專利名稱：方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備蛋白酶抑制劑、特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑的方法和中間體。_4]發(fā)明背景
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是令人關(guān)注的人類醫(yī)學(xué)問題。HCV被認為是大多數(shù)非甲型、非乙型肝炎病例的病原體，估計全球人類的血清流行性為3% (A. Alberti等，“Natural History of Hepatitis C(丙型肝炎的自然歷史)，” J. Hepatology,31(Suppl. 1)，17-24頁(1999))。單在美國就可能有接近4百萬人被感染。(M.J· Alter等，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States (病毒性肝炎在美國的流行病學(xué))，’’Gastroenterol. Clin. North Am. , 23,437-455 頁(1994) ;Μ· J. Alter“HepatitisC Virus Infection in the United States (美國丙型肝炎病毒感染)，” J. Hepatology,31 (Suppl. I)，88-91 頁(1999))。在首次暴露于HCV后，只有約20 %被感染個體產(chǎn)生急性臨床肝炎，而其他個體似乎自發(fā)解決感染。但是，在幾乎70 %情況下，病毒建立可持續(xù)幾十年的慢性感染。(S. Iwarson,“The Natural Course of Chronic Hepatitis (慢性肝炎的自然過程)，’TEMSMicrobiology Reviews,14,201-204 頁(1994) ;D. Lavanchy, “Global Surveillance andControl of Hepatitis C (丙型肝炎的全球監(jiān)控)，” J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 頁(1999))。延長的慢性感染可導(dǎo)致肝臟炎癥復(fù)發(fā)和進行性惡化，這經(jīng)常引起更嚴重的疾病比如肝硬化和肝細胞癌。(M. C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝細胞癌)”，F(xiàn)EMS Microbiology Reviews，14，211-220 頁(1994) ；I. Saito等，“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development ofHepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染與肝細胞癌的發(fā)展關(guān)聯(lián))，”Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 87，6547-6549頁(1990))。不幸的是，對于慢性HCV使人進行性虛弱沒有廣泛有效的治療。可用于治療HCV感染，被描述為蛋白酶抑制劑、特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑的化合物公開于WO 02/18369。在該公開中還公開制備這些化合物的方法和中間體，所述化合物導(dǎo)致某些立體碳中心外消旋化。參見例如223-22頁。但是，仍然需要用于制備這些化合物的經(jīng)濟的方法。發(fā)明概沭一方面，本發(fā)明提供制備式I雙環(huán)吡咯烷衍生物的方法和中間體，所述衍生物可用于制備蛋白酶抑制劑。
權(quán)利要求
1.一種制備式7順式-和反式-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-I-甲酸的外消旋混合物的方法
2.權(quán)利要求I的方法，其中羧化步驟包括在絡(luò)合劑的存在下形成式6化合物的2-陰離
3.權(quán)利要求2的方法，其中2-陰離子通過將式6化合物用強鋰堿在絡(luò)合劑和非質(zhì)子溶劑的存在下處理而制備。
4.權(quán)利要求3的方法，其中堿是仲丁基鋰。
5.權(quán)利要求4的方法，其中絡(luò)合劑是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-環(huán)己基二胺、鷹爪豆堿或3，7- 二丙基-3，7- 二氮雜雙環(huán)[3. 3. I]壬烷。
6.權(quán)利要求2的方法，其中絡(luò)合劑是四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-1，2-環(huán)己基二胺或3，7- 二丙基-3，7- 二氮雜雙環(huán)[3. 3. I]壬烷。
7.權(quán)利要求2的方法，其中反式-/順式-比是I: I。
8.權(quán)利要求2的方法，其中反式-/順式-比是60 40。
9.權(quán)利要求2的方法，其中反式-/順式-比是80 20。
10.權(quán)利要求2的方法，其中反式-/順式-比是90 10。
11.權(quán)利要求2的方法，其中反式-/順式-比大于98 2。
12.權(quán)利要求2的方法，其中絡(luò)合劑是D-鷹爪豆堿。
13.權(quán)利要求3的方法，其中鋰堿是仲丁基鋰，絡(luò)合劑是3，7-二丙基-3，7- 二氮雜雙環(huán)[3. 3. I]壬燒，以得到式7外消旋反式_/順式-N-烷氧基羰基-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-I-甲酸的混合物，其中反式_/順式-比大于90 10。
14.權(quán)利要求13的方法，其中反式-N-烷氧基羰基-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-I-甲酸是反式-N-叔丁氧基羰基-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-I-甲酸。
15.—種制備式4化合物的方法
16.權(quán)利要求15的方法,其中用于步驟xvi)的氧化試劑是次氯酸鈉,氧化在2,2,6,.6-四甲基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下進行。
17.權(quán)利要求15的方法,其中用于步驟xvi)的氧化試劑是1，I-二氫_1，1，I-二乙酸氧基-1，2-苯并碘唑-3 (IH)-酮。
18.權(quán)利要求15的方法，其進一步包含使式4化合物溶于有機溶劑以獲得式4化合物的溶液，然后將酸加入溶液內(nèi)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中有機溶劑是二氯甲烷，酸是乙酸。
20.權(quán)利要求18的方法，其進一步包含濃縮式4化合物的溶液以獲得固體形式的化合物。
21.一種純化式4化合物的方法，所述方法包含
22.權(quán)利要求21的方法，其中有機溶劑是二氯甲烷，酸是乙酸。
23.—種制備式8化合物的方法
24.權(quán)利要求23的方法，其進一步包含在合適堿的存在下平衡式7化合物的反式-/順式-混合物以產(chǎn)生式8的反式為主-順式外消旋酸，其中反式-/順式-比大于90 10。
25.權(quán)利要求23的方法，其進一步包含在合適堿的存在下平衡式7的反式-/順式-混合物以產(chǎn)生式8的反式為主-順式外消旋酸，其中反式-/順式-比大于98 2。
26.權(quán)利要求25的方法，其中堿是六甲基二硅基氨基鋰、二異丙基氨基鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶鋰。
27.權(quán)利要求26的方法，其中堿是六甲基二硅基氨基鋰。
28.—種制備(1S,2S,3R)反式-N-燒氧基擬基-八氫環(huán)戍二烯并[c]卩比咯-I-甲酸的方法，所述方法包含使式6氮雜雙環(huán)辛烷羧化
29.權(quán)利要求28的方法，其中分離包含以下步驟 i)與旋光性堿形成鹽；和 ii)使步驟i)形成的鹽結(jié)晶以提供式9的旋光性鹽
30.權(quán)利要求29的方法，其中旋光性堿是(R)a-氨基乙基苯。
31.權(quán)利要求29的方法，其中旋光性堿是⑶1，2，3，4_四氫-I-萘胺。
32.—種制備式I化合物的方法，所述方法包含使式6氮雜雙環(huán)辛烷羧化
33.權(quán)利要求32的方法，其中R3是叔丁基。
34.一種制備式4化合物的方法
35.一種制備式4化合物的方法
36.一種制備式4化合物的方法
37.權(quán)利要求34、35或36的方法,其中用于步驟xvi)的氧化試劑是次氯酸鈉,氧化在2，2，6，6_四甲基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下進行。
38.權(quán)利要求34、35或36的方法，其中用于步驟xvi)的氧化試劑是1，1_二氫_1，1，I-三乙酰氧基-1，2-苯并碘唑-3 (IH)-酮。
39.權(quán)利要求34、35或36的方法，其進一步包含使式4化合物溶于有機溶劑中以獲得式4化合物的溶液，然后將酸加入溶液內(nèi)。
40.權(quán)利要求39的方法，其中有機溶劑是二氯甲烷，酸是乙酸。
41.權(quán)利要求39的方法，其進一步包含濃縮式4化合物的溶液以獲得固體形式的化合物。
42.通過權(quán)利要求15、34、35或36的方法制備的式4化合物
43.通過權(quán)利要求I的方法制備的式7化合物
44.通過權(quán)利要求23的方法制備的式8化合物
45.通過權(quán)利要求28的方法制備的式9化合物
46.通過權(quán)利要求32的方法制備的式I化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于制備蛋白酶抑制劑、特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑的化合物和方法。所述蛋白酶抑制劑可用于治療HCV感染。
文檔編號C07D209/52GK102639499SQ201080029062
公開日2012年8月15日 申請日期2010年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月27日
發(fā)明者A·盧克, G·J·塔諾里, J·E·科奇蘭, M·陳, V·朱爾考斯卡斯 申請人:弗特克斯藥品有限公司