專(zhuān)利名稱(chēng)：選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarm)及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文提供與雄激素受體結(jié)合和/或調(diào)節(jié)雄激素受體活性的選擇性雄激素受體調(diào) 節(jié)劑(SARM)化合物以及制備和使用這樣的化合物的方法。還提供包含這樣的化合物的組 合物以及制備和使用這樣的組合物的方法。還提供治療由雄激素受體介導(dǎo)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
已證明某些細(xì)胞內(nèi)受體(IR)調(diào)節(jié)某些基因的轉(zhuǎn)錄(例如，參見(jiàn)R.M. Evans， Science 240 :889(1988))。某些這樣的IR是類(lèi)固醇受體，例如雄激素受體、雌激素受體、鹽 皮質(zhì)激素受體和孕酮受體。通過(guò)這樣的受體的基因調(diào)節(jié)通常需要配體與IR結(jié)合。在某些情況下，配體與IR結(jié)合，形成受體/配體復(fù)合物。然后這樣的受體/配體復(fù) 合物可以易位至細(xì)胞核，在那里其與一個(gè)或多個(gè)基因調(diào)節(jié)區(qū)的DNA結(jié)合。一旦與特定基因 調(diào)節(jié)區(qū)的DNA結(jié)合，受體/配體復(fù)合物就可以調(diào)節(jié)由該特定基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。在 某些情況下，雄激素受體/配體復(fù)合物調(diào)節(jié)某些蛋白質(zhì)的表達(dá)。在某些情況下，雄激素受體 /配體復(fù)合物可以與特定基因調(diào)節(jié)區(qū)的DNA或者與其他轉(zhuǎn)錄因子直接相互作用。在某些情 況下，這樣的相互作用的結(jié)果是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活。雄激素療法已被用于治療各種男性疾病例如生殖障礙及原發(fā)性或繼發(fā)性雄性腺 功能減退癥。已研究許多天然的或合成的AR激動(dòng)劑用于治療肌肉骨骼病癥如骨病、造血功 能障礙、神經(jīng)肌肉病、風(fēng)濕病、消耗性疾病，并用于激素替代治療(HRT)，例如雌性雄激素缺 乏。此外，AR拮抗劑如氟他胺和比卡魯胺被用于治療前列腺癌。類(lèi)固醇受體的已知調(diào)節(jié)劑 的效能常受其不期望的副作用特征的影響，特別是在長(zhǎng)期給藥期間。例如，針對(duì)女性的雄激 素療法的潛在副作用包括痤瘡、體重增加、面部和體毛過(guò)多、持續(xù)性嗓音低沉，以及有害的 脂質(zhì)變化。在男性中，不良作用可能包括睡眠和呼吸障礙、紅細(xì)胞增多癥，和高密度脂蛋白 抑制。因此需要不顯示出不良副作用的化合物。本文的目標(biāo)之一是提供調(diào)節(jié)雄激素受體活 性的這樣的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)雄激素受體活性的組合物和方法中的化合物。在此提供 的化合物是非留體類(lèi)選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑或SARM。具體地，非留體類(lèi)SARM顯示出 治療益處但通常不顯示出不良雄激素作用例如前列腺肥大、痤瘡、婦女多毛癥、和男性化 (virilization.masculinization)。所述化合物選擇性地調(diào)節(jié)(激動(dòng)或拮抗)AR的功能例 如以組織選擇性的方式來(lái)調(diào)節(jié)，以產(chǎn)生雄激素作用，不減少或減少負(fù)面的或不期望的雄激素性質(zhì)。在本文提供的化合物中有雄激素受體的激動(dòng)劑。在本文提供的化合物中有雄激素 受體的拮抗劑。在本文提供的化合物中有雄激素受體的部分激動(dòng)劑。在本文提供的化合物中有組織特異性的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。它們可用于口 服睪酮替代療法。本文提供的化合物顯示出激動(dòng)劑活性，EC5tl值通常低于1 μ M。本文提供 的化合物顯示出拮抗劑活性，IC50值通常低于2 μ Mo本文提供的SARM通常靶向合成代謝組 織例如結(jié)締組織，包括骨和肌肉，并且可用于提高對(duì)象中的結(jié)締組織量和逆轉(zhuǎn)對(duì)象中的結(jié) 締組織減少。在可治療的病癥中有肌肉萎縮、惡病質(zhì)、虛弱和骨質(zhì)疏松及其他肌肉和骨骼病 癥，包括以下列舉的那些。本文提供的化合物具有式I或式II或式III的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
式I、II或III的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥式I式II 式III其中R1是CF3、F或Cl；R2是H或甲基；R3是H或甲基；R4是Cl或CF3；且R5是甲基、乙基或CF3。FPA00001206532400011.tif
2.具有式I的如權(quán)利要求1所述的化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其選自 其中R1是CF3, R2是H并且R3是H的化合物； 其中R1是CF3, R2是H并且R3是甲基的化合物； 其中R1是CF3, R2是甲基并且R3是氫的化合物； 其中R1是F，R2是H并且R3是H的化合物； 其中R1是F，R2是H并且R3是甲基的化合物； 其中R1是F，R2是甲基并且R3是氫的化合物； 其中R1是Cl，R2是H并且R3是H的化合物； 其中R1是Cl，R2是H并且R3是甲基的化合物；和 其中R1是Cl，R2是甲基并且R3是氫的化合物。
4.具有式II的如權(quán)利要求1所述的化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其選自 其中R4是Cl并且R5是甲基的化合物； 其中R4是Cl并且R5是乙基的化合物； 其中R4是Cl并且R5是CF3的化合物； 其中R4是CF3并且R5是甲基的化合物； 其中R4是CF3并且R5是乙基的化合物；和 其中R4是CF3并且R5是CF3的化合物。
6.具有式III的如權(quán)利要求1所述的化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其選自 其中R5是甲基的化合物；其中R5是乙基的化合物；和 其中R5是CF3的化合物。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自R，尺-4-(2-(1-羥基-2，2，2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-三氟甲基芐腈；4- (2 (R) - (1 (S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)吡咯烷基)~2~三氟甲基芐腈； R，R，R-4- (2- (1-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5-甲基吡咯烷基)_2_三氟甲基芐腈； 4- (2 (R) - (1 (S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)_5 (R)-甲基吡咯烷基)_2_三氟甲基芐腈； R，尺-4-(2-(1-羥基-2，2，2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯芐腈； 4- (2 (R) - (1 (S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)吡咯烷基)_2_氯芐腈； R，R，R-4- (2- (1-羥基-2，2，2-三氟乙基)-5-甲基吡咯烷基)_2_氯芐腈； 4- (2 (R) - (1 (S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)_5 (R)-甲基吡咯烷基)_2_氯芐腈； R，尺-4-(2-(1-羥基-2，2，2-三氟乙基)吡咯烷基)-2-氯-3-甲基芐腈； 4- (2 (R) - (1 (S)-羥基-2，2，2-三氟乙基)吡咯烷基)_2_氯-3-甲基芐腈； 3-甲基-4- ((R) -2- ((R) -2，2，2-三氟-I-羥基乙基)吡咯烷-I-基)_2_ (三氟甲基) 芐腈；3-甲基-4- ((R) -2-(⑶-2，2，2-三氟-I-羥基乙基)吡咯烷-I-基)_2 _ (三氟甲基)芐腈；3-甲基-4-((2R，5R)-2-甲基-5-((S)-2，2，2-三氟羥基乙基)吡咯 烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈；2-氟-4-((2R，5R)-2-甲基_5_ ((S)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)吡咯烷基)芐腈；2-氟-3-甲基-4- ((2R，5R) -2-甲基-5- ((S) -2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-吡咯 烷-1-基)芐腈；2-氟-3-甲基-4- ((R) -2-(⑶-2，2，2-三氟+羥基乙基)吡咯烷+基)-芐腈；2-氟-4- ((R) -2- ((S) -2，2，2-三氟-1-羥基乙基)吡咯烷-1-基)芐腈；2-氯-4-((2R，5R)-2-甲基_5_ ((S)-2，2，2-三氟-1-羥基乙基)吡咯烷基)芐腈；2-氯-3-甲基-4- ((2R，5R) -2-甲基_5_ ((S) -2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-吡咯 烷-1-基)芐腈；2_氯-3-甲基-4- ((R) -2-(⑶-2，2，2-三氟+羥基乙基)吡咯烷+基)-芐腈； 2-氯-4- ((R) -2- ((S) -2，2，2-三氟-1-羥基乙基)吡咯烷-1-基)芐腈； (3R) -10-氯-3-甲基-4- (3，3，3-三氟-2 (R)-羥基丙基)_3，4- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪 并[2,3-f]喹啉-8(7H)_ 酮；(3R) -10-氯-3-乙基-4- (3，3，3-三氟-2 (R)-羥基丙基)_3，4- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪 并[2,3-f]喹啉-8(7H)_ 酮；(3R)-10-氯-4- (3，3，3-三氟-2 (R)-羥基丙基)_3_ (三氟甲基)_3，4- 二氫 _2H_[1， 4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8 (7H)-酮；(3R) -10-氯-3-甲基-4- (3，3，3-三氟-2 (S)-羥基丙基)_3，4- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪 并[2,3-f]喹啉-8(7H)_ 酮；(3R) -10-氯-3-乙基-4- (3，3，3-三氟-2 (S)-羥基丙基)_3，4- 二氫 _2H_[1，4]噁嗪 并[2,3-f]喹啉-8(7H)_ 酮；(3R)-10-氯-4- (3，3，3-三氟-2 (S)-羥基丙基)_3_ (三氟甲基)_3，4- 二氫 _2H_[1， 4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8 (7H)-酮；(3R) -3-乙基-4- (3，3，3-三氟-2 (R)-羥基丙基)_10_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H- [ 1， 4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8 (7H)-酮；(3R) -3-甲基-4- (3，3，3-三氟-2 (R)-羥基丙基)_10_ (三氟甲基)-3，4- 二氫-2H- [ 1， 4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8 (7H)-酮；(3R) -4- (3，3，3-三氟-2 (R)-羥基丙基)_3，10-雙(三氟甲基)-3，4- 二氫 _2H_[1，4] 噁嗪并[2，3-f]喹啉-8 (7H)-酮；(3R) -3-乙基-4- (3，3，3-三氟-2 (S)-羥基丙基)-10-(三氟甲基)-3,4- 二氫-2H-[1， 4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8 (7H)-酮；(3R) -3-甲基-4- (3，3，3-三氟-2 (S)-羥基丙基)-10-(三氟甲基)-3,4- 二氫-2H-[1， 4]噁嗪并[2，3-f]喹啉-8 (7H)-酮；(3R) -4- (3，3，3-三氟-2 (S)-羥基丙基)_3，10-雙(三氟甲基)_3，4- 二氫 _2H_[1，4] 噁嗪并[2，3-f]喹啉-8 (7H)-酮；(R)-IO-氯-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4_ 二氫 _2H_[1，4]噁嗪并[2，3_f]_ 喹 啉-8(7H)_ 酮； (R)-10-氯-3-乙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氫 _2H_[1，4]噁嗪并[2，3-f]-喹 啉-8(7H)_酮；和(R) -10-氯-4- (2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-3，4- 二氫-2H- [ 1，4]-噁嗪并[2， 3-f]喹啉-8 (7H)-酮；或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的化合物，其中所述化合物是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物是選擇性雄激素受體激動(dòng)劑。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述化合物是選擇性雄激素受體部分激動(dòng)劑。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述化合物是組織特異性雄激素受體激動(dòng)劑。
13.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物是選擇性雄激素受體拮抗劑。
14.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物是組織特異性雄激素受體拮抗劑。
15.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-14之一所述的化合物；和 藥學(xué)可接受的載體。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多于一種選自以下的活性成 分雌激素或雌激素衍生物、孕激素或孕激素衍生物、抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 化合物、α γβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體Y (PPARy)的激活 齊U、鈣受體拮抗劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子、組織蛋白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、ρ38蛋 白激酶抑制劑、前列腺素衍生物、二膦酸鹽、維生素D或維生素D衍生物、維生素K或維生素 K衍生物、破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑、與破骨細(xì)胞受體結(jié)合的VEGF拮抗劑和降鈣素。
17.如權(quán)利要求15或16所述的組合物，其中所述組合物配制用于口服給藥、直腸給 藥、經(jīng)粘膜給藥、腸給藥、小腸給藥、局部給藥、透皮給藥、鞘內(nèi)給藥、室內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、 鼻內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥或非胃腸道給藥(例如，靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、髓內(nèi)給藥和皮下給 藥)。
18.如權(quán)利要求1-14之一所述的化合物在配制用于治療通過(guò)雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
19.調(diào)節(jié)雄激素受體的活性的方法，其包括使雄激素受體接觸如權(quán)利要求1-14之一所 述的化合物，由此調(diào)節(jié)雄激素受體的活性。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雄激素受體被所述化合物激活。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雄激素受體被所述化合物滅活。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雄激素受體在細(xì)胞內(nèi)。
23.識(shí)別能夠調(diào)節(jié)雄激素受體的活性的化合物的方法，包括使表達(dá)雄激素受體的細(xì)胞與如權(quán)利要求1-14之一所述的化合物接觸；禾口監(jiān)測(cè)所述化合物對(duì)細(xì)胞的作用。
24.治療患有因雄激素缺乏或活性減退或雄激素受體的低敏感性所致的疾病、病癥或 障礙，或者患有通過(guò)雄激素替代可改善或者對(duì)AR激動(dòng)劑治療有反應(yīng)的疾病、病癥或障礙的 對(duì)象的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給藥治療有效量的如權(quán)利要求10-12之一所述的化 合物，由此治療所述疾病、病癥或障礙。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述疾病、病癥或障礙選自皮膚老化；阿爾茨海 默??；貧血；厭食癥；關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)；動(dòng)脈硬化；動(dòng)脈粥樣硬化；骨?。还菗p傷或骨折；牽拉骨 生成術(shù)；骨量、骨密度或骨生長(zhǎng)下降；骨弱化；肌肉骨骼缺陷(例如，在老年人中)；惡病質(zhì)； 乳腺癌和骨肉瘤；心臟功能障礙；心肌梗死；心臟肥大；充血性心力衰竭；心肌癥；糖皮質(zhì) 激素的分解代謝副作用；克羅恩?。慌c克羅恩病相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；短腸綜合征；腸易激綜合 征；炎性腸道疾?。粷冃越Y(jié)腸炎；認(rèn)知衰退和障礙；癡呆；短期失憶；避孕(雄性和雌性)； 慢性阻塞性肺病(COPD)；慢性支氣管炎；肺功能減退；肺氣腫；男性和女性中的性欲減退； 抑郁癥；神經(jīng)質(zhì)、易激惹和/或應(yīng)激；心理能量減退和低自尊(例如，動(dòng)機(jī)/自信)；血脂 失調(diào)癥；勃起機(jī)能障礙；虛弱；老年人中的與年齡相關(guān)的功能衰退(“ARFD”)；生長(zhǎng)激素缺 乏；造血功能障礙；激素替代(雄性和雌性)；高膽固醇血癥；高胰島素血癥；高脂血癥；高 血壓；高雄激素血癥；性腺功能減退癥(包括原發(fā)性和繼發(fā)性)；低體溫(包括麻醉后的低 體溫)；陽(yáng)萎；胰島素抵抗；II型糖尿?。恢|(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良；男性更年期；代謝綜合征(綜合征 X)；肌肉強(qiáng)度和/或功能減退；肌營(yíng)養(yǎng)不良；外科手術(shù)后肌肉減少；肌肉萎縮；神經(jīng)變性??； 神經(jīng)肌肉病；血小板數(shù)減少；血小板聚集障礙；肥胖癥；骨質(zhì)疏松；骨量減少；糖皮質(zhì)激素 誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松；骨軟骨發(fā)育異常；牙周??；經(jīng)期前綜合征；女性絕經(jīng)后期綜合征；Reaven 綜合征；風(fēng)濕?。患∪馑p癥；雄性和雌性性功能障礙；勃起機(jī)能障礙；性沖動(dòng)減退；性欲 下降；生理上的身材矮小，包括生長(zhǎng)激素缺乏癥兒童和與慢性病相關(guān)的身材矮小和與肥胖 癥相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；牙損傷；血小板減少；陰道干燥；萎縮性陰道炎；心室功能障礙；和消 耗病。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中給藥所述AR激動(dòng)劑化合物產(chǎn)生的作用選自刺激 脈沖性生長(zhǎng)激素釋放；改善骨強(qiáng)度、肌肉強(qiáng)度和/或緊張性；減少對(duì)象的皮下脂肪；提高運(yùn) 動(dòng)性能；減輕或逆轉(zhuǎn)創(chuàng)傷后的蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)；改善睡眠質(zhì)量；矯正起因于REM睡眠期 高增長(zhǎng)和REM潛伏期降低的老年化的相對(duì)生長(zhǎng)激素過(guò)少癥；調(diào)節(jié)脂質(zhì)分布；矯正雌性的雄 激素缺乏；和矯正雄性的雄激素減退。
27.治療患有因雄激素受體功能亢進(jìn)所致的疾病、病癥或障礙，或者患有對(duì)AR拮抗劑治療有反應(yīng)的疾病、病癥或障礙的對(duì)象的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給藥治療有效量 的如權(quán)利要求13或14所述的化合物，由此治療所述疾病、病癥或障礙。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述疾病、病癥或障礙選自黑棘皮??；痤瘡；腎 上腺性雄激素過(guò)多癥；雄激素性脫發(fā)(男性型禿發(fā))；前列腺的腺瘤和瘤形成；晚期轉(zhuǎn)移性 前列腺癌；良性前列腺增生；乳腺癌、膀胱癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、肺癌(非小細(xì)胞肺 癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和皮膚癌；淋巴癌；神經(jīng)性貪食；慢性疲勞綜合征(CFS)；慢 性肌痛；急性疲勞綜合征；對(duì)抗先兆子癇、妊娠和早產(chǎn)分娩的子癇；延遲傷愈；紅細(xì)胞增多 癥；妊娠期糖尿??；婦女多毛癥；高胰島素血癥；胰島細(xì)胞增殖癥；雄激素過(guò)多癥；皮質(zhì)醇 增多癥；庫(kù)興綜合征；多絨毛癥；不孕癥；月經(jīng)不調(diào)；卵巢雄激素過(guò)多癥；多囊性卵巢綜合 征；皮脂溢出；睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；和內(nèi)臟肥胖。
29.如權(quán)利要求1-14之一所述的化合物，其用于治療通過(guò)雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥。
30.如權(quán)利要求10-12之一所述的化合物，其用于治療患有因雄激素缺乏或活性減退 或雄激素受體的低敏感性所致的疾病、病癥或障礙，或者患有經(jīng)雄激素替代可改善或者對(duì) AR激動(dòng)劑治療有反應(yīng)的疾病、病癥或障礙的對(duì)象。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中所述疾病、病癥或障礙選自皮膚老化；阿爾茨 海默??；貧血；厭食癥；關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)；動(dòng)脈硬化；動(dòng)脈粥樣硬化；骨??；骨損傷或骨折；牽拉 骨生成術(shù)；骨量、骨密度或骨生長(zhǎng)下降；骨弱化；肌肉骨骼缺陷(例如，在老年人中)；惡病 質(zhì)；乳腺癌和骨肉瘤；心臟功能障礙；心肌梗死；心臟肥大；充血性心力衰竭；心肌癥；糖皮 質(zhì)激素的分解代謝副作用；克羅恩??；與克羅恩病相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；短腸綜合征；腸易激綜 合征；炎性腸道疾病；潰瘍性結(jié)腸炎；認(rèn)知衰退和障礙；癡呆；短期失憶；避孕(雄性和雌 性)；慢性阻塞性肺病(COPD)；慢性支氣管炎；肺功能減退；肺氣腫；男性和女性中的性欲 減退；抑郁癥；神經(jīng)質(zhì)、易激惹和/或應(yīng)激；心理能量減退和低自尊(例如，動(dòng)機(jī)/自信)；血 脂失調(diào)癥；勃起機(jī)能障礙；虛弱；老年人中的與年齡相關(guān)的功能衰退(“ARFD”)；生長(zhǎng)激素缺 乏；造血功能障礙；激素替代(雄性和雌性)；高膽固醇血癥；高胰島素血癥；高脂血癥；高 血壓；高雄激素血癥；性腺功能減退癥(包括原發(fā)性和繼發(fā)性)；低體溫(包括麻醉后的低 體溫)；陽(yáng)萎；胰島素抵抗；II型糖尿?。恢|(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良；男性更年期；代謝綜合征(綜合征 X)；肌肉強(qiáng)度和/或功能減退；肌營(yíng)養(yǎng)不良；外科手術(shù)后肌肉減少；肌肉萎縮；神經(jīng)變性?。?神經(jīng)肌肉?。谎“鍞?shù)減少；血小板聚集障礙；肥胖癥；骨質(zhì)疏松；骨量減少；糖皮質(zhì)激素 誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松；骨軟骨發(fā)育異常；牙周病；經(jīng)期前綜合征；女性絕經(jīng)后期綜合征；Reaven 綜合征；風(fēng)濕病；肌肉衰減癥；雄性和雌性性功能障礙；勃起機(jī)能障礙；性沖動(dòng)減退；性欲 下降；生理上的身材矮小包括生長(zhǎng)激素缺乏癥兒童和與慢性病相關(guān)的身材矮小和與肥胖癥 相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；牙損傷；血小板減少；陰道干燥；萎縮性陰道炎；心室功能障礙；和消耗 病。
32.如權(quán)利要求10-12之一所述的化合物，其用于在對(duì)象中產(chǎn)生選自以下的作用刺激 脈沖性生長(zhǎng)激素釋放；改善骨強(qiáng)度；改善肌肉強(qiáng)度和/或緊張性；減少皮下脂肪；提高運(yùn)動(dòng) 性能；減輕或逆轉(zhuǎn)創(chuàng)傷后的蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)；改善睡眠質(zhì)量；矯正起因于REM睡眠期高 增長(zhǎng)和REM潛伏期降低的老年化的相對(duì)生長(zhǎng)激素過(guò)少癥；調(diào)節(jié)脂質(zhì)分布；矯正雌性的雄激 素缺乏；和矯正雄性的雄激素減退。
33.如權(quán)利要求13或14所述的化合物，其用于治療患有因雄激素受體功能亢進(jìn)所致的 疾病、病癥或障礙，或者患有對(duì)AR拮抗劑治療有反應(yīng)的疾病、病癥或障礙的患者。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述疾病、病癥或障礙選自黑棘皮??；痤瘡； 腎上腺性雄激素過(guò)多癥；雄激素性脫發(fā)(男性型禿發(fā))；前列腺的腺瘤和瘤形成；晚期轉(zhuǎn)移 性前列腺癌；良性前列腺增生；乳腺癌、膀胱癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、肺癌(非小細(xì)胞肺 癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和皮膚癌；淋巴癌；神經(jīng)性貪食；慢性疲勞綜合征(CFS)；慢 性肌痛；急性疲勞綜合征；對(duì)抗先兆子癇、妊娠和早產(chǎn)分娩的子癇；延遲傷愈；紅細(xì)胞增多 癥；妊娠期糖尿??；婦女多毛癥；高胰島素血癥；胰島細(xì)胞增殖癥；雄激素過(guò)多癥；皮質(zhì)醇 增多癥；庫(kù)興綜合征；多絨毛癥；不孕癥；月經(jīng)不調(diào)；卵巢雄激素過(guò)多癥；多囊性卵巢綜合 征；皮脂溢出；睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；和內(nèi)臟肥胖。
35.如權(quán)利要求1-14之一所述的化合物在配制用于治療通過(guò)雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病 或病癥的藥物中的應(yīng)用。
36.如權(quán)利要求10-12之一所述的化合物在配制用于治療因雄激素缺乏或活性減退或 雄激素受體的低敏感性所致的疾病、病癥或障礙，或者經(jīng)雄激素替代可改善或者對(duì)AR激動(dòng) 劑治療有反應(yīng)的疾病、病癥或障礙的藥物中的應(yīng)用。
37.如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中所述疾病、病癥或障礙選自皮膚老化；阿爾茨海 默病；貧血；厭食癥；關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)；動(dòng)脈硬化；動(dòng)脈粥樣硬化；骨??；骨損傷或骨折；牽拉骨 生成術(shù)；骨量、骨密度或骨生長(zhǎng)下降；骨弱化；肌肉骨骼缺陷(例如，在老年人中)；惡病質(zhì)； 乳腺癌和骨肉瘤；心臟功能障礙；心肌梗死；心臟肥大；充血性心力衰竭；心肌癥；糖皮質(zhì) 激素的分解代謝副作用；克羅恩??；與克羅恩病相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；短腸綜合征；腸易激綜合 征；炎性腸道疾??；潰瘍性結(jié)腸炎；認(rèn)知衰退和障礙；癡呆；短期失憶；避孕(雄性和雌性)； 慢性阻塞性肺病(COPD)；慢性支氣管炎；肺功能減退；肺氣腫；男性和女性中的性欲減退； 抑郁癥；神經(jīng)質(zhì)、易激惹和/或應(yīng)激；心理能量減退和低自尊(例如，動(dòng)機(jī)/自信)；血脂 失調(diào)癥；勃起機(jī)能障礙；虛弱；老年人中的與年齡相關(guān)的功能衰退(“ARFD”)；生長(zhǎng)激素缺 乏；造血功能障礙；激素替代(雄性和雌性)；高膽固醇血癥；高胰島素血癥；高脂血癥；高 血壓；高雄激素血癥；性腺功能減退癥(包括原發(fā)性和繼發(fā)性)；低體溫(包括麻醉后的低 體溫)；陽(yáng)萎；胰島素抵抗；II型糖尿?。恢|(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良；男性更年期；代謝綜合征(綜合征 X)；肌肉強(qiáng)度和/或功能減退；肌營(yíng)養(yǎng)不良；外科手術(shù)后肌肉減少；肌肉萎縮；神經(jīng)變性??； 神經(jīng)肌肉??；血小板數(shù)減少；血小板聚集障礙；肥胖癥；骨質(zhì)疏松；骨量減少；糖皮質(zhì)激素 誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松；骨軟骨發(fā)育異常；牙周??；經(jīng)期前綜合征；女性絕經(jīng)后期綜合征；Reaven 綜合征；風(fēng)濕病；肌肉衰減癥；雄性和雌性性功能障礙；勃起機(jī)能障礙；性沖動(dòng)減退；性欲 下降；生理上的身材矮小，包括生長(zhǎng)激素缺乏癥兒童和與慢性病相關(guān)的身材矮小和與肥胖 癥相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；牙損傷；血小板減少；陰道干燥；萎縮性陰道炎；心室功能障礙；和消 耗病.
38.如權(quán)利要求10-12之一所述的化合物在配制用于刺激脈沖性生長(zhǎng)激素釋放；改善 骨強(qiáng)度；改善肌肉強(qiáng)度和/或緊張性；減少皮下脂肪；提高運(yùn)動(dòng)性能；減輕或逆轉(zhuǎn)創(chuàng)傷后的 蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)；改善睡眠質(zhì)量；矯正起因于REM睡眠期高增長(zhǎng)和REM潛伏期降低的 老年化的相對(duì)生長(zhǎng)激素過(guò)少癥；調(diào)節(jié)脂質(zhì)分布；矯正雌性的雄激素缺乏；或矯正雄性的雄 激素減退的藥物中的應(yīng)用。
39.如權(quán)利要求13或14所述的化合物在配制用于治療因雄激素受體功能亢進(jìn)所致的 疾病、病癥或障礙，或者對(duì)AR拮抗劑治療有反應(yīng)的疾病、病癥或障礙的藥物中的應(yīng)用。
40.如權(quán)利要求39所述的應(yīng)用，其中所述疾病、病癥或障礙選自黑棘皮??；痤瘡；腎 上腺性雄激素過(guò)多癥；雄激素性脫發(fā)(男性型禿發(fā))；前列腺的腺瘤和瘤形成；晚期轉(zhuǎn)移性 前列腺癌；良性前列腺增生；乳腺癌、膀胱癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、肺癌(非小細(xì)胞肺 癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和皮膚癌；淋巴癌；神經(jīng)性貪食；慢性疲勞綜合征(CFS)；慢 性肌痛；急性疲勞綜合征；對(duì)抗先兆子癇、妊娠和早產(chǎn)分娩的子癇；延遲傷愈；紅細(xì)胞增多 癥；妊娠期糖尿??；婦女多毛癥；高胰島素血癥；胰島細(xì)胞增殖癥；雄激素過(guò)多癥；皮質(zhì)醇 增多癥；庫(kù)興綜合征；多絨毛癥；不孕癥；月經(jīng)不調(diào)；卵巢雄激素過(guò)多癥；多囊性卵巢綜合 征；皮脂溢出；睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；和內(nèi)臟肥胖。
41.制品，其包括包裝材料；在所述包裝材料中的如權(quán)利要求1-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前 藥，或者包含如權(quán)利要求1-14之一所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥的組合物，其 可有效調(diào)節(jié)雄激素受體的活性，或者可有效治療、預(yù)防或改善雄激素受體介導(dǎo)的疾病或病 癥的一種或更多種癥狀或者與雄激素受體的活性有關(guān)的疾病或病癥；和標(biāo)簽，其表明所述化合物或組合物用于調(diào)節(jié)雄激素受體的活性或用于治療、預(yù)防或改 善雄激素受體介導(dǎo)的疾病或病癥的一種或更多種癥狀或者與雄激素受體活性有關(guān)的疾病 或病癥。
全文摘要
本文提供與雄激素受體結(jié)合和/或調(diào)節(jié)雄激素受體活性的式I至式II的化合物；還提供制備和使用這樣的化合物的方法。還提供包含這樣的化合物的組合物及制備和使用這樣的組合物的方法。
文檔編號(hào)C07D207/08GK101945853SQ200880127182
公開(kāi)日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者L·智 申請(qǐng)人:配體藥物公司