專利名稱：頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法
頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢雷特(Ceforanide)中間體——鄰氨甲基苯乙酸，尤其涉及鄰氨甲 基苯乙酸的一種制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢雷特(Ceforanide)是一種非腸道使用的半合成廣譜抗生素，其殺菌活性是 由于其對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成具有抑制作用，而且對(duì)一些內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定 性，不容易被內(nèi)酰胺酶所破壞。體外對(duì)G-菌如大腸埃希氏菌、克雷白氏菌、奇異變形桿 菌、普羅威登氏菌、檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細(xì)菌、傷寒沙門(mén)氏菌、淋病奈瑟氏 球菌，G+菌如葡萄球菌、肺炎鏈球菌、A型和B型鏈球菌、草綠色鏈球菌，厭氧菌如梭桿菌、梭 狀芽孢桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等都有抗菌活性，大多數(shù)脆弱擬桿菌株耐藥，但對(duì)一些 其它擬桿菌顯示抗菌活性。世界抗生素市場(chǎng)是一個(gè)巨大的市場(chǎng)，由于頭孢雷特優(yōu)良的抗菌活性，因此具有廣 闊的發(fā)展前景。頭孢雷特(Ceforanide)為第二代頭孢菌素，由Bristol-Mayers Squibb公 司研發(fā)，1984年在美國(guó)首次上市，商品名是Precef，后又在比利時(shí)、希臘、韓國(guó)上市。FDA批 準(zhǔn)臨床適應(yīng)癥為骨與關(guān)節(jié)感染、心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、皮膚和組織感染、泌尿道感染、 敗血病等。目前本品在國(guó)內(nèi)尚無(wú)企業(yè)申報(bào)，如果申報(bào)成功，將是國(guó)內(nèi)首仿。作為生產(chǎn)頭孢雷 特的配套產(chǎn)品，其市場(chǎng)也將是十分巨大的。要生產(chǎn)頭孢雷特必須使用到鄰氨甲基苯乙酸，它是頭孢雷特(Ceforanide)生產(chǎn) 的關(guān)鍵中間體。鄰氨甲基苯乙酸又名2-氨基苯乙酸，其英文名稱為o-Aminoemthylbenzeneacetic acid ；分子式C9Hn02分子量165.20CAS 號(hào)40851-65_8為無(wú)色結(jié)晶體，熔點(diǎn)180_182°C。在pH值小于3. 0的水溶液中以酸式鹽存在，且完全溶解；pH值大于3. 5時(shí)則析出 結(jié)晶。鄰氨甲基苯乙酸微溶于水和乙醇。目前，通常的制備方法是以苯乙晴為原料，經(jīng)硝化、還原、偶聯(lián)、水解等步驟合成獲 得，在《安陽(yáng)師范學(xué)院學(xué)報(bào)》2000年第4期和《試劑與精細(xì)化工》2000年第11期上均有報(bào) 道，這類合成方法不僅所用原料緊張、價(jià)格高，而且合成條件可苛刻，合成效率不高，更重要 的是產(chǎn)品純度難以保證，經(jīng)濟(jì)性不好。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法。本發(fā)明所述鄰氨甲基苯乙酸的制備方法，以茚為起始原料，采用茚、甲酸與雙氧水
3在室溫條件下反應(yīng)，在硫酸介質(zhì)中水蒸氣蒸餾得2-茚酮，2-茚酮再與鹽酸羥胺的乙醇_水 溶液反應(yīng)得到肟，通過(guò)重排得鄰氨甲基苯乙酸內(nèi)酯，后水解得本產(chǎn)品。本發(fā)明所用原料均為市購(gòu)商品，其中茚又稱1H_茚；茚；苯并環(huán)丙烯；工業(yè)茚；英文名禾爾:1H-Indene ；Indonaphthene ；Technical indene分子式C9H8結(jié)構(gòu)式 分子量116.16CAS 號(hào)95-13_6基本性質(zhì)性狀無(wú)色透明油狀液體相對(duì)密度() "I5 (25/4°C )凝固點(diǎn)-1.8°C沸點(diǎn)182.6°C溶解情況不溶于水，可溶于醇、醚、丙酮、苯、吡啶等大多數(shù)有機(jī)溶劑。其他性質(zhì) 在空氣中易氧化，暴露在空氣和日光中能形成聚合物。在與硫酸、三氯化鋁(A1C13)和其他路易斯酸接觸時(shí)，得無(wú)色樹(shù)脂。2，3-位雙鍵易 加成，如加氫、加氯化氫、加氯，亞甲基有酸性，可得鈉、鋰等金屬衍生物。其它原料均為常見(jiàn)物質(zhì)不再介紹。本發(fā)明的合成技術(shù)路線(1)反應(yīng)方程式
1.H202/HC00H ^^^。 NH20H
2.H2S04PCI5 I II 其中，化合物IV為頭孢雷特側(cè)鏈。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下1、制得的成品含量彡98%。2、合成的低成本采用便宜易得的茚為起始原料，經(jīng)氧化、重排、水解即得。3、高效能采用了新工藝，以茚為起始原料在室溫條件下反應(yīng)，摒棄了高溫高壓 的生產(chǎn)工藝，新工藝原料易得，反應(yīng)條件溫和，過(guò)程易控制，縮短了生產(chǎn)時(shí)間，明顯降低了能
III

圖1為本發(fā)明的合成工藝流程圖；具體實(shí)施方式
下面舉例說(shuō)明本發(fā)明的
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 合成路線為 具體操作步驟如下(一)、化合物II的制備在2升的三口瓶上，配上攪拌、滴液漏斗和溫度計(jì)，加入700毫升88%的甲酸和 140毫升30%的雙氧水，保持溫度為35°C 40°C，慢慢滴加116克弗，約2小時(shí)加完，用約 100毫升甲酸淋洗滴液漏斗并加入到反應(yīng)體系中，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)，保證反應(yīng)完全；在35°C 40°C /20 30mmHg條件下，濃縮掉甲酸，得殘留物備用，該殘留物冷卻 后有固體析出，下步使用時(shí)需稍稍加熱使其液化，便于加料；在2升的反應(yīng)瓶上裝上蒸餾裝置，瓶中放置1. 5升7%的硫酸(體積百分比)，加 熱至沸騰，慢慢滴加上述殘留物，邊加邊蒸，適時(shí)加水以保持水蒸汽蒸餾，水量維持1 1. 5 升為宜，蒸餾速度約為每小時(shí)1升為宜，直到蒸出物達(dá)到5 6升時(shí)為止；蒸出物經(jīng)10°C以下冷卻后，過(guò)濾，真空干燥，即得白色固體產(chǎn)物84克 98克，收 率65 % 75 %，熔點(diǎn)57°C 58 V ；該產(chǎn)品即為2-茚酮，它在冷水中可保存很長(zhǎng)時(shí)間，干燥 后室溫下即不穩(wěn)定，需充氮密封保存在冰箱中。(二)、化合物III的制備297克2-茚酮溶于1500毫升吡啶中，加入鹽酸羥胺的乙醇水溶液，室溫?cái)嚢?8小 時(shí)后，攪拌下慢慢倒入5升水中，攪拌30 60分鐘，過(guò)濾，冷水洗滌，抽干后可直接用60% 的酒精重結(jié)晶，可得白色固體肟315克，收率95%，熔點(diǎn)152 153C;所述鹽酸羥胺的乙醇 水溶液由188克鹽酸羥胺，450毫升酒精和150毫升水配制面成。(三)化合物IV的制備在1000毫升的三口瓶中加入360毫升90%的硫酸，加熱到90°C 95°C，撤掉
2. H2S04熱源，分批慢慢加入117克上述固體肟，控制加入固體的速度以控制反應(yīng)的溫度維持在 90°C 95°C，在所有的肟加完后，升溫到95°C 100°C攪拌約30分鐘 60分鐘，慢慢滴加 200克水，繼續(xù)保持溫度約2小時(shí) 3小時(shí)，加入10克活性炭，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液在冰 水冷卻下用液堿將體系的PH值調(diào)為4 5，過(guò)濾，冷水洗滌，抽干后，固體經(jīng)真空干燥，即得 白色粉狀固體產(chǎn)物84克，收率64%，熔點(diǎn)179°C 182°C。
權(quán)利要求
一種頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法，其特征是以茚為起始原料，采用茚、甲酸與雙氧水在室溫條件下反應(yīng)，在硫酸介質(zhì)中水蒸氣蒸餾得2-茚酮，2-茚酮再與鹽酸羥胺的乙醇-水溶液反應(yīng)得到肟，通過(guò)重排得鄰氨甲基苯乙酸內(nèi)酯，后水解得本產(chǎn)品；反應(yīng)方程式為具體操作步驟如下(一)、化合物Ⅱ的制備在2升的三口瓶上，配上攪拌、滴液漏斗和溫度計(jì)，加入700毫升88％的甲酸和140毫升30％的雙氧水，保持溫度為35℃～40℃，慢慢滴加116克茚，約2小時(shí)加完，用約100毫升甲酸淋洗滴液漏斗并加入到反應(yīng)體系中，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)，保證反應(yīng)完全；在35℃～40℃/20～30mmHg條件下，濃縮掉甲酸，得殘留物備用，該殘留物冷卻后有固體析出，下步使用時(shí)需稍稍加熱使其液化，便于加料；在2升的反應(yīng)瓶上裝上蒸餾裝置，瓶中放置1.5升7％的硫酸(體積百分比)，加熱至沸騰，慢慢滴加上述殘留物，邊加邊蒸，適時(shí)加水以保持水蒸汽蒸餾，水量維持1～1.5升為宜，蒸餾速度約為每小時(shí)1升為宜，直到蒸出物達(dá)到5～6升時(shí)為止；蒸出物經(jīng)10℃以下冷卻后，過(guò)濾，真空干燥，即得白色固體產(chǎn)物84克～98克，收率65％～75％，熔點(diǎn)57℃～58℃；該產(chǎn)品即為2-茚酮，它在冷水中可保存很長(zhǎng)時(shí)間，干燥后室溫下即不穩(wěn)定，需充氮密封保存在冰箱中；(二)、化合物Ⅲ的制備297克2-茚酮溶于1500毫升吡啶中，加入鹽酸羥胺的乙醇水溶液，室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，攪拌下慢慢倒入5升水中，攪拌30～60分鐘，過(guò)濾，冷水洗滌，抽干后可直接用60％的酒精重結(jié)晶，可得白色固體肟315克，收率95％，熔點(diǎn)152～153C；所述鹽酸羥胺的乙醇水溶液由188克鹽酸羥胺，450毫升酒精和150毫升水配制面成；(三)化合物Ⅳ的制備在1000毫升的三口瓶中加入360毫升90％的硫酸，加熱到90℃～95℃，撤掉熱源，分批慢慢加入117克上述固體肟，控制加入固體的速度以控制反應(yīng)的溫度維持在90℃～95℃，在所有的肟加完后，升溫到95℃～100℃攪拌約30分鐘～60分鐘，慢慢滴加200克水，繼續(xù)保持溫度約2小時(shí)～3小時(shí)，加入10克活性炭，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液在冰水冷卻下用液堿將體系的pH值調(diào)為4～5，過(guò)濾，冷水洗滌，抽干后，固體經(jīng)真空干燥，即得白色粉狀固體產(chǎn)物84克，收率64％，熔點(diǎn)179℃～182℃。FSA00000156311300011.tif
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法，以茚為起始原料，采用茚、甲酸與雙氧水在室溫條件下反應(yīng)，在硫酸介質(zhì)中水蒸氣蒸餾得2-茚酮，2-茚酮再與鹽酸羥胺的乙醇-水溶液反應(yīng)得到肟，通過(guò)重排得鄰氨甲基苯乙酸內(nèi)酯，后水解得本產(chǎn)品。采用本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)所得產(chǎn)品的含量高，達(dá)至98％；采用便宜易得的茚為起始原料，經(jīng)氧化、重排、水解后即可得到；在室溫條件下反應(yīng)，摒棄了高溫高壓的生產(chǎn)工藝，新工藝原料易得，反應(yīng)條件溫和，過(guò)程易控制，縮短了生產(chǎn)時(shí)間，明顯降低了能耗。
文檔編號(hào)C07C229/34GK101857551SQ20101019527
公開(kāi)日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2010年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月9日
發(fā)明者夏銀萍, 孫飛虎, 張國(guó)濤, 楊曉放, 王軍花, 王海龍 申請(qǐng)人:金壇市三方醫(yī)藥原料有限公司