專利名稱：一種合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成藥物中間體的方法，更具體地說涉及一種合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法。
背景技術(shù)：
磷酸西他列汀(sitagliptin)是FDA批準(zhǔn)上市的第1個(gè)二肽基肽酶-IV(DPP-IV)
抑制劑，用于治療2型糖尿病，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于是以L-天冬氨酸為原料， 經(jīng)過氨基保護(hù)、酯化、還原、碘代、偶聯(lián)、水解與酰氨化以及脫保護(hù)基與成鹽化學(xué)反應(yīng)步驟得到磷酸西他列汀手性鹽及其水合物，首先以L-天冬氨酸為原料，經(jīng)過氨基保護(hù)、酯化、還原和碘代得到如結(jié)構(gòu)式I的化合物A，化合物A再與如結(jié)構(gòu)式II的化合物B經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)得到如結(jié)構(gòu)式III的化合物C，化合物C再經(jīng)過水解與酰氨化、脫保護(hù)基與成鹽反應(yīng)制備磷酸西他列汀水合物；結(jié)構(gòu)式I、結(jié)構(gòu)式II用于磷酸西他列汀及其中間體的合成；化合物A、B、C 結(jié)構(gòu)式分別如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的偶聯(lián)反應(yīng)是化合物A和鎂或正丁基鋰或鋰反應(yīng)后再和化合B在催化劑作用下通過反應(yīng)得到化合物C ；或者所述的偶聯(lián)反應(yīng)是化合物A形成鋅試劑再和化合物B反應(yīng)得到化合物C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的催化劑為雙三苯基磷氯化鈀、二氯化鈀、氯化鎳、雙(二亞芐基丙酮)鈀、四三苯基膦鈀或鈀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的氨基保護(hù)包括以下步驟在裝有磁力攪拌器，溫度計(jì)的三口燒瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷卻滴加5ml氯化亞砜，滴加完室溫?cái)嚢枳C，減壓濃縮脫溶劑得到固體4-L-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽40g ；在裝有磁力攪拌器，溫度計(jì)的三口燒瓶中加入L-天冬氨酸和碳酸氫鈉，溶于水和1，4_ 二氧六環(huán)中，溶清后加入BOC酸酐，攪拌過夜，抽濾，母液加水，用鹽酸調(diào)節(jié)PH，再經(jīng)過萃取、干燥后，減壓濃縮脫溶劑得到淡黃色油狀液體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的酯化包括以下步驟將氨基保護(hù)得到的淡黃色油狀液體溶于乙酸乙酯中，再加N-羥基丁二酰亞胺，攪拌滴加EDCI或DCC，溶于乙酸乙酯，攪拌，抽濾，母液洗滌兩次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮脫溶劑，得淡黃色油狀液體，或者將氨基保護(hù)得到的淡黃色油狀液體溶于二氯甲烷中，冷卻加氯甲酸異丁酯，再加N-羥基丁二酰亞胺，攪拌至完全，加水洗滌兩次， 有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮脫溶劑，得淡黃色油狀液體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的還原和碘代或溴代包括以下步驟取硼氫化鈉溶于THF，滴加到經(jīng)酯化得到的淡黃色油狀液體和THF中，有大量氣泡生成時(shí)，滴畢，點(diǎn)板，反應(yīng)完全，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥， 減壓濃縮脫溶劑得淡黃色油狀液體；所述的碘代包括以下步驟三苯基磷溶于二氯甲烷， 溶清后加入咪唑和碘和20ml 二氯甲烷的溶液，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失后抽濾，飽和食鹽水洗，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去二氯甲烷，得白色固體。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的偶聯(lián)反應(yīng)包括以下步驟取鋅粉和DMF，加入1，2- 二溴乙烷，攪拌反應(yīng)20min，停止加熱，在 30°C下加入三甲基氯硅烷，反應(yīng)微弱放熱，20min后加入經(jīng)碘代得到的如結(jié)構(gòu)式I的化合物 A和DMF溶液，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)，30min后原料點(diǎn)消失，加入催化劑，30°C下注射器慢慢注入2， 4，5-三氟碘苯或者2，4，5-三氟溴苯，反應(yīng)放熱，加入完畢，高效液相跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，抽濾，母液用飽和食鹽水洗滌和水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得產(chǎn)品；或者所述的偶聯(lián)反應(yīng)包括以下步驟取鋅銅合劑，將經(jīng)碘代得到的結(jié)構(gòu)式I的化合物A加到苯和DMF中，50度隊(duì)保護(hù)下加入催化劑和2，4，5-三氟碘苯或者2，4，5-三氟溴苯，于70度反應(yīng)15h，加入完畢，高效液相跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失后乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，抽濾，母液，飽和食鹽水洗滌2次，水洗2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得產(chǎn)品；或者所述的偶聯(lián)反應(yīng)包括以下步驟在干燥的20ml乙醚中，加入鎂，再加入2，4，5-三氟碘苯2. Ig或者 2. 3g2，4，5-三氟溴苯，N2保護(hù)下加入少量碘引發(fā)攪拌反應(yīng)20min，50度1小時(shí)后，再加入甲硫醚溴化亞銅，室溫?cái)嚢鑜h，冷卻加入碘代得到的結(jié)構(gòu)式I的化合物A，高效液相跟蹤反應(yīng)， 原料點(diǎn)消失后，乙酸乙酯50ml稀釋反應(yīng)液，抽濾，母液，飽和食鹽水洗滌2次，水洗2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得產(chǎn)品。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的水解與酰氨化包括以下步驟將經(jīng)偶聯(lián)得到的產(chǎn)品加入甲醇和30%氫氧化鋰水溶液，反應(yīng)完全后，中和萃取，干燥濃縮后加DCC、化合物10和三乙胺，緩慢升至室溫后繼續(xù)反應(yīng)完畢后過濾除去生成的N，N’ - 二環(huán)己基脲，旋蒸除去溶劑，殘留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶劑，殘留物柱層析分離得白色泡沫狀固體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的脫保護(hù)基與成鹽包括以下步驟將水解與酰氨化得到的白色泡沫狀固體溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，反應(yīng)3小時(shí)后，倒入冰水中，中和，萃取，濃縮后加入乙醇，再一次加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)85%磷酸水溶液后，溫度升至70 74°C，加入磷酸西他列汀晶種，在室溫下放置 18h，過濾得晶體，用乙醇洗，40°C下真空干燥，即得白色粉末狀固體磷酸西他列汀水合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其特征在于所述的以L-天冬氨酸為原料，經(jīng)過氨基保護(hù)、酯化、還原、碘代、偶聯(lián)、水解與酰氨化以及脫保護(hù)基與成鹽化學(xué)反應(yīng)步驟得到磷酸西他列汀手性鹽及其水合物，其具體包括以下步驟1)氨基保護(hù)在裝有磁力攪拌器，溫度計(jì)的三口燒瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷卻滴加5ml氯化亞砜，滴加完室溫?cái)嚢枳C，減壓濃縮脫溶劑得到固體4-L-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽 40g ；在裝有磁力攪拌器，溫度計(jì)的三口燒瓶中加入L-天冬氨酸20g，碳酸氫鈉20g，溶于水和1，4- 二氧六環(huán)中，溶清后加入BOC酸酐，攪拌過夜，抽濾，母液加水2L，用鹽酸調(diào)節(jié)pH。然后用乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮脫溶劑得到淡黃色油狀液體N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯31g;2)酯化將30g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中，再加N-羥基丁二酰亞胺 ^g，攪拌滴加30g EDCI，溶于IOOml乙酸乙酯，攪拌，抽濾，母液洗滌兩次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮脫溶劑，得淡黃色油狀液體(3 -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-羥基-丁酸甲酯39g ；或者將氨基保護(hù)得到的30g淡黃色油狀液體溶于二氯甲烷中，冷卻加45g氯甲酸異丁酯，再加23gN-羥基丁二酰亞胺，攪拌至完全，加水洗滌兩次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥， 減壓濃縮脫溶劑，得淡黃色油狀液體；3)還原和碘代還原取1. 4g硼氫化鈉溶于IOOmlTHF,滴加到20g (3S) -N-叔丁氧羰基_3_氨基-4-碘丁酸甲酯和50ml THF中，有大量氣泡生成，溫度升高至30°C，滴畢，點(diǎn)板，反應(yīng)完全，乙酸乙酯萃取2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮脫溶劑得5. 5g ；碘代9. Sg三苯基磷溶于70ml 二氯甲烷，溶清后加入1g咪唑，加2g碘，反應(yīng)20min后滴加還原得到的淡黃色油狀液體3. 5g，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失后抽濾，飽和食鹽水洗 2次，有機(jī)層無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去二氯甲烷，得白色固體(3S) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯3. 5g；4)偶聯(lián)在干燥的20ml乙醚中，加入0.24g鎂，再加入2，4，5-三氟碘苯2. 1g或者2. 3g 2,4, 5-三氟溴苯，隊(duì)保護(hù)下加入少量碘引發(fā)攪拌反應(yīng)20min，50度1小時(shí)后，再加入0. 95g甲硫醚溴化亞銅，室溫?cái)嚢鑜h，冷卻加入3. 3g (3S) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯，高效液相跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失后，乙酸乙酯50ml稀釋反應(yīng)液，抽濾，母液，飽和食鹽水洗滌 2次，水洗2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得產(chǎn)品(3R) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)丁酸甲酯；或者取0. 2Ig鋅銅合劑，0. 62g (3S) -N-叔丁氧羰基_3_氨基-4-碘丁酸甲酯加到IOml 苯和0. 5mlDMF中，50度隊(duì)保護(hù)下加入催化劑雙三苯基磷氯化鈀0. 2g和2，4，5-三氟碘苯 1. 27g或者1. 20g 2,4,5-三氟溴苯，于70度反應(yīng)15h，加入完畢，高效液相跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失后乙酸乙酯50ml稀釋反應(yīng)液，抽濾，母液，飽和食鹽水洗滌2次，水洗2次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得產(chǎn)品(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；5)水解與酰氨化將1.3g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，加入甲醇和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)30%氫氧化鋰水溶液，反應(yīng)完全后，中和萃取，干燥濃縮后加1. OgDCCU. 2g 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽和0. 5g三乙胺，緩慢升至室溫后繼續(xù)反應(yīng)完畢后過濾除去生成的N，N’ 一二環(huán)己基脲，旋蒸除去溶劑，殘留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶劑，殘留物柱層析分離得白色泡沫狀固體1. 5g ； 6)脫保護(hù)基與成鹽2g經(jīng)水解與酰氨化得到的白色泡沫狀固體溶解于二氯甲烷中，加入Iml三氟乙酸，反應(yīng)3小時(shí)后，倒入冰水中，中和，萃取，濃縮后加入IOml乙醇，再一次加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)85%磷酸水溶液1. 20g后，溫度升至70 74°C，加入磷酸西他列汀晶種，在室溫下放置18h，過濾得晶體，用乙醇洗，40°C下真空干燥，得白色粉末狀固體磷酸西他列汀水合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法。該方法具有原料易得、反應(yīng)條件溫、不要用到特別貴重的催化劑而且光學(xué)純度易控制等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法，其是以L-天冬氨酸為原料，經(jīng)過氨基保護(hù)、酯化、還原、碘代或溴代、偶聯(lián)、水解與酰氨化以及脫保護(hù)基與成鹽化學(xué)反應(yīng)步驟得到磷酸西他列汀手性鹽及其水合物，首先以L-天冬氨酸為原料，經(jīng)過氨基保護(hù)、酯化、還原和碘代得到如結(jié)構(gòu)式I的化合物A，化合物A再與如結(jié)構(gòu)式II的化合物B經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)得到如結(jié)構(gòu)式III的化合物C，化合物C再經(jīng)過水解與酰氨化、脫保護(hù)基與成鹽反應(yīng)制備磷酸西他列汀水合物。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102153559SQ201110047439
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月28日
發(fā)明者師傳興, 徐浩 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)