專利名稱：含吖啶環(huán)的氨基吡啶類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含吖啶 環(huán)的氨基吡啶類衍生物，具體涉及如式I或式II所示的化合物、其制備方法以及其用于制備抑制細(xì)胞過(guò)度增殖的藥物的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。自上世紀(jì)40年代第一個(gè)抗癌藥物——氮芥問(wèn)世以來(lái)，科學(xué)家從植物中分離提取出若干具有潛在細(xì)胞毒活性的天然產(chǎn)物，在此基礎(chǔ)上通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾獲得了多種顯示明確抗腫瘤活性的化合物，其中長(zhǎng)春堿、依托泊苷、紫杉醇等相繼被批準(zhǔn)用于臨床治療癌癥。然而，這些天然產(chǎn)物藥物的資源有限，其分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)合成困難，不易規(guī)?；a(chǎn)。因此，需要尋找結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種具有抑制細(xì)胞過(guò)度增殖活性的含吖啶環(huán)的氨基吡啶類衍生物。本發(fā)明提供了式I、II所示的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或N-氧化物。
權(quán)利要求
1.式I、II所示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其為式III或式IV所示化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其為式V或式VI所示化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中％、R2>R3、R4> R5> R6> R7或R8各自獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、腈基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中W為_0R9、-NR10OR9,-NR10R9, R9、R10的定義同權(quán)利要求I。。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其選自 I-{3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰}_3_羧酸吖啶； N-(環(huán)己基甲基)-1-{3，4，5_三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰} _3_羧基酰胺B丫唳； N-(2-嗎啉乙基)-1-{3，4，5_三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰} _3_羧基酰胺B丫唳； N-(苯甲氧基)-I- {3，4，5-三氟-2- [ (3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰} _3_羧基酰胺吖啶； N-[(2，2-甲基_1，3 二氧戊環(huán)_4基)甲氧基]-1-{3，4，5-三氟_2_[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰} -3-羧基酰胺吖啶； (R) -N-[(2, 2-甲基 _1，3 二氧戊環(huán)-4 基)甲氧基]-l-{3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰} -3-羧基酰胺吖啶； N-(2，3-二羥基丙氧基)-1-{3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰}_3_羧基酰胺吖啶； I-{3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-溴-2-吡啶基)氨基]苯甲酰}_3_羧酸吖啶； N-(環(huán)己基甲基)-1-{3，4，5_三氟-2-[(3-甲基-5-溴-2-吡啶基)氨基]苯甲酰} _3_羧基酰胺B丫唳； N-(2-嗎啉乙基)-1-{3，4，5_三氟-2-[(3-甲基_5_溴-2-吡啶基)氨基]苯甲酰} _3_羧基酰胺B丫唳； N-(苯甲氧基)-1-{3，4，5_三氟-2-[(3-甲基-5-溴-2-卩比啶基)氨基]苯甲酰}_3_羧基酰胺吖啶； (R) -N- (2，3- 二羥基丙氧基)-I-{3,4, 5-三氟-2-[ (3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰}_3_羧基酰胺吖啶； N-[2-(哌啶-I-基)乙基]-I-{3，4，5-三氟-2-[(3-甲基_5_碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰}_3_羧基酰胺吖啶；N-(環(huán)丙甲氧基)-l-{3，4，5-三氟-2-[(3-甲基-5-碘-2-吡啶基)氨基]苯甲酰} _3_羧基酰胺B丫唳； (S)-N- (2，3- 二羥基丙氧基)-I-{3,4, 5-三氟-2-[ (3-甲基-5-溴-2-吡啶基)氨基]苯甲酰}_3_羧基酰胺吖啶； I-{5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]-4-氟-IH-苯并咪唑-6-甲酰}_3_羧酸吖啶； N-[2-(噻吩-2-基)乙基]-I {5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]_4_氟-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺} -3-羧基酰胺吖啶； N-[2-(哌啶-I-基)乙基]-I {5-[(5-碘-3-甲基2-吡啶基)氨基]_4_氟-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺}_3_羧基酰胺吖啶。
7.制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物的方法， 其中式I化合物合成方案如下 以取代的含離去集團(tuán)L的苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)與甲基化試劑反應(yīng)，將羧基甲基化；再通過(guò)與氨水反應(yīng)，將甲酯轉(zhuǎn)化為酰胺基；在POCl3作用下脫去一份子的水，將酰胺鍵轉(zhuǎn)化為氰基；取代的含離去集團(tuán)L的苯甲氰在堿(例如氨基鋰)作用下，離去集團(tuán)離去與取代的氨基吡啶類化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)；在將氰基水解得到羧基。再與3-羧基吖啶環(huán)反應(yīng)，吖啶環(huán)上的羧基與相應(yīng)的側(cè)鏈反應(yīng)，得到式I化合物；
8.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或N-氧化物，以及可藥用載體。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或N—氧化物用于制備抑制細(xì)胞過(guò)度增殖的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或N-氧化物用于制備抗腫瘤藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含吖啶環(huán)的氨基吡啶類衍生物，具體涉及如式I或式II所示的化合物、其制備方法以及其用于制備抑制細(xì)胞過(guò)度增殖的藥物的用途。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可用于治療過(guò)度增殖性疾病，如癌癥、神經(jīng)性疼痛、炎癥等。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102718750SQ20111007934
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2011年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月31日
發(fā)明者劉洪英, 周辛波, 李松, 李行舟, 樊士勇, 王莉莉, 肖軍海, 謝云德, 鄭志兵, 鐘武, 陳偉 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所