專利名稱：通過控制粒徑的結晶從對映體混合物中分離對映體組分的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過控制粒徑的結晶(particle-size-controlled crystallization)從對映體混合物中分離對映體組分的方法。
背景技術：
從對映體混合物中分離對映體通常是困難的，這是因為對映體之間通常具有相 同的化學和物理性質，例如熔點和沸點，或其它類似的常用于分離的性質。另外，它們傾 向于以外消旋晶體的形式結晶，而不是以由可以通過優(yōu)先結晶法(也被稱作通過夾帶 (entrainment)拆分)而進行分離的純對映體晶體的混合物組成的聚集物的形式結晶。因 此，目前常用的用于獲得對映體的方法不是通過從混合物中分離單個的對映體，而是通過 對映體的不對稱合成。這類合成的效率十分依賴于對映體的化學結構，并且可能有缺乏選 擇性的風險。目前應用的用于分離對映體的技術包括各種色譜的實施方案，例如模擬的移動床 色譜(SMB)。然而，迄今為止，基于色譜的方法還不能分離對映體和/或不能經(jīng)濟地以工業(yè) 規(guī)模分離一些對映體。已有許多結晶方法被提議用于從混合物中分離對映體，包括優(yōu)先結晶法、共結晶 法和乳液結晶法。相關的現(xiàn)有技術文獻如下DE 2135717描述了通過在冷卻劑以及結晶裝置中結晶來純化選自芳烴和雜質的 流體混合物的組分的方法。該方法不涉及對映體的分離，并且包括乳液的產(chǎn)生。GB 796 343公開了通過分級結晶純化硫酸的方法。該方法不涉及對映體的分離， 并且包括分散體/乳液的產(chǎn)生。GB 865 311涉及連續(xù)拆分外消旋氨基酸(即D-和L-谷氨酸)的方法。首先，使 一種對映體結晶并從母液中分離。然后，使對映異構體(antipode isomer)結晶并從溶液 中除去。GB 1 455 710涉及通過選擇性的引晶和結晶拆分光學活性異構體。同樣地，首先 使一種對映體結晶并從母液中分離。然后，使對映異構體結晶并從溶液中除去。EP 0 548 0 描述了使用三相體系通過結晶從集合體混合物中純化有機化合物。 該方法包括分散體/乳液的產(chǎn)生。EP 0 838 448公開了使用至少一種拆分劑分離對映體混合物的方法。該方法要求 存在至少一種拆分劑。WO 96/06080涉及用于分離雙環(huán)內(nèi)酰胺對映體的方法。首先，使一種對映體結晶并 從母液中分離。然后，使對映異構體結晶并從溶液中除去。WO 97/3沈44涉及從集合體混合物中分離目標物質的方法，該方法中形成三相分 散體。該方法包括分散體/乳液的產(chǎn)生。WO 99/12623描述了自乳液中的集合體混合物中分離目標物質的分離方法。該乳液進一步含有一種或多種表面活性物質例如增溶劑、表面活性劑和/或分散劑。所述方法 中包括分散體/乳液的產(chǎn)生。WO 00/53283公開了使用特殊的手性或非手性共結晶劑通過共結晶自對映體混合 物中分離對映體組分的方法。該方法要求存在共結晶劑，并且要求對映體以聚集物的形式結晶。WO 00/54865涉及通過乳液結晶并循環(huán)(回收)乳液來純化物質的方法。該方法 不涉及對映體的分離并且包括分散體/乳液的產(chǎn)生。WO 04/089917涉及自相應的外消旋混合物中拆分衍生自二氫_1，3，5_三嗪的胺 的方法。該方法使用超臨界相的手性HPLC以及手性試劑例如手性酸。在本申請中對任何參考文獻的引用并不意味著認可所述參考文獻為本申請的現(xiàn) 有技術。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供從對映體混合物(優(yōu)選外消旋體)中分離對映體組分的新 方法，所述方法不包括分散體或乳液的產(chǎn)生和/或不要求存在拆分劑、表面活性物質(表面 活性劑)和/或共結晶試劑。通過提供通過控制粒徑的結晶從對映體混合物中分離對映體組分的方法，已出人 意料地在一個方面實現(xiàn)了本發(fā)明的目的，所述方法包括以下步驟(a)在不存在任何其它添加劑或試劑的溶劑中形成對映體(R)和( 的混合物的 溶液；(b)使用對映體(R)的晶種和對映體⑶的晶種同時地或依次地向步驟(a)的溶 液中引晶，其中對映體(R)的晶種在尺寸和/或量上與對映體(S)的晶種不同，使得可以將 包含富集對映體00的混合物的晶體與包含富集對映體( 的混合物的晶體分離；(c)誘導對映體(R)和對映體⑶的同時結晶；和(d)通過晶體的粒度分離，優(yōu)選通過篩分、熔化或沉降，特別是通過篩分，使包含富 集對映體00的混合物的晶體與包含富集對映體( 的混合物的晶體分離。術語“控制粒徑的結晶”和“通過晶體的粒度分離使包含富集對映體(R)的混合物 的晶體與包含富集對映體(S)的混合物的晶體分離”在本發(fā)明中的含義是指對映體的基于 結晶法的分離，其伴有對待最終分離的對映體晶體的粒徑的控制。為了實現(xiàn)該目的，要求對 映體(R)的晶體(晶種)在尺寸上與對映體⑶的晶體(晶種)有充分的不同，由此使得 可以通過簡單的粒度分離方法分離，例如使用具有限定的孔徑的篩進行篩分，所述限定的 孔徑可使富集一種對映體的混合物的細小的晶體通過，而使富集另一種對映體的混合物的 較大的晶體截留，通過選擇每個晶種的粒徑可以調節(jié)兩種對映體晶體類型在尺寸方面的所 必需的充分的不同。術語“溶劑”在本發(fā)明中的含義是指純?nèi)軇┗蛉軇┗旌衔?，例如水、有機溶劑、脂 肪烴或芳烴、醇、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、酯、酮、丙酮、或甲乙酮或其混合 物。優(yōu)選的溶劑為乙醇。溶劑的選擇取決于待分離的對映體在該溶劑中的相對溶解度。與“溶劑”相關的術語“不存在任何其它添加劑或試劑”在本發(fā)明中的含義是指如 本文定義的溶劑或溶劑混合物，其不包含非待分離的對映體的一種或多種其他物質。所述不包括在內(nèi)的其他物質為例如WO 99/U623和WO 97/32644中公開的溶劑添加劑、增溶劑、 表面活性劑和分散劑，以及EP 0 838 448中公開的拆分劑。對映體(R)和對映體(S)的(同時)結晶的誘導可以通過本領域已知的標準技術 實現(xiàn)，例如通過過飽和，由此通過超聲或使用升高溫度的方法使過量的對映體(R)和對映 體( 溶解。或者通過冷卻包含兩種對映體的溶液來實現(xiàn)過飽和。使用對映體(R)的晶 種和對映體(S)的晶種同時地或依次地向所述過飽和溶液中引晶，其中對映體(R)的晶種 在尺寸和/或量上與對映體(S)的晶種不同。通過下述結晶步驟，使用受控的冷卻條件主 要地允許該晶種的晶體生長同時避免自發(fā)成核。當達到結晶過程的最終溫度時，在過濾器 (“Nutsche”或離心)上將懸浮液簡單地過濾。將分離得到的晶體干燥，并最后進行篩分， 以使包含富集一種對映體的混合物的細小的晶體與包含富集另一種對映體的混合物的較 大的晶體分離。另一方面，通過提供進一步包含以下步驟的上述方法已出人意料地實現(xiàn)了本發(fā)明 的目的(e)將分離得到的包含富集對映體(R)的混合物的晶體溶解在不含任何其它添加 劑或試劑的溶劑中，與此分開地，將分離得到的包含富集對映體(S)的混合物的晶體溶解 在不含任何其它添加劑或試劑的溶劑中；(f)使用對映體(R)的晶種向富含對映體(R)的溶液中引晶，與此分開地，使用對 映體(S)的晶種向富集對映體(S)的溶液中引晶；(g)誘導對映體(R)的結晶，與此分開地，誘導對映體(S)的結晶；(h)分離包含進一步富集對映體(R)的混合物的晶體，與此分開地，分離包含進一 步富集對映體(S)的混合物的晶體。在優(yōu)選的實施方案中，提供了本文公開的方法，其中所述對映體(R)和⑶的混合 物是對映體(R)和(S)的外消旋體，優(yōu)選形成聚集物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了本文公開的方法和優(yōu)選的實施方案，其中在 步驟(d)和/或步驟(h)后殘余的“母液”溶液被循環(huán)用作步驟(a)中的溶液和/或在步 驟(b)前補充步驟(a)中的溶液，且重復整個過程。該回收使得產(chǎn)率顯著提高。在進一步優(yōu)選的實施方案中，提供了本文公開的方法和優(yōu)選的實施方案，其中步 驟(a)和/或步驟(e)中的溶劑選自由以下組成的組中水、有機溶劑、脂肪烴或芳烴、醇、 乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、酯、酮、丙酮或甲乙酮或其混合物。優(yōu)選乙醇。在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了本文公開的方法和優(yōu)選的實施方案，其中 對映體(R)和(S)的混合物是((R)-(4-亞氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1，3，5]三 嗪-2-基)-二甲基胺(1)和((S)-G-亞氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1，3，5]三 嗪-2-基)-二甲基胺⑵的混合物，優(yōu)選為((R)-(4-亞氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1， 3,5]三嗪-2-基)-二甲基胺(1)和((S)-(4-亞氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1，3，5]
三嗪-2-基)-二甲基胺⑵的外消旋體。
權利要求
1.通過控制粒徑的結晶從對映體混合物中分離對映體組分的方法，其包括以下步驟(a)在不存在任何其它添加劑或試劑的溶劑中形成對映體(R)和(S)的混合物的溶液；(b)使用對映體(R)的晶種和對映體⑶的晶種同時地或依次地向步驟(a)的溶液中 引晶，其中對映體(R)的晶種在尺寸和/或量上與對映體(S)的晶種不同，使得可以將包含 富集對映體00的混合物的晶體與包含富集對映體( 的混合物的晶體分離；(c)誘導對映體(R)和對映體⑶的同時結晶；和(d)通過晶體的粒度分離，優(yōu)選通過篩分、熔化或沉降，特別是通過篩分，使包含富集對 映體00的混合物的晶體與包含富集對映體(S)的混合物的晶體分離。
2.如權利要求1所述的方法，其進一步包括以下步驟(e)將分離得到的包含富集對映體(R)的混合物的晶體溶解在不含任何其它添加劑或 試劑的溶劑中，與此分開地，將分離得到的包含富集對映體(S)的混合物的晶體溶解在不 含任何其它添加劑或試劑的溶劑中；(f)使用對映體(R)的晶種向對映體(R)的溶液中引晶，與此分開地，使用對映體⑶ 的晶種向對映體⑶的溶液中引晶；(g)誘導對映體(R)的結晶，與此分開地，誘導對映體(S)的結晶；(h)分離包含進一步富集對映體(R)的混合物的晶體，與此分開地，分離包含進一步富 集對映體( 的混合物的晶體。
3.如權利要求1至2之一所述的方法，其中所述對映體(R)和( 的混合物是對映體 (R)和(S)的外消旋體，優(yōu)選形成聚集物。
4.如權利要求1至3之一所述的方法，其中在步驟(d)和/或步驟(h)后殘余的“母 液”溶液被循環(huán)用作步驟(a)中的溶液和/或在步驟(b)前補充步驟(a)中的溶液，且重復 整個過程。
5.如權利要求1至4之一所述的方法，其中步驟(a)和/或步驟(e)中的溶劑選自由 以下組成的組中水、有機溶劑、脂肪烴或芳烴、醇、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁 醇、酯、酮、丙酮、或甲乙酮或它們的混合物，優(yōu)選為乙醇。
6.如權利要求1至5之一所述的方法，其中所述對映體(R)和(S)的混合物是 ((R)-G-亞氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1，3，5]三嗪_2_基)-二甲基胺(1)和 ((S)-(4-亞氫基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1，3，5]三嗪_2_基)-二甲基胺O)的混合 物，優(yōu)選為((R)-(4-亞氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1，3，5]三嗪_2_基)-二甲基胺 (1)和((S)-(4-亞氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1，3，5]三嗪_2_基)-二甲基胺(2)的 外消旋體，即
7.如權利要求6所述的方法，其中((R)44-亞氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1，,5]三嗪-2-基)-二甲基胺和((S)-G-亞氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氫-[1，3，5]三 嗪-2-基)-二甲基胺以鹽酸鹽的形式存在。
8.可以通過如權利要求1-7之一所述的方法得到的((R)-(4-亞氨基-6-甲基_1，4， 5，6-四氫-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺鹽酸鹽。
9.如權利要求1至5之一所述的方法，其中對映體(R)和(S)的混合物是(R，R)-氫 化苯偶姻⑶和(S，S)-氫化苯偶姻(4)的混合物，優(yōu)選為(3)和⑷的外消旋體，即
10.可以通過如權利要求1至5和9之一所述的方法得到的(R，R)-氫化苯偶姻。
11.可以通過如權利要求1至5和9之一所述的方法得到的(S，S)-氫化苯偶姻。(R5R)-氫化苯偶姻(3)(S,S)-氫化苯偶姻(4) ο
全文摘要
本發(fā)明公開了通過控制粒徑的結晶從對映體混合物中分離對映體組分的方法，其包括以下步驟(a)在不存在任何其它添加劑或試劑的溶劑中形成對映體(R)和(S)的混合物的溶液；(b)使用對映體(R)的晶種和對映體(S)的晶種同時地或依次地向步驟(a)的溶液中引晶，其中對映體(R)的晶種在尺寸和/或量上與對映體(S)的晶種不同，使得可以將包含富集對映體(R)的混合物的晶體與包含富集對映體(S)的混合物的晶體分離；(c)誘導對映體(R)和對映體(S)的同時結晶；和(d)通過晶體的粒度分離，優(yōu)選通過篩分、熔化或沉降，特別是通過篩分，使包含富集對映體(R)的混合物的晶體與包含富集對映體(S)的混合物的晶體分離。
文檔編號C07C29/78GK102112425SQ200980130014
公開日2011年6月29日 申請日期2009年7月28日 優(yōu)先權日2008年7月29日
發(fā)明者D·馬亞爾, E·瓦卡雷斯科, G·科勒, S·戈特布爾格-賴寧格 申請人:普克塞爾公司