專利名稱：環(huán)己基2,5-二取代苯基醚的衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的化合物在用于人體進(jìn)行治療和預(yù)防疾病時，所用的劑量受多種因素 的影響，這些因素包括年齡、體重、健康狀況、性別、種族、飲食習(xí)慣、給藥時間、排尿頻率及 是否使用其它藥物，等等。 本發(fā)明涉及的化合物具有特異的藥理活性，它們的活性是通過抑制芳香酶及其變 型而起作用的。在背景技術(shù)一節(jié)中己闡述了與芳香酶的活性相關(guān)的各類疾病，本發(fā)明通過 抑制芳香酶及其變型的活性，對于增生性疾病特別有效，同時還可以治療和預(yù)防與芳香酶 相關(guān)的其它疾病。 由此本發(fā)明的化合物特別適用于治療和預(yù)防下述各種疾病人類婦科惡性腫瘤類 疾病包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌；由于芳香酶參與雌激素的合成，對人類的各種生理功能 具有重要作用，本發(fā)明的化合物對任何雌激素依賴的疾病具有預(yù)防和治療作用這些疾病 包括炎癥、雌激素依賴的基質(zhì)組織疾病、自身免疫性疾病等。 具體地，本發(fā)明同時要求保護(hù)應(yīng)用上述環(huán)己基2，5-二取代苯基醚的衍生物制備 治療乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺增生、良性乳腺疾病、子宮內(nèi)膜異位癥，多囊性卵巢疾 病和青春早熟的藥物。
由于上述技術(shù)方案運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點 本發(fā)明所述環(huán)己基2， 5- 二取代苯基醚類衍生物具有抑制芳香酶的功能，并且抑
制率高達(dá)79%，因此，可以使用本發(fā)明所述環(huán)己基2，5_二取代苯基醚類衍生物制備預(yù)防或
治療芳香酶及其變形相關(guān)的疾病的藥物。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述
實施例一 制備中間體2_(環(huán)己氧基)-4_硝基苯胺 將2-氨基-5-硝基苯酚(10克，65毫摩爾)和碳酸鉀(8.96克，65mmo1)溶解于 80ml 二甲基甲酰胺中，并加熱到90°C。接著在氮氣保護(hù)下將溶解于40毫升二甲基甲酰胺 中的溴代環(huán)己烷(12. 7克，78毫摩爾)加入該混合物中。該混合物加熱到13(TC反應(yīng)20小 時。冷卻至室溫后，去除大部分溶劑，加入300毫升水和IOO毫升O. 5N氫氧化鈉，并且用乙 酸乙酯(3X100)提取水相。有機(jī)相用0.25N氫氧化鈉洗滌，及無水硫酸鈉干燥濃縮。剩余 物用硅膠層析(石油醚/乙酸乙酯=5 : 1)，獲得1.35克產(chǎn)物(得率8.8%)
實施例二
亞氨基，Y為羰基，&為甲基，R2為硝基。 在實施例一中所得2-(環(huán)己氧基)-4-硝基苯胺(100毫克，0.424毫摩爾)及三乙 胺(590微升)的5毫升無水二氯甲烷溶液中，逐滴加入溶解于3mL無水二氯甲烷中的乙酰 氯，反應(yīng)用薄層進(jìn)行監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，加入10毫升0. 5N氫氧化鈉，分離有機(jī)層，用0. 5N 制備N- (2-(環(huán)己基氧基)_4-硝基苯基)乙酰胺N02鹽酸洗滌，及無水硫酸鈉干燥濃縮。剩余物用薄層層析純化，得N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝 基苯基)乙酰胺。
實施例三 制備N- (2-(環(huán)己基氧基)_4-硝基苯基)丙酰胺 按實施例二所述方法，用3mL的丙酰氯代替乙酰氯，制備得到N-(2-(環(huán)己基氧 基)-4-硝基苯基)丙酰胺。
實施例四 制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4_硝基苯基)甲基丙酰胺 按實施例二所述方法，用3mL的2_甲基丙酰氯代替乙酰氯，制備得到N_ (2-(環(huán)己 基氧基)-4-硝基苯基)甲基丙酰胺。
實施例五 制備N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)丁酰胺 按實施例二所述方法，用3mL的丁酰氯代替乙酰氯，制備得到N-(2-(環(huán)己基氧 基)-4-硝基苯基)丁酰胺。
實施例六 制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4_硝基苯基)甲基丁酰胺 按實施例二所述方法，用3mL的2_甲基丁酰氯代替乙酰氯，制備得到N_ (2-(環(huán)己 基氧基)-4-硝基苯基)甲基丁酰胺。
實施例七 制備N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)苯甲酰胺 按實施例二所述方法，用3mL的苯甲酰氯代替乙酰氯，制備得到N-(2-(環(huán)己基氧 基)-4-硝基苯基)苯甲酰胺。
實施例八 制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4_硝基苯基)煙酰胺 按實施例二所述方法，用3mL的煙酰氯代替乙酰氯，制備得到N-(2-(環(huán)己基氧 基)-4-硝基苯基)煙酰胺。
實施例九 制備N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)異煙酰胺 按實施例二所述方法，用3mL的異煙酰氯代替乙酰氯，制備得到N-(2-(環(huán)己基氧 基)-4-硝基苯基)異煙酰胺。
實施例十 制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)對甲氧基苯甲酰胺 按實施例二所述方法，用3mL的對甲氧基苯甲酰氯代替乙酰氯，制備得到
N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)對甲氧基苯甲酰胺。 實施例i^一 制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4_硝基苯基)-2_妣啶甲酰胺 在實施例一中所得2-(環(huán)己氧基)-4-硝基苯胺(100毫克，0.424毫摩爾)的3毫 升吡啶溶液中，逐滴加入溶解于3mL無水二氯甲烷中的2-吡啶甲酰氯，反應(yīng)用薄層進(jìn)行監(jiān) 測。反應(yīng)結(jié)束后，去除溶劑，剩余物溶解于10毫升無水二氯甲烷中。有機(jī)層分別用0.5N氫
8氧化鈉，O. 5N鹽酸及水洗滌，無水硫酸鈉干燥濃縮。剩余物用薄層層析純化，得到N-(2-(環(huán) 己基氧基)-4-硝基苯基)-2-吡啶甲酰胺。
實施例十二 制備N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-噻吩-2-甲酰胺 按實施例十一所述方法，用3mL的噻吩_2_甲酰氯代替2_吡啶甲酰氯，制備得到 N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-噻吩-2-甲酰胺。
實施例十三 制備N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)_對甲基苯甲酰胺 按實施例十一所述方法，用3mL的對甲基苯甲酰氯代替2_吡啶甲酰氯，制備得到 N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對甲基苯甲酰胺。
實施例十四 制備N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)_對乙基苯甲酰胺 按實施例十一所述方法，用3mL的對乙基苯甲酰氯代替2_吡啶甲酰氯，制備得到 N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對乙基苯甲酰胺。 實施例十五制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對氯苯甲酰胺 按實施例十一所述方法，用3mL的對氯苯甲酰氯代替2-吡啶甲酰氯，制備得到
N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)_對氯苯甲酰胺。 實施例十六制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對溴苯甲酰胺 按實施例i^一所述方法，用3mL的對溴苯甲酰氯代替2-吡啶甲酰氯，制備得到
N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對溴苯甲酰胺。 實施例十七制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對氟苯甲酰胺 按實施例i^一所述方法，用3mL的對氟苯甲酰氯代替2-吡啶甲酰氯，制備得到
N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)_對氟苯甲酰胺。 實施例十八制備N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-2， 4- 二甲氧基苯甲酰胺
按實施例十一所述方法，用3mL的2， 4_ 二甲氧基苯甲酰氯代替2_吡啶甲酰氯，制 備得到N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-2， 4- 二甲氧基苯甲酰胺。
實施例十九制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-2，4_ 二氯苯甲酰胺
按實施例十一所述方法，用3mL的2， 4- 二氯苯甲酰氯代替2_吡啶甲酰氯，制備得 到N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)_2 ， 4- 二氯苯甲酰胺。 實施例二十制備N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對叔丁基苯甲酰胺
按實施例十一所述方法，用3mL的對叔丁基苯甲酰氯代替2-吡啶甲酰氯，制備得 到N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對叔丁基苯甲酰胺。 實施例二十一 制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)_對異丙氧苯甲酰胺
按實施例十一所述方法，用3mL的對異丙氧苯甲酰氯代替2-吡啶甲酰氯，制備得 到N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對異丙氧苯甲酰胺。 實施例二十二 制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)_對甲磺?；郊柞０?
按實施例十一所述方法，用3mL的對甲磺?；郊柞Ｂ却?-吡啶甲酰氯，制備 得到N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對甲磺?；郊柞０?。 實施例二十三制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)_對二甲氨基苯甲酰胺
按實施例十一所述方法，用3mL的對二甲氨基苯甲酰氯代替2-吡啶甲酰氯，制備
得到N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-對二甲氨基苯甲酰胺。 實施例二十四制備N-(2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)_呋喃甲酰胺 按實施例i^一所述方法，用3mL的呋喃甲酰氯代替2-吡啶甲酰氯，制備得到
N- (2-(環(huán)己基氧基)-4-硝基苯基)-呋喃甲酰胺。 實施例二十五芳香酶抑制劑活性的測定 實驗用人胎盤的微粒體作為芳香酶的酶源，通過測得產(chǎn)物3H20的放射能來檢測 1 P M的受試化合物或0. 1 ii M的陽性化合物來曲唑?qū)Ψ枷忝富钚缘囊种谱饔?。反?yīng)底物 [1P」H]雄烯二酮(從Perkin Elmer Life Sciences Inc， USA購得)先保存在無水乙 醇內(nèi)，反應(yīng)時用0. 067mol L—屮BS稀釋，乙醇的終濃度小于1%。反應(yīng)以0. 067mol L—中BS 為緩沖液，O. 4ml的反應(yīng)體系中還包含0. 01ml微粒體制備液，50pmol [1 P -3H]雄烯二酮和 0. 20mg NADPH。反應(yīng)在37。C進(jìn)行，以加入NADPH開始，分別進(jìn)行2， 5， 10， 15min，然后加0. 4ml 20%的三氯乙酸終止反應(yīng)lmin。終止后加入1. Oml預(yù)冷的氯仿抽提，繼續(xù)振蕩10min后離 心3200Xg 10min，吸上清約0. 8ml，然后加入0. 8ml 5% dextran coated charcoal, 37°C 繼續(xù)振蕩溫浴30min?；旌弦弘x心3200 X glOmin。取上清液測定3H的放射能，空白對照用 無微粒體的反應(yīng)液。 本發(fā)明所涉及化合物對芳香酶活性的抑制作用以1 y M濃度下的抑制率來表示。
實施例二十六本發(fā)明化合物對芳香酶的抑制作用 本發(fā)明的化合物對芳香酶具有明顯且強(qiáng)抑制作用，它們在IPM濃度下的抑制率 見下表。 表1本發(fā)明化合物對芳香酶的抑制作用(化合物以實施例的名稱代表)化合物
實施例二
實施例三 實施例四
實施例五
實施例六
實施例七 實施例八 實施例九
抑制率(％) 23%
4% 38%
13% 11%
58% 48% 34%
側(cè)鏈基團(tuán)
O
H
c
H OH
-c
c
3
H
、
"o \—/ \=
o o=
11實施例十
實施例十一 實施例十二
實施例十三 實施例十四<formula>formula see original document page 12</formula>實施例十五
實施例十六
實施例十七
實施例十八
實施例十九
實施例二十<formula>formula see original document page 12</formula>
實施例二十一
<formula>formula see original document page 12</formula>實施例二十二 <formula>formula see original document page 13</formula>
實施例二十三<formula>formula see original document page 13</formula>
實施例二十四
<formula>formula see original document page 13</formula> 注其中側(cè)鏈基團(tuán)包括-Y-Rp且Y為羰基。
權(quán)利要求
一種環(huán)己基2，5-二取代苯基醚的衍生物，其特征在于，其分子結(jié)構(gòu)式為式中，X選自氧、硫、二級氨基或羰基中的一種；Y選自氧、硫、二級氨基或羰基中的一種；R1選自氫、鹵素、碳原子數(shù)1～12個的烷基、芳基、芳烷基、芳烷雜環(huán)基、碳原子數(shù)3～15個的環(huán)烷基、環(huán)狀雜烷基或環(huán)狀雜烷化烷基中的一種；R2選自氫、鹵素、羥基、硝基、烷氧基或含1-6個碳原子的烷基中的一種。F2009102317320C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述環(huán)己基2，5-二取代苯基醚的衍生物，其特征在于，&選自氫、 鹵素、碳原子1 6個的烷基、苯基、一取代苯基、二取代苯基、碳原子1 6個的烷氧基、吡啶基或噻吩基中的一種；R2選自氫、鹵素、羥基、硝基、碳原子1 6個的烷氧基或碳原子數(shù)為1 6個的烷基中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述環(huán)己基2，5-二取代苯基醚的衍生物，其特征在于，&選自氫、 鹵素、碳原子1 6個的烷基、芳基、芳烷基、芳烷雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)狀雜烷 基或環(huán)狀雜烷化 烷基中的一種A為硝基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述環(huán)己基2，5-二取代苯基醚的衍生物，其特征在于，X為二級氨基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述環(huán)己基2， 5- 二取代苯基醚的衍生物，其特征在于，Y為羰基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述環(huán)己基2， 5- 二取代苯基醚的衍生物，其特征在于，X為二級氨 基；Y為羰基選自碳原子數(shù)1 4的直鏈或支鏈鏈烴基團(tuán)、碳原子數(shù)1 4的直鏈或支 鏈環(huán)烴基團(tuán)、2_甲基吡啶基或4-甲基吡啶基中的一種；R2為硝基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述環(huán)己基2， 5- 二取代苯基醚的衍生物，其特征在于，X為二級氨 基；Y為羰基選自碳原子數(shù)1 4的飽和烷基、苯基、一取代苯基、二取代苯基、噻吩基、 呋喃基、妣啶基、異吡啶基、2_甲基吡啶基或4-甲基吡啶基中的一種；R2為硝基。
8. 應(yīng)用權(quán)利要求1至7中所述環(huán)己基2， 5- 二取代苯基醚的衍生物制備治療人類婦科 惡性腫瘤類疾病、固體類惡性腫瘤疾病、雌激素依賴的疾病或與芳香酶相關(guān)的疾病的藥物。
9. 應(yīng)用權(quán)利要求l至7中所述環(huán)己基2，5-二取代苯基醚的衍生物制備治療乳腺癌、子 宮癌、卵巢癌、前列腺增生、良性乳腺疾病、子宮內(nèi)膜異位癥，多囊性卵巢疾病和青春早熟的 藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種芳香酶抑制劑，具體涉及一種環(huán)己基2，5-二取代苯基醚的衍生物，其分子結(jié)構(gòu)式為式中，X選自氧、硫、二級氨基或羰基中的一種；Y選自氧、硫、二級氨基或羰基中的一種；R1選自氫、鹵素、碳原子數(shù)1～12個的烷基、芳基、芳烷基、芳烷雜環(huán)基、碳原子數(shù)3～15個的環(huán)烷基、環(huán)狀雜烷基或環(huán)狀雜烷化烷基中的一種；R2選自氫、鹵素、羥基、硝基、烷氧基或含1-6個碳原子的烷基中的一種。本發(fā)明所述環(huán)己基2，5-二取代苯基醚類衍生物具有抑制芳香酶的功能，并且抑制率高達(dá)79％，因此，可以使用本發(fā)明所述環(huán)己基2，5-二取代苯基醚類衍生物制備預(yù)防或治療芳香酶及其變形相關(guān)的疾病的藥物。
文檔編號C07C235/00GK101717393SQ20091023173
公開日2010年6月2日 申請日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月1日
發(fā)明者劉楠, 陳依軍 申請人:陳依軍