專利名稱：雄激素受體調(diào)節(jié)劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文描述了化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、前藥，制備此類化合物的方法，包含此類化合物的藥物組合物，和使用此類化合物治療、預(yù)防或診斷雄激素受體依賴的或雄激素受體介導(dǎo)的疾病或狀況的方法。
背景技術(shù)：
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，通過它與內(nèi)源性雄激素的相互作用介導(dǎo)多種生物效應(yīng)的誘導(dǎo)。內(nèi)源性雄激素包括類固醇，例如睪酮和二氫睪酮。睪酮在許多組織中被酶5 α還原酶轉(zhuǎn)化成二氫睪酮。例如雄激素依賴的癌癥、女性男性化和痤瘡等許多疾病或狀況同雄激素與雄激素受體的作用有關(guān)。削弱雄激素與雄激素受體的作用和/或降低雄激素受體的濃度的化合物可用于治療雄激素受體在其中發(fā)揮作用的疾病或狀況。
發(fā)明概述一方面，本文提出了式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物，其削弱雄激素與雄激素受體的作用和/或降低雄激素受體的濃度，因此可作為藥劑用于治療或預(yù)防雄激素受體在其中發(fā)揮作用的疾病或狀況,例如雄激素受體參與、涉及該疾病或狀況的病因?qū)W或病理學(xué)或?qū)е略摷膊』驙顩r的至少一種癥狀的疾病或狀況。一方面，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)和⑴的化合物可用于治療良性前列腺增生、多毛癥、痤瘡、前列腺的腺瘤和腫瘤、含有雄激素受體的良性或惡性腫瘤細(xì)胞、過度多毛、皮脂溢、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、雄激素性脫發(fā)、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松癥、精子發(fā)生的抑制、性沖動(dòng)、惡病質(zhì)、厭食癥、針對(duì)年齡相關(guān)的睪酮水平降低的雄激素補(bǔ)充、前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮癌、熱潮紅、肯尼迪病肌肉萎縮和無力、皮膚萎縮、骨丟失、貧血、動(dòng)脈硬化、心血管疾病、能量流失、幸福感喪失、2型糖尿病和腹部脂肪積累。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、
(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物用于治療前列腺癌。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物用于治療激素敏感性前列腺癌。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物用于治療激素難治性前列腺癌。
一方面，本文描述了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)和⑴的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物和前藥。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)和(X)的化合物是雄激素受體調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(la)、(II)、
(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受體拮抗劑、雄激素受體反向激動(dòng)劑、雄激素受體降解劑、雄激素受體轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑和/或雄激素受體DNA結(jié)合抑制劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、
(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受體拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或⑴的化合物是雄激素受體反向激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、
(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受體降解劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(I Xa)或(X)的化合物是雄激素受體轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方案中，式(I)、(la)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)或(X)的化合物是雄激素受體 DNA 結(jié)合抑制劑。一方面，本文提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物、代謝物或前藥
權(quán)利要求
1.式(Villa)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 X是S ; 環(huán)B是苯基； R4是H、齒素、-CN> -OH> C1-C6燒基、C1-C6氟燒基、C1-C6氟燒氧基或C1-C6燒氧基；R5 是鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、_S(=0)R10、_S(=0)2R10、-S (=0) 2N(R9)2, -C (=0)R10、-CO2R9> -N(R9) 2、-C (=0) N(R9) 2、C1-C10 燒基、C1-C10 氟燒基、C1-C10 氟燒氧基、C1-C10 燒氧基、C1-C10雜烷基、取代或未取代的C3-Cltl環(huán)烷基、取代或未取代的C2-Cltl雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或-L1-L2-R6 ；L1 不存在，或是 _ O-、-S-、-S (O) -、-S (O) 2-、-NH-> -C (=0) -、-C (=0) NH-或-S (=0) 2NH-；L2是C1-C6亞烷基、C1-C6氟亞烷基或C1-C6亞雜烷基；R6 是-CN、-N02、-OH、-OR9、-SR9、-S (=0) R10、-S (=0)2R10、-S (=0) 2N (R9)2, -CO2R9、-C (=0)N(R9)2、取代或未取代的C3-Cltl環(huán)烷基、取代或未取代的C2-Cltl雜環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基、取代或未取代的雙環(huán)雜芳基，或者取代或未取代的芳基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 Ra是C1-C6烷基； 兩個(gè)R1和與它們相連的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基； 或者 各個(gè)R1獨(dú)立地是C1-C4烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中式(VIIIa)的化合物具有式(IXa)的結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 各個(gè)R9獨(dú)立地選自IC1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基，以及取代或未取代的單環(huán)雜芳基；或者 連接在同一N原子上的兩個(gè)R9基團(tuán)和與它們相連的N原子一起形成取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基； R10是C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的單環(huán)雜芳基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R5 是鹵素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、_S(=0)R10、_S(=0)2R10、-S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10、-CO2R9> -N(R9) 2、-C (=0) NH(R9)、C1-C10 燒基、C1-C10 氟燒基、C1-C10 氟燒氧基、C1-C10 燒氧基、C1-C10雜烷基、取代或未取代的C3-Cltl環(huán)烷基、取代或未取代的C2-Cltl雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或-L1-L2-R6 ；L1 不存在，或是 _ O-、-S-、-S (O) -、-S (O) 2-、-NH-> -C (=0) -、-C (=0) NH-或-S (=0) 2NH-；L2是C1-C6亞烷基； R6 是-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S (=0) R10、-S (=0) 2R10、-S (=0) 2N (R9)2, -CO2R9, -C (=0) N (R9)2,取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或者取代或未取代的苯基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Ra 是-CH3 ； 兩個(gè)R1和與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基； 或者 各個(gè)R1是-CH3 ； R5 是鹵素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、_S(=0)R10、_S(=0)2R10、-S(=0)2N(R9)2, -C(=0)R10、-CO2R9> -N(R9) 2、-C (=0) NH(R9)、C1-C10 燒基、C1-C10 氟燒基、C1-C10 氟燒氧基、C1-C10 燒氧基、C1-Cltl雜烷基、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或-L1-L2-R6 ；L1 不存在，或是 _ O-、-S-、-S (O) -、-S (O) 2-、-NH-> -C (=0) -、-C (=0) NH-或-S (=0) 2NH-；L2是C1-C6亞烷基； R6是取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或者取代或未取代的苯基。
8.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中該化合物是 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺； 4_ (3- (6-氛基_5_甲基卩比卩定_3_基)_4_氧代_2_硫代-1，3- 二氣雜螺[4. 4]壬烷-I-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺； 3-甲基-5-(5-(4-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5-(8-氧代-6-硫代-5-(對(duì)甲苯基)-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-7-基)_2_氰基吡啶； 4-(3-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-I-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺； 5-(5- (3-氟-4-羥苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-7-基)_3_甲基-2-氰基批唳； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-3-氟苯甲酸甲酯； 5-(5- (4-羥苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基批唳；4_ (7-(6-氰基-5-甲基卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3.4]羊烷-5-基)-N-甲基苯甲酰胺； 3-甲基-5- (5- (4- (6-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5- (5- (4- (4-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5- (5- (4- (5-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5- (5- (4- (2-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 5- (3- (4-羥苯基)-4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷_1_基)-3-甲基-2-氰基吡啶； 3-甲基-5-(5-(4-(甲基(I-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基)苯基)-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批P定； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺； 5-(5- (4- (5-氟卩比唳-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-N, 2- 二甲基苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺； 2-氣-4-(7- (6-氛基-5-甲基卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-N-甲基苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺； 3-甲基-5-(8-氧代-5-(I-氧代異吲哚啉-5-基)-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5- (8-氧代-5- (4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-2-氰基批P定； 5-(5-(4-(呋喃-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(卩比唳-2-基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代-5，7- 二氣雜螺 [3. 4]辛燒-I-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳； 5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳；3-甲基-5-(5-(4-((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-2-氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)_6_硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5- (8-氧代-5- (4-((四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批P定； 5-(4,4-二甲基-3-(4-((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑燒-I-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳； 3-甲基-5-(8-氧代-6-硫代-5-(4-(2-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪_1_基)乙氧基)苯基)_5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批P定； 5-(5-(4-((1, I-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳； 5-(5-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛烷_7_基)_3_甲基-2-氰基批唳； 3-甲基-5- (8-氧代-5- (4-(嘧啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5-(8-氧代-5- (4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 5-(5-(4-((1-乙?；哙?4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳； 5-(5- (4- ((I-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳； 5-(5-(4-((I-(2-羥乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5_ (5- (4- (2-輕基乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯甲酰胺； 4-(7-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-甲基苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-苯基苯甲酰胺； N-芐基-4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-(吡咯烷-I-基)丙基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟-N- (4-氟節(jié)基)苯甲酰胺； N- (2-氯苯基)-4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯甲酰胺； N- (3-氯苯基)-4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯甲酰胺； N- (4-氯苯基)-4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟-N- (2-氟苯基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟-N- (3-氟苯基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (4-氟苯基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噁唑-2-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(I-甲基-IH-吡唑-5-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟-N- (5-氟卩比唳-3-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物。
9.式(Ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中 兩個(gè)R1和與它們相連的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基； X是S ; 環(huán)A是含N的單環(huán)雜芳基； 各個(gè) Ra 獨(dú)立地選自 H、鹵素、-CN、-N02、-OH、-S (=0)2R1Q、-N(Ru)S (=0) 2R10、-S (=0) 2N (R9) 2、-C (=0) R10、-OC (=0) R10、-CO2R9、-C (=0) N (R9) 2、C1-C6 烷基、C1-C6 氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基； 環(huán)B是苯基或單環(huán)雜芳基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中 兩個(gè)R1和與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基； 環(huán)A是吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中 環(huán)A是批唳基；各個(gè) Ra 獨(dú)立地選自 H、鹵素、-CN、-OH、-S (=0)2R10, -S (=0)2N(R9)2' -C (=0) N(R9)2' C1-C6燒基、C1-C6氟燒基、C1-C6氟燒氧基和C1-C6燒氧基。
13.如權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 環(huán)B是苯基；R5 是-L1-L2-R6 ；L1 不存在，或是 _ O-、-S-、-S (=0) -、-S (=0) 2-、-NH-> -C (=0) -、-C (=0) NH-> -NHC (=0)-、-NHS (=0) 2-或-S (=0) 2NH-； L2是C1-C6亞烷基、C1-C6氟亞烷基或C1-C6亞雜烷基；R6 是鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、_S(=0)R10、_S(=0)2R10、-S (=0) 2N(R9)2, -C (=0)R10> -CO2R9, -N(R9)2, -C (=0) N(R9)2、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或者取代或未取代的苯基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中 環(huán)B是苯基； 各個(gè)R4獨(dú)立地選自H、齒素、-CN、-NO2、-OH、C1-C4燒基、C1-C4氣燒基、C1-C4氣燒氧基和C1-C4燒氧基；R5 是-L1-L2-R6 ； L1不存在，或是-O-或-C (=0) NH-； L2是C1-C6亞烷基、C1-C6氟亞烷基或C1-C6亞雜烷基；R6 是-CN、-N02、-OH、-OR9、-SR9、-S (=0) R1 、-S (=0) 2R10、-C (=0) R1 、-CO2R9、-C (=0) N(R9)2'取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或者取代或未取代的苯基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中 L2是C1-C6亞烷基；R6 是-CN、-OR9、-SR9、-S (=0) R10、-S (=0) 2R10、-C (=0) R10、-C (=0) N(R9) 2、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或者取代或未取代的苯基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中 R6是取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或者取代或未取代的苯基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中 L2是C1-C6亞烷基； R6是取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基。
18.如權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 環(huán)B是苯基； 各個(gè)R4獨(dú)立地選自H、齒素、_CN、-NO2、-OH、C1-C4燒基、C1-C4氣燒基、C1-C4氣燒氧基和C1-C4燒氧基；R5 是-L1-R7 ； L1 不存在，或是-O-、-S-、-S (=0)-、-S (=0) -NH-、-C (=0)-、-C (=0)NH-、-NHC (=0) -、-NHC (=0) 0_、- NHC (=0) NH-、-C (=0) 0_、-OC (=0) -、-OC (=0) 0_、-OC (=0)NH-、-NHS (=0) 2-或-S (=0) 2NH-； R7是取代或未取代的單環(huán)C2-C6雜環(huán)烷基或者取代或未取代的單環(huán)雜芳基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5 是-L1-R7 ；L1 是-0_、—S-> —S (=0)_、—S (=0) 2_、—NH-> —C (=0)_、—C (=0) NH-或 _S (=0) 2NH—； R7是取代或未取代的單環(huán)C2-C6雜環(huán)烷基或者取代或未取代的單環(huán)雜芳基。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5 是-L1-R7 ； L1 不存在，或是-O-、-S-、-S (=0)-、-S (=0) -NH-、-C (=0)-、-C (=0)NH-或-S (=0) 2NH-； R7是取代或未取代的單環(huán)雜芳基。
21.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中
23.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述式(Ia)的化合物具有式(VI)的結(jié)構(gòu)
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R5 是-L1-L2-R6 或-L1-R7 ； L1不存在，或是-O-或-C (=0) NH-； L2是C1-C6亞烷基、C1-C6氟亞烷基或C1-C6亞雜烷基； R6 是-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S (=0) R10、-S (=0) 2R10、-C (=0) R10、-CO2R9、-C (=0) N (R9) 2、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)雜芳基，或者取代或未取代的苯基； R7是取代或未取代的單環(huán)C2-C6雜環(huán)烷基或者取代或未取代的單環(huán)雜芳基。
25.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物是 3-甲基-5- (5- (4- (5-甲基呋喃-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 5_(8_氧代-5-(4-(卩比卩定-2-基)苯基)-6_硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_(8_氧代-5-(4-(卩比卩定-3-基)苯基)-6_硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(8-氧代-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (8-氧代_5_ (4-(批P定_3_基氧基)苯基)_6_硫代_5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (8-氧代_5_ (4-(批P定_4_基氧基)苯基)_6_硫代_5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (8-氧代_5_ (4-(批P定_2_基氧基)苯基)_6_硫代_5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (8-氧代-5- (4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-(羥甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)_2_氰基批P定； 5- (5- (2-(羥甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)_2_氰基批P定； 5- (5- (4-(羥甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)_2_氰基批P定； 5-(5-(4-(3-輕丙基)苯基)-8-氧代_6_硫代_5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定；5- (5- (4- (4-甲基哌嗪-I-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5- (8-氧代-5- (4- ((2-(吡啶-4-基)乙基)磺?；?苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3- ( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5-(5-(4-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比唳； 5-(5-(4-((4-甲基哌嗪-I-基)甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-3- ( 二氟甲基)-2-氰基卩比唳； 3-甲基-5- (5- (4- (6-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4] 辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5- (5- (4- (4-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5- (5- (4- (5-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5- (5- (4- (2-甲基吡啶-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5-(5-(4-(甲基(I-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5-(8-氧代-5-(4-(嘧啶-5-基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批P定； 5- (5- (4- (5-氟卩比卩定-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊燒-7-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳； 3-甲基-5-(8-氧代-5- (4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)_6_硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-2-氰基批P定； 5- (8-氧代-5- (4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)_6_硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5-(5-(4-(呋喃-2-基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳； 5-(8-氧代-5-(4-(哌嗪-I-基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代_6_硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)苯基)哌嗪-I-甲酸叔丁酯； 4-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)丁酸甲酯； 5-(5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-I-基)丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3- ( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)乙氧基)苯基)-8_氧代-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比唳； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(卩比略燒-I-基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-(節(jié)氧基)-3_氟苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (4- ((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(批卩定-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 2-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-5-基)-2-氟苯氧基)乙酸乙酯； 5- (5- (3-氟-4- (4-甲氧基丁氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- ((4，4，5，5，5-五氟戊基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (4- (3-(節(jié)氧基)丙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (4- (4-(節(jié)氧基)丁氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- (2-甲基苯乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(3-苯基丙氧基)苯基)-8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- (3，3，4，4，4-五氟丁氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5-(5-(3-氟-4-(2-(萘-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5-(5-(3-氟-4-(2-(萘-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2- ( BltP定~4~基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二·氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-嗎琳基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(批卩定-3-基)乙氧基)苯基)-8-氧代_6_硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5_ (5- (3-氣_4_ (3-(批P定-3-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5- (5- (4- (2- (1H-吡咯-I-基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定；5- (5- (3-氣-4- (BltP定_2_基甲氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (BltP定_3_基甲氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- (3-嗎啉基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- (4- ((4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基)丁氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- (4- ((4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺?；?丁氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(3-((4, 4，5，5，5-五氟戊基)硫基)丙氧基)苯基)-8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- (3- ((4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺?；?丙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5- (4- (2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-6-硫代-7- (3-(三氟甲基)_ [1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛 _8_ 酮； 5_ (5- (3-氣_4_ (BltP定~4~基甲氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-I-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定；5_ (5- (4-氣_3_ (2- ( BltP定_2_基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5_ (5- (4-氣_3_ (2- ( BltP定_3_基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5_ (5- (4-氣_3_ (2-(批卩定-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5-(5-(3-(節(jié)氧基)-4_氟苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-氟-3-苯乙氧基苯基)-8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-氟-3-(3-苯基丙氧基)苯基)-8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (4-氣_3_ (2-嗎琳基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (4-氟-3- (3-嗎啉基丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(5-(4-氟-3-(3-(4-甲基哌嗪-I-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-甲基-2-氰基卩比P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(批卩定-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代_6_硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊烷-7-基)喹啉-8-甲腈； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(批卩定-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代_6_硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛烷-7-基)喹啉-8-甲腈； 5-(5-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛烷-7-基)喹啉-8-甲腈； 5- (5- (3-氟-4- (2-(哌嗪-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5_ (5_ (3_氣_4_ (2_硫代嗎琳基乙氧基)苯基)-8-氧代_6_硫代_5，7-二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(批曝-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(脈卩定-I-基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5-(5-(4-(2-環(huán)己基乙氧基)-3_氟苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (2-氣_4_ (2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊烷-7-基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶；5_(5-(2-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)乙氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)~2~氰基吡啶； 5_ (5- (2-氣_4_ (2-(批卩定-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5-(5-(2-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-I-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二 氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- (3-(批咯焼-I-基)丙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定；5-(5-(4-(2-(1, I- 二氧代硫代嗎啉基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (2-氣_4_ (2-(脈卩定-I-基)乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5-(5-(3-氟-4-苯乙氧基苯基)-8_氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (5- (3-氣_4_ (2-(啼唳-2-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5- (5- (2-氟-4- ((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 3-甲基-5-(5-(4-((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮 雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-2-氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- ((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5- (5- (3-氟-4- ((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 3-甲基-5- (8-氧代-5- (4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5- (8-氧代-5- (4-((四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-2-氰基批P定； 5-(4，4-二甲基-3-(4-((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5-(4，4-二甲基-3-(4-((I-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-氧代-2-硫代咪唑焼-I-基)-3-甲基-2-氰基卩比P定； 5-(8-氧代-5-(4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)_6_硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 3-甲基-5-(8-氧代-6-硫代-5-(4-(2-(4-(2, 2，2-三氟乙基)哌嗪_1_基)乙氧基)苯基)-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-2-氰基批P定； 3-甲基-5- (5- (4- (2- (4-甲基哌嗪-I-基)乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-2-氰基批P定； 5-(5-(4-((1, I-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)_8_氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-7-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5- (5- (4- (2- (4-乙酰基哌嗪-I-基)乙氧基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (8-氧代-5- (4-(啼P定-2-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5_ (8-氧代_5_ (4-(批曝_2_基氧基)苯基)_6_硫代_5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊焼-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基批P定； 5- (8-氧代-5- (4-(嘧啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 3-甲基-5- (8-氧代-5- (4-(嘧啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 3-甲基-5-(8-氧代-5- (4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-2-氰基批唳； 5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比卩定； 5-(8-氧代-5-(4-((1-丙?；哙?4-基)氧基)苯基)-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3- ( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 5- (5- (4- ((I-異丁?；哙?4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3- ( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-I-甲酸乙酯； 5-(5-(4-((1-乙?；哙?4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛烷-7-基)-3-甲基-2-氰基吡啶； 5- (5- (4- ((I-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳； 5_ (5- (4- ((I- (2-輕乙基)喊唳-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3-甲基-2-氰基批P定； 5_ (5_ (4_ ((I-(2_輕乙基)喊卩定-4-基)氧基)苯基)-8-氧代_6_硫代_5，7_ 二氣雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比唳； 5-(5- (4- ((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3.4]辛燒-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比唳； 5-(5-(4-((1-異丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛燒-I-基)-3- ( 二氟甲基)-2-氰基批P定； 2- (4- (4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-I-基)乙酸乙酯； 4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)苯氧基)哌啶-I-甲酰胺； 5_ (5- (4- (2-輕基乙氧基)苯基)_8_氧代_6_硫代_5，7- 二氣雜螺[3. 4]羊燒-7-基)-3-甲基-2-氰基卩比唳； 4- (4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)苯基)丁酸； 2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯氧基)乙酸； 4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)苯基)-N-甲基丁酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-(吡咯烷-I-基)乙基)苯甲酰胺；N-芐基-4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-5-基)-2-氟苯甲酰胺； 4-(7-(6-氰基_5_( 二氟甲基)BttP定-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (2-(卩比唳-2-基)乙基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)批P定-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (3-(卩比咯焼-I-基)丙基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)批P定-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺； 5_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (2-(卩比唳-2-基)乙基)苯甲酰胺； 5_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (2-(卩比唳-3-基)乙基)苯甲酰胺； 5_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺； 4-(7-(6-氰基_5_( 二氟甲基)BttP定-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲酰胺； 4-(7-(6-氰基_5_( 二氟甲基)BttP定-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3.4]辛 烷-5-基)-2-氟-N-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙基)苯甲酰胺； 4-(7-(6-氰基_5_( 二氟甲基)BttP定-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3.4]辛焼-5-基)-2-氟-N- (2-(卩比唳-3-基)乙基)苯甲酰胺； 2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮雜螺[3. 4]辛焼-5-基)-2_氟苯甲酰胺基)乙酸乙酯； 3-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-5-基)-2_氟苯甲酰胺基)丙酸乙酯； 4-(4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛焼-5-基)-2_氟苯甲酰胺基)丁酸乙酯； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)批P定-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-甲氧基乙基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)批P定-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-甲氧基丙基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)批P定-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺； 5_ (7- (6-氛基-5- ( 二氣甲基)BttP定_3_基)_8_氧代-6-硫代-5，7- 二氣雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(吡咯烷-I-基)乙基)苯甲酰胺； 5_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣雜螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(吡咯烷-I-基)丙基)苯甲酰胺； 5_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣雜螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲酰胺； 5_ (7_ (6_氛基_5_ ( 二氣甲基)BttP定-3-基)_8_氧代_6_硫代_5，7_ 二氣雜螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙基)苯甲酰胺； N-(2-(4-溴-I-甲基-IH-吡唑-5-基)乙基)-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡唳_3_基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒_5_基)~2~氟苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-苯乙基苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟-N- (3-苯基丙基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4] 辛烷-5-基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-嗎啉基丙基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(3-(4-甲基哌嗪-I-基)丙基)苯甲酰胺； N-芐基-4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-(吡咯烷-I-基)丙基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(I-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-N-(環(huán)戊基甲基)-2-氟苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (2-羥基-2-甲基丙基)苯甲酰胺；N- (2-氯芐基)-4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯甲酰胺； N- (3-氯芐基)-4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯甲酰胺； N- (4-氯芐基)-4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺； 4- (4- (7- (6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)苯基)-N-苯基丁酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟-N- (4-氟節(jié)基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噁唑-2-基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(I-甲基-IH-吡唑-5-基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺； 4- (7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-2-氟-N- (5-氟卩比唳-3-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3-羥丙基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-N-(3_(環(huán)戍基(甲基)氨基)丙基)-2_氟苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N- (3- (2-氧代吡咯烷-I-基)丙基)苯甲酰胺； 5-(5- (3-氟-4- (2- (4-甲基哌嗪-I-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-8-氧代-6-硫代_5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-7-基)-3-( 二氟甲基)-2_氰基卩比唳； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺； 4-(7- (6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛烷-5-基)-2-氟-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺；4-(7- (6-氰基-5- ( 二氟甲基)卩比唳-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7- 二氮雜螺[3. 4]辛燒-5-基)-N- (3- (3, 3- 二氟批咯燒-I-基)丙基)_2_氟苯甲酰胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物。
26.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.一種治療哺乳動(dòng)物中雄激素受體依賴的或雄激素受體介導(dǎo)的疾病或狀況的方法，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述雄激素受體依賴的或雄激素受體介導(dǎo)的疾病或狀況選自良性前列腺增生、多毛癥、痤瘡、前列腺的腺瘤和腫瘤、含有雄激素受體的良性或惡性腫瘤細(xì)胞、過度多毛、皮脂溢、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、雄激素性脫發(fā)、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松癥、精子發(fā)生的抑制、性沖動(dòng)、惡病質(zhì)、厭食癥、針對(duì)年齡相關(guān)的睪酮水平降低的雄激素補(bǔ)充、前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮癌、熱潮紅、肯尼迪病肌肉萎縮和無力、皮膚萎縮、骨丟失、貧血、動(dòng)脈硬化、心血管疾病、能量流失、幸福感喪失、2型糖尿 病和腹部脂肪積累。
29.一種治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述癌癥是激素依賴性癌癥。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述癌癥是前列腺癌。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，進(jìn)一步包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用至少一種額外的抗癌劑。
33.一種治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，包括對(duì)該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的化合物，其中該化合物 a)是雄激素受體反向激動(dòng)劑；雄激素受體拮抗劑；是雄激素受體降解劑；是雄激素受體轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑；是雄激素受體DNA結(jié)合抑制劑；或其組合；且 b)具有最低的促驚厥活性和/或最低的對(duì)癲癇發(fā)作閾值的影響；顯示最低的對(duì)GABA門控氯離子通道的調(diào)節(jié)；顯示最低的與GABA門控氯離子通道的結(jié)合；具有最低的對(duì)GABA門控氯離子通道的拮抗；具有最低的與GABA門控氯離子通道的相互作用；具有最低的與GABA門控氯離子通道的相互作用；或其組合。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述癌癥是前列腺癌，且所述化合物是如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
本文描述了作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的化合物。也描述了包含本文描述的化合物的藥物組合物和藥物，以及單獨(dú)和與其它化合物聯(lián)合使用此類雄激素受體調(diào)節(jié)劑治療雄激素受體介導(dǎo)或依賴的疾病或狀況的方法。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102884057SQ201180009819
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2011年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月16日
發(fā)明者尼古拉斯·D·史密斯, 賽琳·博納富斯, 賈卡林·D·朱利安 申請(qǐng)人:亞拉岡制藥公司