Ig制劑中所含的Ig基本上由IgG組成，但不限于此。根據(jù)本發(fā)明制劑的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，Ig分別包含IgM或基本上由IgM組成或包含IgA或基本上由IgA組成。根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于Ig制劑(優(yōu)選多克隆Ig制劑)的存儲(chǔ)系統(tǒng)，所述存儲(chǔ)系統(tǒng)包含容器，該容器具有內(nèi)部，所述內(nèi)部的第一個(gè)部分由Ig制劑占據(jù)，所述內(nèi)部的剩余第二個(gè)部分形成頂部空間并由氣體占據(jù)，其中在頂部空間的氣體中，氧含量低于20vol-%。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語“V0l-%”具有技術(shù)領(lǐng)域中常用的意思并且表示各自的氣體成分相對(duì)于包含其的氣體的總體積的體積比。本發(fā)明的存儲(chǔ)系統(tǒng)的頂部空間中的氣體因此與周圍的空氣相比具有降低的氧含量。如果存儲(chǔ)在這樣的存儲(chǔ)系統(tǒng)中，Ig制劑中溶解的氧由此在延長(zhǎng)的存儲(chǔ)時(shí)間段中保持在低于200 μ mol/1的濃度,優(yōu)選低于175 μ mol/1,更優(yōu)選低于150 μ mol/1,再更優(yōu)選低于125 μ mol/1,并且最優(yōu)選低于100 μ mol/1,并且淺黃色著色可以顯著降低，即使Ig制劑存儲(chǔ)在光和室溫下。用于測(cè)定頂部空間氣體中的氧含量的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，可以通過激光吸收光譜法，特別是可調(diào)二極管激光吸收光譜法來測(cè)定氧含量，由此消除頂部空間中所含的其他成分的干擾。具體地，可以通過LaserGas II型(LaserGas Oy,芬蘭)的裝置，由此通過單-模式二極管掃描氧的吸收線來測(cè)定氧含量?；诳梢杂?jì)算頂部空間氣體的氧含量，通過檢測(cè)儀測(cè)量氧分子對(duì)光的吸收。優(yōu)選在頂部空間的氣體中，氧含量低于16vol-%，優(yōu)選低于12vol-%，更優(yōu)選低于10vol-%,并且最優(yōu)選低于7vol-%。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)低于7vol-%的氧含量特別優(yōu)選，因?yàn)榇鎯?chǔ)在容器中的各自頂部空間下的Ig制劑已經(jīng)完全符合歐洲藥典的需求，即使在24個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)存儲(chǔ)時(shí)間段后，甚至在36個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的存儲(chǔ)時(shí)間段后，即使在25°C (黑暗中)下存儲(chǔ)時(shí)亦如此，以下將詳細(xì)顯示。
根據(jù)非常直接并且因此優(yōu)選的實(shí)施方案，頂部空間的氣體至少大約是在大氣壓下的。進(jìn)一步優(yōu)選在頂部空間的氣體中，惰性氣體的含量高于80vol-%，優(yōu)選高于84vol-%,更優(yōu)選高于88vol-%,更優(yōu)選高于90vol_%,并且最優(yōu)選高于93vol_%。惰性氣體可以是例如氮?dú)狻鍤?、其他惰性氣體或其混合物。已知其可用性，優(yōu)選使用氮?dú)狻＿M(jìn)一步優(yōu)選氣密性存 儲(chǔ)系統(tǒng)的容器包括小瓶，特別是由DIN/IS08362-1標(biāo)準(zhǔn)化的小瓶。根據(jù)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，頂部空間與Ig制劑的體積比為約O. I: I至O. 9:1，這取決于所用的小瓶。對(duì)于6R小瓶,例如，比例通常為約O. 9:1,而對(duì)于20R小瓶，比例通常為約 O. I: I。特別地，本發(fā)明的存儲(chǔ)系統(tǒng)提高了 Ig制劑在室溫且黑暗下在24個(gè)月，甚至36個(gè)月的延長(zhǎng)存儲(chǔ)時(shí)間段后的穩(wěn)定性。使用20%Ig制劑作為參照時(shí)，本發(fā)明的存儲(chǔ)系統(tǒng)提供了免疫球蛋白制劑的吸光度45(|_5(|_在25°C且黑暗中存儲(chǔ)24個(gè)月時(shí)保持低于O. 28，優(yōu)選20%Ig制劑在37°C且黑暗中存儲(chǔ)6個(gè)月后測(cè)量時(shí)，吸光度A·—· 保持低于O. 355。本發(fā)明的存儲(chǔ)系統(tǒng)提供了穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑，其在25°C且黑暗中存儲(chǔ)36個(gè)月時(shí)，顯示出低于O. 18,優(yōu)選低于O. 17,更優(yōu)選低于O. 16的A35(l_5(l(lnm增加。本發(fā)明的存儲(chǔ)系統(tǒng)提供了穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑，其在37°C且黑暗中存儲(chǔ)6個(gè)月時(shí)，顯示出低于O. 22，優(yōu)選低于O. 20，更優(yōu)選低于O. 19的A
350-500nm 土“ 力口。根據(jù)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明還涉及用于提供用于Ig制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)的方法，包括步驟將Ig制劑填入容器中，并將容器密封，其中在密封之前，用氣體填充容器的頂部空間，使得頂部空間氣體中的氧含量低于20vol-%，優(yōu)選低于16vol-%，更優(yōu)選低于12vol-%，再更優(yōu)選低于lOvol-%，并且最優(yōu)選低于7vol-%。這種頂部空間的“惰性氣體充氣”使得溶解氧的濃度在延長(zhǎng)的存儲(chǔ)時(shí)間段中保持在低于200 μ mol/1的濃度，優(yōu)選低于175μπι01/1，更優(yōu)選低于150 μ mol/1,再更優(yōu)選低于125 μ mol/1,并且最優(yōu)選低于100 μ mol/1。優(yōu)選,延長(zhǎng)的存儲(chǔ)時(shí)間段是在25°C (或室溫)且黑暗下長(zhǎng)于24個(gè)月，優(yōu)選甚至長(zhǎng)于36個(gè)月。特別地，本發(fā)明的方法提高了 Ig制劑在室溫且黑暗下在24個(gè)月，甚至36個(gè)月的延長(zhǎng)存儲(chǔ)時(shí)間段后的穩(wěn)定性。使用20%Ig制劑作為參照時(shí)，本發(fā)明的方法提供了免疫球蛋白制劑的吸光度Α35(ι-5_ 在25°C且黑暗中存儲(chǔ)24個(gè)月時(shí)保持低于O. 28，優(yōu)選20%Ig制劑在37°C且黑暗中存儲(chǔ)6個(gè)月后測(cè)量時(shí)，吸光度45(|_5(|_保持低于O. 355。本發(fā)明的方法提供了穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑，其在25°C且黑暗中存儲(chǔ)36個(gè)月時(shí)，顯示出低于O. 18，優(yōu)選低于O. 17，更優(yōu)選低于O. 16的45(|_5(|_增力口。本發(fā)明的方法提供了穩(wěn)定的免疫球蛋白制劑，其在37°C且黑暗中存儲(chǔ)6個(gè)月時(shí)，顯示出低于O. 22，優(yōu)選低于O. 20，更優(yōu)選低于O. 19的Α35(ι_5(ι(Ιηω增加。優(yōu)選，所獲得的存儲(chǔ)系統(tǒng)的頂部空間的氣體是在大氣壓下的。以上方法替換地或另外地，通過將Ig制劑或其溶劑接受脫氣步驟和/或使用惰性氣體的充氣步驟，可以獲得以上限定的具有降低的溶解氧濃度的Ig制劑。因此優(yōu)選在Ig制劑配制前，將Ig制劑的溶劑，通常是水，接受脫氣和/或充氣步驟。例如，可以通過將溶劑存儲(chǔ)在升高的溫度或降低的壓力下來獲得脫氣。例如，可以通過將惰性氣體引入各自的制劑或其溶劑中來進(jìn)行使用惰性氣體的充氣。根據(jù)以上所述的，根據(jù)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明還涉及具有低于20vol-%氧含量的氣體用于提高包含至少4%質(zhì)量-體積百分比免疫球蛋白的免疫球蛋白制劑的存儲(chǔ)穩(wěn)定性的用途。如以上所給出的，由此優(yōu)選將該氣體用于其中存儲(chǔ)Ig制劑的容器的頂部空間中。使用本發(fā)明的存儲(chǔ)系統(tǒng)，或本發(fā)明的方法，或根據(jù)本發(fā)明的具有低于20%氧含量的氣體的用途，在黑暗中存儲(chǔ)延長(zhǎng)時(shí)間段時(shí)，可獲得Ig制劑在350nm處的吸光度平均增加至少10%，優(yōu)選可以獲得超過12%、14%、16%、18%或20%，更優(yōu)選超過25%、30%、35%、38%、40%，乃至45%的降低。使用本發(fā)明的存儲(chǔ)系統(tǒng)或方法，對(duì)于包含至少5%，優(yōu)選至少10%，更優(yōu)選至少12%，更優(yōu)選至少14%，更優(yōu)選至少16%，更優(yōu)選至少18%，并且最優(yōu)選至少20%質(zhì)量-體積百分比Ig的制劑，可以實(shí)現(xiàn)這些改善。以下實(shí)施例中給出了根據(jù)本發(fā)明的方法的詳細(xì)描述。
實(shí)施例Ig 制劑
使用IgPro20來評(píng)估本發(fā)明獲得的技術(shù)效果。IgPro20是即可使用的，用于皮下給藥的多價(jià)人IgG的20% (200g/l)液體制劑，由大量集合的人血漿制得。其蛋白質(zhì)部分> 98%IgG，其中超過90%的是單體+ 二聚體的形式。用pH 4. 8的穩(wěn)定劑L-脯氨酸(250mmol/L)來配制IgPro20，沒有使用防腐劑。Ig制劑的填充在將IgPix)20無菌填入小瓶的過程中，用氮?dú)鈱⑿∑康捻敳靠臻g進(jìn)行充氣。具體地，使用氮?dú)獾某錃庖詢蓚€(gè)步驟來進(jìn)行a)將Ig制劑引入小瓶后直接通過延伸至頂部空間中的充氣針將無菌過濾的氮?dú)馓钊腠敳靠臻g中；b)將用于密封小瓶的塞子插入過程中，通過再一個(gè)相對(duì)于開口軸有角度的方向延伸的充氣針在小瓶的開口上吹入氮?dú)狻Ｊ褂肞all Corporation的KA02PFRP8型的無菌濾器,將所用的氮?dú)鉄o菌過濾。將充氣設(shè)備的操作壓設(shè)定至約O. 5巴。通過以上程序，可以提供具有頂部空間的存儲(chǔ)系統(tǒng)，其在密封小瓶后立即具有低于4. 5vol-%的氧含量。已知制劑在填入小瓶之前沒有脫氣或用惰性氣體充氣的事實(shí)，頂部空間的氣體中的氧含量可能提高，直至免疫球蛋白和氣體之間建立平衡。即使在這種情況下,氧含量也保持低于7 vo I-%。存儲(chǔ)條件根據(jù) International Conference on Harmonizaiton (ICH) of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline QlA(R2)，選擇用于IgPro20的長(zhǎng)期穩(wěn)定性項(xiàng)目的存儲(chǔ)條件和測(cè)試間隔。以下圖3中顯示了在25°C下長(zhǎng)期存儲(chǔ)長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月。為了模擬第二次包裝，將小瓶存儲(chǔ)在37°C的溫度下且黑暗中。根據(jù)ICH指導(dǎo)Q5C，容器的水平位置保持溶液與塞子的接觸。淺黃色著色的量化為了量化Ig制劑的變黃，在存儲(chǔ)的幾個(gè)間隔后測(cè)定了 350至500nm的平均光密度。這是基于平均光密度可以與液體著色的標(biāo)準(zhǔn)化檢查相關(guān)聯(lián)的發(fā)現(xiàn)，如歐洲藥典中所述的(Ph.Eur.5·6,01/2005, General methods 2.2.2, Degree of Coloration of Liquids)進(jìn)行的。


通過

了本發(fā)明獲得的技術(shù)效果，其中圖I是在5°C和光下，并且沒有頂部空間的惰性充氣(菱形)下，在頂部空間中各自使用具有16vol-%(方塊)、12vol-%(三角)、10vol-%(十字)、7vol-%(星星)和低于7vol_%(圓圈)氧含量的氣體存儲(chǔ)后，作為存儲(chǔ)時(shí)間的函數(shù)，存儲(chǔ)的Ig制劑的光密度(吸光度)A350^500nm的圖示。圖2是在37°C且黑暗中，并且沒有頂部空間的惰性充氣(菱形)下，在頂部空間中使用至多7vol-% (方塊)氧含量的氣體存儲(chǔ)后，作為存儲(chǔ)時(shí)間的函數(shù)，存儲(chǔ)的Ig制劑的光密度(吸光度)A35Q_5(l(lmi的圖示。圖3是在25°C且黑暗中，在頂部空間中使用具有低于7vol-%氧含量的氣體存儲(chǔ)時(shí)，作為存儲(chǔ)時(shí)間的函數(shù)，許多Ig制劑樣品的平均光密度(吸光度)Am,-的圖示。如從圖I可看到的，通過在頂部空間中使用具有降低的氧含量(并且因此也具有降低氧分壓)的氣體降低了免疫球蛋白制劑隨著時(shí)間的變黃。具體地，通過使用具有低于7vol-%氧含量的氣體，即使在存儲(chǔ)6個(gè)月后，光密度A35(l_5(l(lmi仍低于0. 35，因此在延長(zhǎng)存儲(chǔ)后完全符合歐洲藥典的要求。在室溫下，溶解于各自樣品中的氧濃度低于ΙΟΟμπιοΙ/1。參考圖2，根據(jù)本發(fā)明，在頂部空間中使用至多7vol_%氧含量的氣體，在37°C且黑暗中存儲(chǔ)超過6個(gè)月時(shí)，可以獲得光密度A35(l_5(l(lnm的平均增加僅為約0. 18。這與沒有使用頂部空間充氣存儲(chǔ)的Ig制劑的平均增加形成明顯對(duì)比，所述增加為約2. 4。如圖3中所示，在25°C且黑暗中存儲(chǔ)超過24個(gè)月時(shí)，根據(jù)本發(fā)明可以獲得平均光密度A35CH5Cltol的平均增加僅為約0. I。如以下的表I所示，即使在25°C且黑暗中存儲(chǔ)超過36個(gè)月后，平均光密度仍然低于0. 355，如果存儲(chǔ)在5°C且黑暗中，甚至更低。顯示了 6個(gè)不同批次的值。表I :
權(quán)利要求
1.包含至少4%質(zhì)量-體積百分比免疫球蛋白的免疫球蛋白制劑，其中室溫下該制劑中溶解的氧濃度低于200 μ mol/Ι，其中在25°C且黑暗中存儲(chǔ)24個(gè)月時(shí)，該免疫球蛋白制劑的吸光度A35(l_5(l(lnm保持低于O. 28。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的免疫球蛋白制劑，其中室溫下該制劑中溶解的氧濃度低于175μπιο1/1，優(yōu)選低于150μπιο1/1，更優(yōu)選低于125 μ mol/1，并且最優(yōu)選低于100ymol/L·
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的免疫球蛋白制劑，其中該免疫球蛋白制劑包含至少5%，優(yōu)選至少10%，更優(yōu)選至少12%，更優(yōu)選至少14%，更優(yōu)選至少16%，更優(yōu)選至少18%，并且最優(yōu)選至少20%質(zhì)量-體積百分比的免疫球蛋白。
4.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的免疫球蛋白制劑，其中該免疫球蛋白制劑中所含的免疫球蛋白基本上由IgG組成。
5.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的免疫球蛋白制劑，其中在37°C且黑暗中存儲(chǔ)6個(gè)月后，光密度A35(l_5(l(lnm的平均增加低于O. 2。
6.根據(jù)之前任一項(xiàng)權(quán)利要求的免疫球蛋白制劑，用于皮下給藥于人。
7.用于根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)的免疫球蛋白制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)，所述存儲(chǔ)系統(tǒng)包含容器，該容器具有內(nèi)部，所述內(nèi)部的第一個(gè)部分由免疫球蛋白制劑占據(jù)，并且所述內(nèi)部的剩余第二個(gè)部分形成頂部空間并由氣體占據(jù)，其中在頂部空間的氣體中，氧含量低于20vol-%，其中在25°C且黑暗中存儲(chǔ)24個(gè)月時(shí)，免疫球蛋白制劑的吸光度A35(l_5(l(lmi保持低于O. 28。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的存儲(chǔ)系統(tǒng)，其中在頂部空間的氣體中，氧含量低于16vol-%，優(yōu)選低于12vol-%，更優(yōu)選低于10vol-%，并且最優(yōu)選低于7vol-%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的存儲(chǔ)系統(tǒng)，其中頂部空間的氣體至少大約是在大氣壓下的。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9任一項(xiàng)的存儲(chǔ)系統(tǒng)，其中在頂部空間的氣體中,惰性氣體,特別是氮?dú)獾暮砍^80vol-%,優(yōu)選超過84vol-%,更優(yōu)選超過88vol-%,更優(yōu)選超過90vol_%,并且最優(yōu)選超過93vol_%。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10任一項(xiàng)的存儲(chǔ)系統(tǒng)，其中容器是小瓶。
12.根據(jù)權(quán)利要求7至11任一項(xiàng)的存儲(chǔ)系統(tǒng)，其中頂部空間與免疫球蛋白的體積比為O. 1:1 至 O. 9:1。
13.根據(jù)權(quán)利要求7至12任一項(xiàng)的存儲(chǔ)系統(tǒng)，其中與頂部空間中使用空氣存儲(chǔ)相比時(shí)，吸光度A35(l_5(l(lnm的平均月增加降低至少10%。
14.用于提供用于根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)的免疫球蛋白制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)的方法，包括步驟將該免疫球蛋白制劑填入容器中，并且將容器密封，其中在密封之前，將容器的頂部空間填滿氣體，使得頂部空間氣體中的氧含量低于20vol-%。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中填入容器中的氣體是在大氣壓下的。
16.用于提供用于根據(jù)權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)的免疫球蛋白制劑的存儲(chǔ)系統(tǒng)的方法，該方法包括步驟將Ig制劑或其溶劑接受脫氣步驟和/或使用惰性氣體的充氣步驟。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中在Ig制劑配制之前，將Ig制劑的溶劑接受脫氣和/或充氣步驟。
18.具有低于20vol-%氧含量的氣體用于提高包含至少4%質(zhì)量-體積百分比免疫球蛋白的免疫球蛋白制齊啲存儲(chǔ)穩(wěn)定性的用途，并且其中吸光度A—的平均月增加降低至少10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含至少4%質(zhì)量-體積百分比免疫球蛋白的免疫球蛋白制劑，其中室溫下制劑中溶解的氧濃度低于40μmol/l。
文檔編號(hào)C07K16/06GK102917732SQ201180010874
公開日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月26日
發(fā)明者W·梅德, R·F·玻利, P·勒希, R·派德魯西奧, L·霍弗 申請(qǐng)人:瑞士杰特貝林生物制品有限公司