專利名稱：一種提高氯吡格雷樟腦磺酸鹽拆分收率的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷拆分方法的改進(jìn)，尤其涉及一種提高右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽收率的合成方法。
背景技術(shù)：
氯吡格雷是一種血小板抑制劑，由法國賽諾菲公司于1986年研制成功，臨床用藥 為其硫酸鹽，氯吡格雷可選擇性的抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā) 的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIIb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經(jīng) 生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集，除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血 小板活化的擴(kuò)增，抑制其它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小板 ADP受體起作用。其化學(xué)式如下所示 關(guān)于氯吡格雷的合成方法，1985年Sanofic公司在專利US4529596上描述了氯 吡格雷主成分的合成方法，相繼又在法國專利FR2612929、歐洲專利EP281459、日本專利 JP64562中用樟腦磺酸拆分出了具有優(yōu)異的(擾值> 99. 8% )抗血小板凝集活性的氯吡格
雷右旋異構(gòu)體，其路線如下所示 本方法的不足之處在于手性拆分這一關(guān)鍵步驟，目標(biāo)產(chǎn)物的收率只有45%左右 (以外消旋體中的右旋體計(jì))，影響了其競爭力，專利W02005104663中在上述方法的基礎(chǔ)之 上繼續(xù)優(yōu)化了拆分工藝，可以得到70%以上的拆分收率，但是其另一對(duì)映異構(gòu)體在HPLC檢 測結(jié)果中，明顯過高，質(zhì)量得不到保證。1993年Sanofic公司開發(fā)了鄰氯苯甲醛與氰化鈉和羥胺反應(yīng)生成2_氨 基-2-(2-氯苯基)乙酸，酯化后與2-(2-噻吩基)乙醇對(duì)甲苯磺酸酯反應(yīng)，然后進(jìn)行手性拆 分，后期又圍繞該工藝進(jìn)行了優(yōu)化，并在2001年的美國專利US6180793中開發(fā)出新的方法，即用2-(2-噻吩基)乙胺與鄰氯苯甲醛和氰化鈉反應(yīng)生成2-(2-噻吩基)乙胺基-2-(2-氯 苯基)乙腈，繼而在氯化氫的甲醇溶液中反應(yīng)生成2-(2_噻吩基)乙胺基-2-(2-氯苯基) 乙酰胺，再在硫酸的甲醇溶液中生成2-(2_噻吩基)乙胺基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯，再 用樟腦磺酸進(jìn)行拆分，但是先縮合再環(huán)合的工藝都涉及到了氰化鈉這種劇毒試劑，明顯不 適合于長遠(yuǎn)的工業(yè)化生產(chǎn)
發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中氯吡格雷拆分收率低、拆分步驟復(fù)雜的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了 一種提高氯吡格雷樟腦磺酸鹽拆分收率的方法，對(duì)拆分步驟進(jìn)行了改進(jìn)，使拆分收率提高 至90%以上，其對(duì)映異構(gòu)體小于0. 1%，且操作簡單實(shí)用，同其他方法相比，具有了非常明 顯的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明公開了一種提高氯吡格雷樟腦磺酸鹽拆分收率的方法，包括以下步驟步驟一將氯吡格雷外消旋體以質(zhì)量體積比Ig 5mL的比例溶解于丙酮與二氯 甲烷的混合溶劑中，加入與氯吡格雷外消旋體等摩爾的拆分劑，在15°C -20°C溫度下攪拌 12-24小時(shí)，析晶，抽濾、干燥得到右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽和母液；步驟二 將步驟一中得到的母液在-5°c 10°C溫度下攪拌4-12小時(shí)，抽濾、干燥 得到氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體，取適量步驟一得到的右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽加入到氯 吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體中，保持摩爾比左旋右旋=1 1，然后將右旋氯吡格雷樟腦磺 酸鹽和氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體的混合物以質(zhì)量體積比Ig 5mL的比例溶解于丙酮與 二氯甲烷的混合溶劑中，在15°C -20°C溫度下攪拌12 24小時(shí)，析晶，抽濾，干燥得右旋氯 吡格雷樟腦磺酸鹽和母液；步驟三將步驟二中得到的母液在_5°C 10°C溫度下攪拌4-12小時(shí)，抽濾、干燥 得到氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體，取適量步驟一得到的右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽加入到氯 吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體中，保持摩爾比左旋右旋=1 1，然后將右旋氯吡格雷樟腦磺 酸鹽和氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體的混合物以質(zhì)量體積比Ig 5mL的比例溶解于丙酮與 二氯甲烷的混合溶劑中，在15°C -20°C溫度下攪拌12 24小時(shí)，析晶，抽濾，干燥得右旋氯 吡格雷樟腦磺酸鹽，母液回收；步驟四將步驟一步驟二步驟三得到的右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽經(jīng)過解離劑的解 離，得到ee值> 99. 8%的抗血小板凝集活性的氯吡格雷右旋異構(gòu)體。所述步驟一中拆分劑為左旋樟腦-10-磺酸；所述步驟一步驟二步驟三混合溶劑 中丙酮二氯甲烷體積比為1 5 10;所述步驟四中解離劑為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫 鈉。有益效果1、本發(fā)明以氯吡格雷消旋體為起始原料，左旋樟腦磺酸為拆分劑，通過物理補(bǔ)加、 循環(huán)拆分的方式，使拆分收率提高至90%以上。2、本發(fā)明得到的目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)映異構(gòu)體小于0. 1 %，ee值> 99. 5%。3、本發(fā)明同其他方法相比，操作簡單。


圖1為提高氯吡格雷樟腦磺酸鹽拆分收率方法的工藝流程圖其中L為操作過程，根據(jù)氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體中的兩種異構(gòu)體的比例而執(zhí) 行，當(dāng)其中的左旋右旋> 1 1，可通過補(bǔ)加適量的右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽，使其中的 左旋右旋=1:1。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明描述的是以氯吡格雷消旋體為起始物料，以左旋樟-10-腦磺酸為拆分劑， 以丙酮和二氯甲烷混合溶劑溶解，拆分出ee值大于99. 5 %的氯吡格雷右旋體，收率達(dá)到 90%以上的方法，主要反應(yīng)式為 實(shí)施例1 步驟一取氯吡格雷外消旋體90g(0. 28mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶劑(體 積比為1/10) 450ml中，加入左旋樟腦-10-磺酸64. 5g(0. 28mol)，攪拌溶解，在15_20°C之 間攪拌析晶12小時(shí)，抽濾(母液在步驟二中繼續(xù)使用)、干燥得目標(biāo)產(chǎn)物右旋氯吡格雷樟腦 磺酸鹽 B 為 46. 5g，ee 值> 99. 8 %。步驟二 將步驟一中母液控制溫度5 10°C，攪拌4小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷 樟腦磺酸鹽C為64g，取4. lg右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙 酮混合溶劑(體積比為1/10) 340ml，加熱使其溶解，攪拌析晶，控制溫度15-20°C之間攪拌 析晶12小時(shí)，然后經(jīng)抽濾(母液在步驟三中繼續(xù)使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽 B'為 20. 7g, ee 值> 99. 9%。步驟三將步驟二中母液控制溫度5 10°C，攪拌4小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷 樟腦磺酸鹽C'為27. 2g，取2. 2g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C'中，并加入二氯甲 烷/丙酮混合溶劑(體積比為1/10) 147ml，加熱溶解，在15-20°C攪拌12小時(shí)，體系經(jīng)抽 濾(母液回收樟腦磺酸和溶劑)、干燥得得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B"為7.8g，擾值> 99. 9%。綜合B、B'、B〃重量并除去步驟二、三中使用的B，總重量為71.8g，收率為 86. 7%。實(shí)施例2 步驟一取氯吡格雷外消旋體180g(0. 56mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶劑 (體積比為1/10) 900ml中，加入左旋樟腦-10-磺酸129g(0. 56mol)，攪拌溶解，在15_20°C 之間攪拌析晶12小時(shí)，抽濾(母液在步驟二中繼續(xù)使用)、干燥得目標(biāo)產(chǎn)物右旋氯吡格雷樟 腦磺酸鹽固體B為95g，66值> 99.8%。步驟二 將步驟一中母液控制溫度0 5°C，攪拌4小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷樟 腦磺酸鹽C為130g，取8g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙酮混合溶劑(體積比為l/10)690ml，加熱溶解，15-20°C攪拌析晶18小時(shí)，然后經(jīng)抽濾(母液 在步驟三中繼續(xù)使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽固體B'為44. lg，ee值>99.8%。步驟三將步驟二中母液控制溫度0 5°C，攪拌4小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷樟 腦磺酸鹽C'為56. 9g，取4. 7g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C'中，并加入二氯甲烷 /丙酮混合溶劑(體積比為1/10) 308ml，加熱溶解，15-20°C攪拌18小時(shí)，體系經(jīng)抽濾(母 液可回收樟腦磺酸和溶劑)、干燥得得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽固體B"為16. 8g，^值> 99. 8%。綜合B、B'、B〃重量并除去步驟二、三中使用的B，總重量為143. 2g，收率為92.2%。實(shí)施例3 步驟一取氯吡格雷外消旋體180g(0. 56mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶劑 (體積比為1/10) 900ml中，加入左旋樟腦-10-磺酸129g(0. 56mol)，攪拌溶解，在15_20°C 之間攪拌析晶18小時(shí)，抽濾(母液在步驟二中繼續(xù)使用)、干燥得目標(biāo)產(chǎn)物右旋氯吡格雷樟 腦磺酸鹽B為95. 6g，ee值> 99. 8 %。步驟二 將步驟一中母液控制溫度0 5°C，攪拌8小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷樟 腦磺酸鹽C為141g，取10g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙酮 混合溶劑(體積比為l/10)755ml，加熱使其溶解，攪拌析晶，控制溫度15-20°C之間攪拌析 晶18小時(shí)，然后經(jīng)抽濾(母液在步驟三中繼續(xù)使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽固體 B'為 48. 6g, ee 值> 99. 8%。步驟三將步驟二中母液控制溫度0 5°C，攪拌8小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷樟 腦磺酸鹽C'為60. 5g，取6g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C'中，并加入二氯甲烷/ 丙酮混合溶劑(體積比為l/10)328ml，加熱溶解，15-20°C攪拌18小時(shí)，體系經(jīng)抽濾(母液 回收樟腦磺酸和溶劑)、干燥得得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽固體B"為19g，ee值>99. 8%0綜合B、B'、B〃重量并除去步驟二、三中使用的B，總重量為147.2g，收率為 94. 9%。實(shí)施例4 步驟一取氯吡格雷外消旋體90g(0. 28mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶劑(體 積比為1/8) 450ml中，加入左旋樟腦-10-磺酸64. 5g(0. 28mol)，攪拌溶解，在15_20°C之間 攪拌析晶18小時(shí)，抽濾(母液在步驟二中繼續(xù)使用)、干燥得目標(biāo)產(chǎn)物右旋氯吡格雷樟腦磺 酸鹽 B 為 47. 5g，ee 值> 99. 8%。步驟二 將步驟一中母液控制溫度0 5°C，攪拌12小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷 樟腦磺酸鹽C為66g，取4g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙酮 混合溶劑(體積比為1/8) 350ml，加熱使其溶解，攪拌析晶，控制溫度15-20°C之間攪拌析晶 18小時(shí)，然后經(jīng)抽濾(母液在步驟三中繼續(xù)使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B'為 21. 8g, ee 值> 99. 9%。步驟三將步驟二中母液控制溫度0 5°C，攪拌12小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷 樟腦磺酸鹽C'為28. 3g，取2. 3g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C'中，并加入二氯 甲烷/丙酮混合溶劑(體積比為1/8) 152ml，加熱溶解，在15-20°C攪拌24小時(shí)，體系經(jīng)抽 濾(母液回收樟腦磺酸和溶劑)、干燥得得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B"為8. ，擾值> 99. 9%。
綜合B、B'、B〃重量并除去步驟二、三中使用的B，總重量為71.8g，收率為 90. 5%。實(shí)施例5 步驟一取氯吡格雷外消旋體180g(0. 56mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶劑 (體積比為1/5) 900ml中，加入左旋樟腦-10-磺酸129g(0. 56mol)，攪拌溶解，在15_20°C之 間攪拌析晶12小時(shí)，抽濾(母液在步驟二中繼續(xù)使用)、干燥得目標(biāo)產(chǎn)物右旋氯吡格雷樟腦 磺酸鹽固體B為95. 7g，ee值> 99. 8%。步驟二 將步驟一中母液控制溫度_5 0°C，攪拌4小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷 樟腦磺酸鹽C為131g，取8g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙 酮混合溶劑(體積比為l/5)700ml，加熱溶解，15-20°C攪拌析晶24小時(shí)，然后經(jīng)抽濾(母液 在步驟三中繼續(xù)使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽固體B‘為44. 8g，ee值> 99. 8%。步驟三將步驟二中母液控制溫度_5 0°C，攪拌4小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷 樟腦磺酸鹽C'為57. 7g，取4. 8g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C'中，并加入二氯甲 烷/丙酮混合溶劑(體積比為l/5)310ml，加熱溶解，15-20°C攪拌24小時(shí)，體系經(jīng)抽濾(母 液可回收樟腦磺酸和溶劑)、干燥得得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽固體B"為17. 4g，^值> 99. 8%。綜合B、B'、B〃重量并除去步驟二、三中使用的B，總重量為145.3g，收率為
93.6%。實(shí)施例6 步驟一取氯吡格雷外消旋體180g(0. 56mol)溶解于二氯甲烷/丙酮混合溶劑 (體積比為1/5) 900ml中，加入左旋樟腦-10-磺酸129g(0. 56mol)，攪拌溶解，在15_20°C之 間攪拌析晶24小時(shí)，抽濾(母液在步驟二中繼續(xù)使用)、干燥得目標(biāo)產(chǎn)物右旋氯吡格雷樟腦 磺酸鹽 B 為 94. 3g，ee 值> 99. 8 %。步驟二 將步驟一中母液控制溫度-5 0°C，攪拌8小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷 樟腦磺酸鹽C為138g，取9g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C中，并加入二氯甲烷/丙 酮混合溶劑(體積比為1/5) 735ml，加熱使其溶解，攪拌析晶，控制溫度15-20°C之間攪拌析 晶24小時(shí)，然后經(jīng)抽濾(母液在步驟三中繼續(xù)使用)、干燥得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽固體 B'為 46. 7g, ee 值> 99. 8%。步驟三將步驟二中母液控制溫度_5 0°C，攪拌8小時(shí)，抽濾、干燥得氯吡格雷 樟腦磺酸鹽C'為59. 2g，取5g右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽B加入到C'中，并加入二氯甲烷/ 丙酮混合溶劑(體積比為l/5)320ml，加熱溶解，15-20°C攪拌24小時(shí)，體系經(jīng)抽濾(母液回 收樟腦磺酸和溶劑)、干燥得得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽固體B"為19. 6g，ee值>99. 8%0綜合B、B'、B〃重量并除去步驟二、三中使用的B，總重量為146.6g，收率為
94.5%。以上所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明，而依據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案所進(jìn)行的任 何等效變換，均屬于本發(fā)明的范疇。
權(quán)利要求
一種提高氯吡格雷樟腦磺酸鹽拆分收率的方法，其特征在于，包括以下步驟步驟一將氯吡格雷外消旋體以質(zhì)量體積比1g∶5mL的比例溶解于丙酮與二氯甲烷的混合溶劑中，加入與氯吡格雷外消旋體等摩爾的拆分劑，在15℃-20℃溫度下攪拌12-24小時(shí)，析晶，抽濾、干燥得到右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽和母液；步驟二將步驟一中得到的母液在-5℃～10℃溫度下攪拌4-12小時(shí)，抽濾、干燥得到氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體，取適量步驟一得到的右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽加入到氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體中，保持摩爾比左旋∶右旋＝1∶1，然后將右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽和氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體的混合物以質(zhì)量體積比1g∶5mL的比例溶解于丙酮與二氯甲烷的混合溶劑中，在15℃-20℃溫度下攪拌12～24小時(shí)，析晶，抽濾，干燥得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽和母液；步驟三將步驟二中得到的母液在-5℃～10℃溫度下攪拌4-12小時(shí)，抽濾、干燥得到氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體，取適量步驟一得到的右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽加入到氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體中，保持摩爾比左旋∶右旋＝1∶1，然后將右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽和氯吡格雷樟腦磺酸鹽混旋體的混合物以質(zhì)量體積比1g∶5mL的比例溶解于丙酮與二氯甲烷的混合溶劑中，在15℃-20℃溫度下攪拌12～24小時(shí)，析晶，抽濾，干燥得右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽，母液回收；步驟四將步驟一步驟二步驟三得到的右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽經(jīng)過解離劑的解離，得到ee值＞99.8％的抗血小板凝集活性的氯吡格雷右旋異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述一種提高氯吡格雷樟腦磺酸鹽拆分收率的方法，其特征在于步驟 一中拆分劑為左旋樟腦-10-磺酸。
3.如權(quán)利要求1所述一種提高氯吡格雷樟腦磺酸鹽拆分收率的方法，其特征在于步驟 一步驟二步驟三混合溶劑中丙酮二氯甲烷體積比為1 5 10。
4.如權(quán)利要求1所述一種提高氯吡格雷樟腦磺酸鹽拆分收率的方法，其特征在于步驟 四中解離劑為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種提高右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽收率的合成方法，該方法以氯吡格雷消旋體為原料，經(jīng)過拆分劑拆分，析晶，抽濾、干燥，以上步驟重復(fù)多次得到右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽，得到的右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽再經(jīng)過解離劑的解離，得到90％以上收率的右旋氯吡格雷樟腦磺酸鹽。本發(fā)明得到的產(chǎn)物氯吡格雷右旋異構(gòu)體對(duì)映異構(gòu)體小于0.1％，ee值＞99.5％；同其他方法相比，操作簡單。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101863899SQ20101020457
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月21日
發(fā)明者殷學(xué)治, 金曉峰 申請(qǐng)人:常州制藥廠有限公司