專利名稱：一種制備噻唑-4-甲酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一種制備噻唑-4-甲酸的方法，屬于精細(xì)化工中間體合成的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
噻唑-4-甲酸為合成噻苯咪唑的關(guān)鍵中間體，噻苯咪唑是最早研制的苯并咪唑類藥物之一，1968年由美國默沙東公司開發(fā)成功，噻苯咪唑應(yīng)用很廣，主要作為抗寄生蟲藥物、殺菌劑和保鮮劑被廣泛使用。李淑璉等報(bào)道的合成工藝，以丙酮酸為原料，經(jīng)溴化制備溴代丙酮酸，然后和硫代甲酰胺環(huán)化制備噻唑-4-甲酸，也可由二氯丙酮與硫代甲酰胺反應(yīng)制備噻唑-4-甲酸，再與鄰苯二胺環(huán)合制備噻苯咪唑。該方法過程較復(fù)雜、污染較嚴(yán)重、反應(yīng)收率較低。Houssin, Raymond等報(bào)道的合成工藝，以溴代丙酮酸酯和硫脲環(huán)化縮合制備氨基噻唑-4-甲酸乙酯；氨基噻唑-4-甲酸乙酯經(jīng)溴化制備溴代噻唑-4-甲酸乙酯，然后經(jīng)過催化加氫脫溴生成噻唑-4-甲酸乙酯，對(duì)其進(jìn)行水解制的噻唑-4-甲酸。該方法過程較復(fù)雜、 污染較嚴(yán)重、反應(yīng)收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在現(xiàn)代有機(jī)合成的基礎(chǔ)上，簡化了實(shí)驗(yàn)步驟，降低了成本，原料價(jià)廉易得， 溶劑易回收，在保證產(chǎn)品質(zhì)量和收率的前提下，減少了污染物的生成量和能源的浪費(fèi)。本發(fā)明的一種制備噻唑-4-甲酸的方法，按照下述步驟進(jìn)行
(1)縮合反應(yīng)以L-半胱氨酸鹽酸鹽為原料，采用一鍋煮工藝，向其中加水，攪拌均勻后，加入質(zhì)量濃度為37、0%的甲醛溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8 h，再向其中加入吡啶調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，干燥，得到粗品；再用水-乙醇溶液重結(jié)晶，得到噻唑烷-4-甲酸。(2)酯化反應(yīng)以噻唑烷-4-甲酸為原料，向其中加入甲醇，攪拌均勻后開始通入干燥的氯化氫氣體，至飽和，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12 h，向其中加入乙醚，有白色片狀晶體析出，抽濾干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯鹽酸鹽，脫鹽酸鹽后得到噻唑烷-4-甲酸甲酯；
(3)氧化反應(yīng)以噻唑烷-4-甲酸甲酯為原料，向其中加乙腈，攪拌均勻后，緩慢加入 MnO2,6(T10(TC攪拌反應(yīng)對(duì)-7池，冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑-4-甲酸甲
(4)水解反應(yīng)以噻唑-4-甲酸甲酯為原料，向其中加入質(zhì)量濃度10%的氫氧化鈉水溶液，加熱至回流lh，冷卻，置冰浴中加入HCl溶液，酸化至pH=3，待析出固體，抽濾用少量水洗滌，烘干后得到噻唑-4-甲酸。其中步驟(1)中所述縮合反應(yīng)中η (L-半胱氨酸鹽酸鹽):η (甲醛)=1:1.05 1:1. 4 (摩爾比)，反應(yīng)過程中用水作溶劑，η (L-半胱氨酸鹽酸鹽):η (水)=1:5 1:8 (摩爾比)， 水-乙醇溶液的體積比為1 廣1:1. 5。其中步驟(2)中所述酯化反應(yīng)中η (噻唑烷-4-甲酸)m (甲醇)=1 35 1 45 (摩爾比)；n (噻唑烷-4-甲酸):n (乙醚)=1:47. 5 1:97. 5 (摩爾比)；氯化氫氣體通入至飽和狀態(tài)。其中步驟(3)中所述氧化反應(yīng)中η (噻唑烷-4-甲酸甲酯)n (MnO2) =1:20^1:26 (摩爾比)，n (噻唑烷-4-甲酸甲酯):n (乙腈)=1:200 1:230 (摩爾比)，反應(yīng)時(shí)間為24 72h， 反應(yīng)溫度為6(T80°C。其中步驟(4)中所述水解反應(yīng)中n(噻唑-4-甲酸甲酯):n(氫氧化鈉)=1:2. (Tl :2. 9 (摩爾比)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下方面
1.該工藝采用廉價(jià)易得的L-半胱氨酸鹽酸鹽為原料，經(jīng)縮合，酯化，氧化，水解制的產(chǎn)品，簡化了操作程序，降低了操作成本。2.該工藝采用MnA為氧化劑，乙腈作溶劑，反應(yīng)條件溫和。本發(fā)明與現(xiàn)有的合成路線相比具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、轉(zhuǎn)化率高、選擇性好、工藝簡單清潔的優(yōu)點(diǎn)。


圖1本發(fā)明產(chǎn)品噻唑-4-甲酸的IH NMR圖譜， 圖2本發(fā)明產(chǎn)品噻唑-4-甲酸的質(zhì)譜圖譜。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)例將對(duì)本發(fā)明予以進(jìn)一步說明，但并不因此而限制本發(fā)明。實(shí)施例1 步驟一
在150 mL單口燒瓶中加入25.0 g (0.14 mol ) L-半胱氨酸鹽酸鹽，20 mL水，室溫?cái)嚢? min，溶液呈白色透明，再向其中加入16. 1 mL ( 0. 192mol ) 37 40 %甲醛溶液， 繼續(xù)反應(yīng)8 h停止反應(yīng)。向溶液中加入13 mL ( 0. 16 mol )99 %吡啶溶液，攪拌，有白色固體析出。冷卻后過濾，濾餅用體積比為水/乙醇=1 1溶液重結(jié)晶，干燥，得白色針狀晶體噻唑烷-4-甲酸16. lg，收率85%。m.p. 191 192°C (文獻(xiàn)值191°C 192°C)。步驟二
在干燥的圓底燒瓶中，加入10. 00 g(0.075mol)噻唑烷-4-甲酸，120 mL(2.96mol)甲醇，持續(xù)通入干燥HCl氣體，至飽和。室溫反應(yīng)12h停止反應(yīng)，加入200 mL(1.92mol)乙醚， 有白色片狀晶體析出，抽濾干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯鹽酸鹽，脫鹽酸鹽后得噻唑烷-4-甲酸甲酯9. 84g，收率89%。步驟三
在250mL四口燒瓶中加入3. 0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。80°C攪拌反應(yīng)48h。冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑_4_甲酸甲酯2. 36 g，收率80. 8%。步驟四
在IOOmL三口燒瓶中加入2. Og (0. 014mol) 噻唑-4-甲酸甲酯和12mL (0. 03mol) 10%的氫氧化鈉水溶液，加熱回流1 h，冷卻，置冰浴中加入6 mol/L的HCl溶液，酸化至 pH=3，待析出固體，抽濾，用少量水洗滌。烘干，得到產(chǎn)品噻唑-4-甲酸1.72g，收率95.6%。 m.p· 196 197°C (文獻(xiàn)值195 199°C )。實(shí)施例2步驟一，步驟二，同實(shí)施例1 步驟三
在250 mL四口燒瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，35g (0. 40mol)。80°C攪拌反應(yīng)48h。冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑_4_甲酸甲酯 2. 07 g，收率 70. 8%。步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例3
步驟一，步驟二，同實(shí)施例1 步驟三
在250 mL四口燒瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，30g (0.35mol)Mn02。80°C攪拌反應(yīng)48h。冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑_4_甲酸甲酯1.88g，收率64. 3%。步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例4
步驟一，步驟二，同實(shí)施例1 步驟三
在250mL四口燒瓶中加入3. 0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。80°C攪拌反應(yīng)Mh。冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑_4_甲酸甲酯1. Hg，收率39%。步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例5
步驟一，步驟二，同實(shí)施例1
在250mL四口燒瓶中加入3. 0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。80°C攪拌反應(yīng)72h。冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑_4_甲酸甲酯2. 38 g，收率81.4%。步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例6
步驟一，步驟二，同實(shí)施例1 步驟三
在250mL四口燒瓶中加入3. Og (0. 02mol)噻唑烷_4_甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。70°C攪拌反應(yīng)48h。冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑_4_甲酸甲酯1.98g，收率67. 8%。步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例7
步驟一，步驟二，同實(shí)施例1 步驟三
在250 mL四口燒瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。60°C攪拌反應(yīng)48h。冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑_4_甲酸甲酯1.73 g，收率59. 2%。
5
步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例8
步驟一，步驟二，同實(shí)施例1 步驟三
在250 mL四口燒瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，165 mL乙腈，40 g (0.46mol) 300°C活化500min后的Mn02。80°C攪拌反應(yīng)60 h。冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑-4-甲酸甲酯2. 15 g，收率73. 6%。步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例9
步驟一，步驟二，同實(shí)施例1 步驟三
在250 mL四口燒瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，185 mL乙腈，40 g (0. 46mol)300°C活化500min后的Mn02。80°C攪拌反應(yīng)72h。冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑-4-甲酸甲酯2. 35 g，收率80. 4%。步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例10
步驟一
在150 mL單口燒瓶中加入25.0 g (0.14 mol ) L-半胱氨酸鹽酸鹽，15 mL水，室溫?cái)嚢? min，溶液呈白色透明，再向其中加入16. 1 mL ( 0. 192mol ) 37 40 %甲醛溶液， 繼續(xù)反應(yīng)8 h停止反應(yīng)。向溶液中加入13 mL ( 0. 16 mol )99 %吡啶溶液，攪拌，有白色固體析出。冷卻后過濾，濾餅用體積比為水/乙醇=1 1溶液重結(jié)晶，干燥，得白色針狀晶體噻唑烷-4-甲酸14. 7g，收率78%。m.p. 191 192°C (文獻(xiàn)值191°C 192°C )。步驟二，步驟三，步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例11
步驟一
在150 mL單口燒瓶中加入25.0 g (0.14 mol ) L-半胱氨酸鹽酸鹽，20 mL水，室溫?cái)嚢? min，溶液呈白色透明，再向其中加入14 mL ( 0. 168mol ) 37 40 %甲醛溶液，繼續(xù)反應(yīng)8 h停止反應(yīng)。向溶液中加入13 mL ( 0. 16 mol )99 %吡啶溶液，攪拌，有白色固體析出。冷卻后過濾，濾餅用體積比為水/乙醇=1 1溶液重結(jié)晶，干燥，得白色針狀晶體噻唑烷-4-甲酸 12. 2g，收率 64. 7%。m. p. 191 192°C (文獻(xiàn)值 191°C 192°C )。步驟二，步驟三，步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例12
步驟一
在150 mL單口燒瓶中加入25.0 g (0.14 mol ) L-半胱氨酸鹽酸鹽，20 mL水，室溫?cái)嚢? min，溶液呈白色透明，再向其中加入16. 1 mL ( 0. 192mol ) 37 40 %甲醛溶液， 繼續(xù)反應(yīng)8 h停止反應(yīng)。向溶液中加入13 mL ( 0. 16 mol )99 %吡啶溶液，攪拌，有白色固體析出。冷卻后過濾，濾餅用體積比為水/乙醇=1 1.2溶液重結(jié)晶，干燥，得白色針狀晶體噻唑烷-4-甲酸11. 5g，收率60. 7%。m.p. 191 192°C (文獻(xiàn)值191°C 192°C)。步驟二，步驟三，步驟四同實(shí)施例1實(shí)施例13 步驟一同實(shí)施例1
步驟二
在干燥的圓底燒瓶中，加入10.00 g (0.075mol)噻唑烷-4-甲酸，120 mL甲醇，持續(xù)通入干燥HCl氣體，至飽和。室溫反應(yīng)12h停止反應(yīng)，加入100 mL (0. 96mol)乙醚，有白色片狀晶體析出，抽濾干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯鹽酸鹽，脫鹽酸鹽后得噻唑烷-4-甲酸甲酯 4. 92g,收率 44. 5%ο步驟三步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例14
步驟一同實(shí)施例1 步驟二
在干燥的圓底燒瓶中，加入10. 00 g (0. 075mol)噻唑烷-4-甲酸，136. 5mL (3. 37mol) 甲醇，持續(xù)通入干燥HCl氣體。室溫反應(yīng)12h停止反應(yīng)，加入200 mL (1. 92mol)乙醚，有白色片狀晶體析出，抽濾干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯鹽酸鹽，脫鹽酸鹽后得噻唑烷-4-甲酸甲酯 9. 85g,收率 89%ο步驟三，步驟四同實(shí)施例1 實(shí)施例15
步驟一，步驟二，步驟三同實(shí)施例1 步驟四
在IOOmL三口燒瓶中加入2. Og (0. 014mol) 噻唑-4-甲酸甲酯和16mL (0. 04mol) 10%的氫氧化鈉水溶液，加熱回流1 h，冷卻，置冰浴中加入6 mol/L的HCl溶液，酸化至 pH=3，待析出固體，抽濾，用少量水洗滌。烘干，得到產(chǎn)品噻唑-4-甲酸1.61g，收率89.4%。 m.p· 196 197°C (文獻(xiàn)值195 199°C )。噻唑-4-甲酸的結(jié)構(gòu)表征(見說明書附圖1和2) MS m/z :129 [M]+, 112 [Μ-0Η] +，85 [M-C00H]+
1H 匪R (C3H6O) δ 8. 468 (s, 1H, N=C-H)，9. 086 (s, 1H, C=C-H)。
權(quán)利要求
1. 一種制備噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行(1)縮合反應(yīng)以L-半胱氨酸鹽酸鹽為原料，采用一鍋煮工藝，向其中加水，攪拌均勻后，加入質(zhì)量濃度為37、0%的甲醛溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8 h，再向其中加入吡啶調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，干燥，得到粗品；再用水-乙醇溶液重結(jié)晶，得到噻唑烷-4-甲酸；(2)酯化反應(yīng)以噻唑烷-4-甲酸為原料，向其中加入甲醇，攪拌均勻后開始通入干燥的氯化氫氣體，至飽和，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12 h，向其中加入乙醚，有白色片狀晶體析出，抽濾干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯鹽酸鹽，脫鹽酸鹽后得到噻唑烷-4-甲酸甲酯；(3)氧化反應(yīng)以噻唑烷-4-甲酸甲酯為原料，向其中加乙腈，攪拌均勻后，緩慢加入 MnO2,6(T10(TC攪拌反應(yīng)對(duì)-7池，冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到噻唑-4-甲酸甲(4)水解反應(yīng)以噻唑-4-甲酸甲酯為原料，向其中加入質(zhì)量濃度10%的氫氧化鈉水溶液，加熱至回流lh，冷卻，置冰浴中加入HCl溶液，酸化至pH=3，待析出固體，抽濾用少量水洗滌，烘干后得到噻唑-4-甲酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于其中步驟(1)中所述縮合反應(yīng)中摩爾比計(jì)L-半胱氨酸鹽酸鹽甲醛=1 1. 05^1 1. 4，反應(yīng)過程中用水作溶劑，η摩爾比計(jì)L-半胱氨酸鹽酸鹽水=1 5 1 8，水-乙醇溶液的體積比為1 廣1 1. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于其中步驟(2)中所述酯化反應(yīng)中摩爾比計(jì)噻唑烷-4-甲酸η甲醇=1:35 1:45 ；摩爾比計(jì)噻唑烷-4-甲酸 乙醚=1:47. 5^1:97. 5 ；氯化氫氣體通入至飽和狀態(tài)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于其中步驟(3)中所述氧化反應(yīng)中摩爾比計(jì)噻唑烷-4-甲酸甲酉旨Mr^2=I :2(Tl: 26，摩爾比計(jì)噻唑烷-4-甲酸甲酯乙腈=1 200 1 230，反應(yīng)時(shí)間為24 72h，反應(yīng)溫度為60^80°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于其中步驟(4)中所述水解反應(yīng)中摩爾比計(jì)噻唑-4-甲酸甲酯氫氧化鈉=1:2. (Tl :2. 9。
全文摘要
本發(fā)明一種制備噻唑-4-甲酸的方法，屬于精細(xì)化工中中間體合成的技術(shù)領(lǐng)域。制備步驟如下以L-半胱氨酸鹽酸鹽與甲醛為起始原料，經(jīng)縮合，酯化得到噻唑烷-4-甲酸甲酯，再在MnO2作用下氧化合成噻唑-4-甲酸甲酯，水解得到噻唑-4-甲酸。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是采用價(jià)廉易得的L-半胱氨酸鹽酸鹽為原料，經(jīng)縮合，酯化，氧化，水解值得產(chǎn)品，簡化操作程序，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、轉(zhuǎn)化率高、選擇性好、工藝簡單清潔的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D277/56GK102372680SQ201110360259
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月15日
發(fā)明者呂新宇, 吳增輝, 邱滔 申請(qǐng)人:常州大學(xué)