專利名稱：一種非布司他的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及4-羥基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羥基苯 基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(II)、2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸 乙酯(I)的制備方法，這些都是制備抗高尿酸血癥藥物非布司他的重要中間體。
背景技術(shù)：
4-羥基硫代苯甲酰胺(III)、2-(4-羥基苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸乙酯(II)、 2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(I)是合成抗高尿酸血癥藥物非布 司他過程中的重要中間體。
權(quán)利要求
1. 一種制備4-羥基硫代苯甲酰胺(式III)的方法，包括將對(duì)氰基苯酚在酸水溶液中 與式(IV)化合物胺反應(yīng)，得到4-羥基硫代苯甲酰胺，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，所說的酸為鹽酸、氫溴酸。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，所說的酸為濃鹽酸或濃氫溴酸。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)溫度為10 80°C，優(yōu)選30-70°C。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)時(shí)間為1 12小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1-5任一所述的方法，所說的酸水溶液中還可含有少量的有機(jī)溶劑。
7. 一種制備2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(式II)的方法，包括以下步驟a)按權(quán)利要求1的方法得到4-羥基硫代苯甲酰胺；b)將步驟a)的4-羥基硫代苯甲酰胺在適宜有機(jī)溶劑中與2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴 乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到式II化合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，步驟b)中所說的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸 乙酯或丙酮。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，所說的有機(jī)溶劑為乙醇。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，在步驟b)中，反應(yīng)溫度為40 90°C，反應(yīng)時(shí)間為1 12小時(shí)。
11.一種制備式(I)化合物的方法，包括以下步驟a)按權(quán)利要求1的方法制備式(III)化合物；b)將步驟a)制得的式(III)化合物在適宜有機(jī)溶劑和酸性條件下與2-氯乙酰乙酸乙 酯反應(yīng)得到式(II)化合物；c)將步驟b)的(II)式化合物在多聚磷酸與甲烷磺酸存在下，與六亞甲基四胺反應(yīng)制 備⑴式化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，步驟b)的反應(yīng)溫度為40 90°C，或步驟c)的反應(yīng)溫度為70 120°C。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，步驟b)的反應(yīng)時(shí)間為1 12小時(shí)，或步驟c)的反應(yīng) 時(shí)間為2 12小時(shí)。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，步驟b)中的所說的酸為鹽酸；所說的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及非布司他的重要中間體如2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法。該方法以硫代乙酰胺，對(duì)氰基苯酚為反應(yīng)原料，在濃鹽酸水溶液中經(jīng)反應(yīng)制得4-羥基硫代苯甲酰胺，將其與2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)制備2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，該化合物與六亞甲基四胺在多聚磷酸與甲烷磺酸存在下反應(yīng)得到2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。本發(fā)明操作簡單方便，收率高，制備工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)成本低，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)和應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D277/56GK102086169SQ200910191710
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者葉文潤, 周興國, 唐雪民, 羅杰, 鄧杰 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司