專利名稱：氨基環(huán)己基醚化合物和其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氨基環(huán)己基醚化合物，包含氨基環(huán)己基醚化合物的藥物組合物和藥盒，及其治療用途。
心律失常是一種心跳的正常節(jié)律改變現(xiàn)象，通常是由于離子-通道結構、數(shù)量或功能異常產(chǎn)生的結果。心房心律失常和心室心律失常均是公知的。由于心臟心律失常而引起的這種不幸的主要原因是被稱之為心室纖維性顫動(VF)的心室心律失常亞型。保守的估計表明，僅僅在美國，每年有超過一百萬的美國人將會新產(chǎn)生或復發(fā)冠狀發(fā)作(被稱之為心肌梗塞或致死性冠心病)。其中，大約650,000人為首次心臟病發(fā)作，而450,000人為復發(fā)性發(fā)作。大約三分之一的人將因這些疾病發(fā)作而死亡。每年死于至冠心病的人至少為250,000人，在送達醫(yī)院前有癥狀的時間為1小時。由于心臟停止跳動(通常因心室纖維性顫動)而引起突然死亡。
在臨床實踐中，心房纖維性顫動(AF)是最普通的心律失常，在許多個體中是發(fā)病的原因(Pritchett E.L.,N.Engl.J.Med.327(14):1031 1992年10月1日，discussion 1031-2；Kannel和Wolf,Am.Heart J.123(1):264-7 1992年1月)。這種疾病的流行可能會隨年齡增大而增加，據(jù)估計，超過60歲的3-5％的患者具有AF(KannelW.B.,Abbot R.D.,Savage D.D.,McNamara P.M.,N.Engl..IMed.306(17):1018-22,1982；Wolf P.A.,Abbot R.D.,Kannel W.B.Stroke.22(8):983-8,1991)。在AF很少是致命的同時，其可損傷心臟功能，并是中風的主要原因(Hinton R.C.,Kistler J.P.,FallonJ.T.,Friedlich A.L.,Fisher C.M.,American Journal ofCardiology 40(4):509-13,1977；Wolf P.A.,Abbot R.D.,KannelW.B.,Archives of Internal Medicine 147(9):1561-4,1987；WolfP.A.,Abbot R.D.,Kannel W.B.Stroke.22(8):983-8,1991；CabinH.S.,Clubb K.S.,Hall C.,Perlmutter R.A.,Feinstein A.R.,American Journal of Cardiology 65(16):1112-6,1990)。
業(yè)已開發(fā)了一些抗心律失常藥以預防或緩減心臟的心律失常。例如，Ⅰ類抗心律失常藥化合物用來治療室上的心律失常和心室的心律失常。心室的心律失常治療是非常重要的，因為這種心律失常是致命的。嚴重的心室心律失常(心室心搏過速和心室纖維性顫動)常見于心肌局部缺血和/或梗塞形成。心室的纖維性顫動經(jīng)常在急性心肌局部缺血下發(fā)生，通常發(fā)生于梗塞完全發(fā)生之前。目前，還沒有一種令人滿意的藥物治療方法可用來治療和/或預防在急性局部缺血過程中發(fā)生的心室纖維性顫動。事實上，大多數(shù)的Ⅰ類抗心律失常化合物實際上會增加具有心肌梗塞的患者的死亡率。
Ⅰa、Ⅰc和Ⅲ類抗心律失常藥用來將最新開始的AF轉化成靜脈竇節(jié)律并防止心律失常復發(fā)(Fuch和Podrid,1992；Nattel s.,Hadjis T.,Talajic M.,Drugs 48(3):345-71,1994)。但是，藥物治療經(jīng)常受到副作用的限制，包括增加死亡率的可能和功效不充分(Feld G.K.,Circulation.83(6):2248-50,1990；Coplen S.E.,Antman E.M.,Berlin J.A.,Hewitt P.,Chalmers T.C.,Circulation1991；83(2):714和Circulation 82(4):1106-16,1990；Flaker G.C.,Blackshear J.L.,McBride R.,Kronrnal R.A.,Halperin J.L.,HartR.G.,Journal of the American College of Cardiology20(3):527-32,1992；CAST,N Engl.J Med.321:406,1989；NattelS.,Cardiovascular Research.37(3):567-77,1998)。Ⅰ類抗心律失常藥的轉化率為50-90％(Nattel S.,Hadjis T.,TalajicM.,Drugs 48(3):345-71,1994；Steinbeck G.,Remp T.,HoffmannE.,Journal of Cardiovascular Electrophysiology.9(8 Suppl):S 104-8,1998)。Ⅲ類抗心律失常藥顯示對于終止心房顫動比對AF更有效，通常其對終止AF被認為較之Ⅰ類藥效率更低(Nattel S.,Hadjis T.,Talajic M.,Drugs.48(3):345-71,1994；Capucci A.,Aschieri D.,Villani G.Q.,Drugs & Aging 13(1):51-70,1998)。這些藥物的實例包括伊布利特、多非利特和索他洛爾。這些藥物對剛開始的AF轉化度為30-50％(Capucci A.,Aschieri D.,VillaniG.Q.,Drugs & Aging 13(1):51-70,1998)，它們還存在誘發(fā)Torsadesde Pointes心室心律失常的危險。對于伊布利特來說，心室前心律失常的危險據(jù)估計為約4.4％，大約1.7％的患者需要對頑固性心室心律失常進行心倒轉手術(Kowey P.R.,VanderLugt J.T.,Luderer J.R.,American Journal of Cardiology 78(8A):46-52,1996)。由于這種心律失常很少是致命的，因此，在AF情形下，這些事情是特別悲慘的。
因而，現(xiàn)有技術中需要確定新的抗心律失常治療，不僅用于心室心律失常，而且用于心房心律失常。本發(fā)明滿足了這種要求，并還提供了其它的一些相關的優(yōu)點。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了一種式(Ⅰ)的氨基環(huán)己基醚化合物，或其溶劑化物或其可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵、-C(R6,R14)-Y-和-C(R13)=CH-；Y選自單鍵、O、S和C1-C4亞烷基；R13選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和芐基；R1和R2選自氫、C1-C8烷基、C3-C8烷氧基烷基、C1-C8羥基烷基和C7-C12芳烷基；或
R1和R2與式(Ⅰ)中直接與其相連的氮原子一起形成式(Ⅱ)所示的環(huán) 其中，式(Ⅱ)的環(huán)是如所示的氮以及3-9個其它環(huán)原子形成的，所述環(huán)原子選自碳、氮、氧和硫；其中，任何兩個相鄰的環(huán)原子可通過單或雙鍵連接在一起，并且，任何其它碳環(huán)原子中的一個或多個可被1或2個取代基取代，所述取代基選自氫、羥基、C1-C3羥基烷基、氧代、C2-C4?；?、C1-C3烷基、C2-C4烷基羧基、C1-C3烷氧基、C1-C20鏈烷酰氧基，或者可被取代而形成包含1或2個選自氧和硫的雜原子的螺五或六元雜環(huán)；并且，任何兩個相鄰的其它碳環(huán)原子可稠合成C3-C8碳環(huán)，以及其它氮環(huán)原子中的1個或多個可被選自下述的取代基取代氫、C1-C6烷基、C2-C4酰基、C2-C4羥基烷基和C3-C8烷氧基烷基；或R1和R2與式(Ⅰ)中直接與其相連的氮原子一起形成二環(huán)體系，所述二環(huán)體系選自3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基和3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3-基；R3和R4獨立地在3-、4-、5-或6位上與式(Ⅰ)中所示的環(huán)己烷環(huán)相連，它們獨立地選自氫、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，當R3和R4均與相同的環(huán)己烷環(huán)原子相連時，它們可一起形成包含1個或2個選自氧和硫的雜原子的螺五或六元雜環(huán)；R5、R6和R14獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基和芐基，或R6和R14與和其相連的碳一起可形成螺C3-C5環(huán)烷基；A選自C5-C12烷基、C3-C13碳環(huán)和選自式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)的環(huán)體系
其中，R7、R8和R9選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺?；⑷谆?、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基、芳基和N(R15,R16)，其中，R15和R16選自氫、乙酰基、甲磺?；虲1-C6烷基； 和 其中，R10和R11選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15,R16)，其中，R15和R16選自氫、乙?；?、甲磺?；虲1-C6烷基； 其中，R12選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15,R16)，其中，R15和R16選自氫、乙?；⒓谆酋；虲1-C6烷基；和Z選自CH、CH2、O、N和S，其中，當Z為CH或N時，Z可直接與式(Ⅰ)中所示的“X”相連，或者，當Z為N時，Z可直接與R17相連，R17選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和芐基；
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了組合物或藥物，其包含式(Ⅰ)的化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，本發(fā)明還提供了生產(chǎn)含式(Ⅰ)化合物的組合物或藥物的方法。
在其它實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含至少一種式(Ⅰ)的化合物，其用量應可有效地對患病的溫血動物的疾病進行治療和/或對可能患有疾病的溫血動物的疾病進行預防，所述組合物還包含至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明進一步提供了一種對患病的溫血動物的疾病進行治療和/或對可能患有疾病的溫血動物的疾病進行預防的方法，其中，將治療有效量的式(Ⅰ)的化合物或包含式(Ⅰ)化合物的組合物給藥于需要治療的患者。本發(fā)明的化合物、組合物和方法所能應用的疾病為下述疾病心律失常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、驚厥、癲癇性痙攣、抑郁癥、焦慮、精神分裂癥、帕金森氏病、呼吸機能障礙、囊性纖維變性、哮喘、咳嗽、發(fā)炎、關節(jié)炎、變應性變態(tài)反應、胃腸疾病、尿失禁、刺激性腸綜合征、心血管疾病、腦或心肌局部缺血、高血壓、長期-QT綜合征、中風、偏頭痛、眼疾病、糖尿病、肌病、貝克氏病、重癥肌無力、先天性肌強直病、惡性過熱、血鉀過高周期性麻痹、先天性肌強直、自免疫性疾病、在器官移植或骨髓移植中的移植物排斥、心衰竭、低血壓、早老性癡呆或其它金屬疾病和脫發(fā)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含在所需溫血動物中產(chǎn)生局部止痛或麻醉有效量的式(Ⅰ)化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明還提供了一種在溫血動物中產(chǎn)生局部止痛或麻醉的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給藥有效量式(Ⅰ)化合物或含式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。這些組合物和方法可用來緩減或預先阻止溫血動物的疼痛感覺。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含增強溫血動物性欲有效量的式(Ⅰ)化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明還提供了一種增強溫血動物性欲的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予有效量式(Ⅰ)化合物或含式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。這些組合物和方法例如可用來治療性機能障礙，例如男性陽萎，和/或增強無性機能障礙的患者的性渴望。作為另一個實例，治療有效量可給藥于公牛(或其它種畜)，以促進增加射精，而通過收集并貯藏射出的精液用于使母牛受精，促進繁殖計劃。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)的化合物或含式(Ⅰ)化合物的組合物，用于溫血動物調節(jié)離子通道活性或用于調節(jié)體外離子通道活性。
本發(fā)明的這些或其它實施方案通過參考下述附圖及詳細描述將明顯。
圖2說明了制備本發(fā)明的順-或反-氨基環(huán)己基醚化合物的過程。
圖3說明用來制備本發(fā)明化合物順或反立體異構體的合成方法。
圖4A和4B說明了實施例15的合成方法。
如上所述，本發(fā)明涉及氨基環(huán)己基醚化合物，包含氨基環(huán)己基醚化合物的藥物組合物，和所述化合物和組合物的各種用途。這些用途包括阻滯體外或體內的離子通道，治療心律失常，產(chǎn)生麻醉，以及本文所述的其它用途。通過參考下述定義和常規(guī)約定的解釋有助于理解本發(fā)明。定義和約定本發(fā)明的氨基環(huán)己基醚化合物在環(huán)己烷環(huán)的1位上具有醚氧原子，在環(huán)己烷環(huán)的2位上具有胺氮原予，如在以下結構式(A)中所示在相應的次序標記其它位置 在上式中，環(huán)己烷環(huán)與1-氧和2-氮原子間的鍵可相互間以順或反關系布置。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，環(huán)己烷環(huán)的胺和醚取代基的立體化學為(R,R)-反或(S,S)-反。在另一個優(yōu)選的實施方案中，立體化學為(R,S)-順或(S,R)-順。
在本發(fā)明的式中，連接取代基的鍵和/或連接分子鏈與化合物其它部分的鍵可視為在環(huán)結構中插入一個或多個鍵。這表明，這些鍵可與構成環(huán)結構中的任一個原子相連，只要在該原子上存在氫原子。當對于結構中的特定位置無特定的取代基的時候，則在該位置存在氫原子。例如，本發(fā)明包含A-X-CH(R5)-基團的化合物，其中，A等于式(Ⅲ) 該化合物傾向于包含具有基團(B)的化合物 其中，其中(B)包含了如下的基團，其中，任何可用氫取代的環(huán)原子可被R7、R8或R9取代，條件是，每一個R7、R8和R9出現(xiàn)一次，并僅在環(huán)上出現(xiàn)一次。那些未被R7、R8和R9任一種取代的環(huán)原子被氫取代。在本發(fā)明所表明非芳族環(huán)被多于一個R基團取代的情形下，那些R基團顯示出與非芳環(huán)通過對分環(huán)鍵連接，而R基團可存在于環(huán)的不同原子上，或在環(huán)的相同原子上，只要這些原子可用氫原子取代。
類似地，在本發(fā)明所表明化合物包含A-X-CH(R5)-基團，其中，A為芳基團(Ⅵ)時， 本發(fā)明包含了如下的化合物，其中，-X-CH(R5)-通過X在形成芳基基團(Ⅵ)的任何原子上連接至芳基基團(Ⅵ)上，只要基團(Ⅵ)的原子可用氫原子取代。因此，在結構式(Ⅵ)中有七個可以連接基團-X-CH(R5)-的位置(用字母“a”-“g”識別)，其可連接至這七個位置中的任一個位置上?；鶊FR12將占據(jù)其它六個位置中的一個且僅占據(jù)一個，氫原子將存在于其余的五個位置的每一個上?？梢岳斫猓琙代替二價原子，例如氧或硫，因此，Z不可以直接連接至-X-CH(R5)-。
當本發(fā)明指明了不對稱二價基團的位置時，則該二價基團可以任何使化學結構穩(wěn)定的可能的方式定位。例如，對于含A-X-CH(R5)-基團的化合物來說(其中，X為C(R14,R6)-Y-)，本發(fā)明提供了同時具有A-C(R14,R6)-Y-CH(R5)-和A-Y-C(R14,R6)-CH(R5)-基團的化合物。
由取代基至中心環(huán)己烷環(huán)上的波狀鍵表明該基團可位于中心環(huán)平面一側。
本發(fā)明的化合物包含至少兩個不對稱的碳原子，因此，存在對映異構體和非對映異構體。除非另有說明，本發(fā)明包括所有本發(fā)明氨基環(huán)己基醚化合物的對映異構體和非對映異構體。本發(fā)明包括所有純的立體異構體、對映異構體和/或非對映異構體的混合物、不同化合物的混合物。因此，本發(fā)明的化合物可以為外消旋體、外消旋體混合物及單獨的非對映異構體，或者本發(fā)明包括的所有異構體形式的對映異構體。外消旋體或外消旋體混合物并非指立體異構體50∶50的混合物。
術語“在每種情形下獨立地”是指(ⅰ)當在本發(fā)明的化合物中出現(xiàn)多于一個變量時，在每種情形下該變量的定義均與在其它情形下的定義無關；和(ⅱ)選擇兩個不同變量中任一個的標識(例如在定義組R1和R2中的R1)無需考慮該組中其它成員的標識。取代基和/或變量的組合僅僅在這種組合導致穩(wěn)定的化合物時才被允許。
按照本發(fā)明和如下所使用的，下述術語定義為具有下述含量，除非另有說明“酸加成鹽”是指如下的鹽它們能夠保留游離堿的生理學效力和性能，并且不是在生理學上不希望出現(xiàn)的鹽，它們是與下述無機酸形成的鹽，無機酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或與下述有機酸形成的鹽，有機酸例如為乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
“?；笔侵改┒藶轸驶?(C=O)-的支鏈或直鏈的烴鏈，其包含特定數(shù)目的原子。其實例包括乙?；鵞CH3C=O-,C2?；鵠和丙酰基[CH3CH2C=O-,C3?；鵠。
“烷酰氧基”是指酯取代基，其中，醚氧是連接分子的位置。實例包括丙酰氧基[(CH3CH2C=O-O-,C3烷酰氧基]和乙酰氧基[CH3C=O-O-,C2烷酰氧基]。
“烷氧基”是指由烷基取代的O-原子，例如甲氧基[-OCH3,C1烷氧基]。
“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的亞烷基。例如，甲氧基乙基[CH3OCH2CH2-]和乙氧基甲基[CH3CH2OCH2-]均為C3烷氧基烷基。
“烷氧羰基”是指酯取代基，其中，羰基碳是與分子相連的位置。其實例包括乙氧羰基[CH3CH2OC=O-,C3烷氧羰基]和甲氧羰基[CH3OC=O-,C2烷氧羰基]。
“烷基”是指包含特定數(shù)目的碳原子的支鏈或直鏈的烴鏈，并具有一個連接點。其實例包括正丙基(C3烷基)、異丙基(也是C3烷基)和叔丁基(C4烷基)。
“亞烷基”是指包含特定數(shù)目的碳原子的支鏈或直鏈的二價基團，并具有二個連接點。其實例包括亞丙基[-CH2CH2CH2-,C3亞烷基]。
“烷基羧基”是指末端為羧酸基團[-COOH]的支鏈或直鏈烴鏈。其實例包括羧基甲基[HOOC-CH2-,C2烷基羧基]和羧基乙基[HOOC-CH2CH2-,C3烷基羧基]。
“芳基”是指具有至少一個具有共軛π電子體系的芳族基團，包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基(也被稱之為雜芳基)和聯(lián)芳基，所有的基團均可被選擇性地取代。在本發(fā)明中通常優(yōu)選碳環(huán)芳基，其中，苯基和萘基是優(yōu)選的碳環(huán)芳基。
“芳烷基”是指其中連接點之一是芳基的亞烷基。芳烷基的實例為芐基[C6H5CH2,C7芳烷基]。
“環(huán)烷基”是指一個環(huán)，其可是飽和或不飽和的，完全由碳原子形成的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)。環(huán)烷基的實例是環(huán)戊烯基(C5H7-)，其為五碳(C5)的不飽和環(huán)烷基。
“碳環(huán)”是指一個可為如前所述芳環(huán)或環(huán)烷基環(huán)的環(huán)。
“碳環(huán)芳基”是指其中形成芳環(huán)的原子為碳原子的芳基。碳環(huán)芳基包括單環(huán)碳環(huán)芳基如苯基，和二環(huán)碳環(huán)芳基如萘基，它們均可被選擇性地取代。
“雜原子”是指非碳原子，硼、氮、氧、硫和磷是優(yōu)選的雜原子，在本發(fā)明的化合物中特別優(yōu)選的雜原子為氮、氧和硫。
“雜芳基”是指具有1-9個碳原子且其余原子為雜原子的芳基，包括那些在下述文獻中所述的雜環(huán)體系“化學和物理手冊”第49版，1968,R.C.Weast編輯；The Chemical Rubber Co.,Cleveland,OH.特別參見第C節(jié)，有機化合物的命名規(guī)則，B.基礎雜環(huán)體系。適宜的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。
“羥基烷基”是指帶有一個羥基(-OH)基團的支鏈或直鏈烴基鏈。其實例包括羥基甲基(-CH2OH，C1羥基烷基)和1-羥基乙基(-CHOHCH3,C2羥基烷基)。
“烷硫基”是指被烷基取代的硫原子，例如甲硫基(CH3S-,C1烷硫基)。
與離子通道活性相關聯(lián)的“調節(jié)”是指，離子通道的活性可通過給予本發(fā)明的化合物或組合物或方法增加或減少。因此，離子通道可被活化，從而轉移更多的離子，或可被阻塞，從而由該通道只能轉移很少或不能轉移離子。
用于治療的“可藥用載體”是藥物領域中公知的，例如描述于下述文獻中Remingtons Pharmaceutical Sciences.Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)。例如，可采用pH值在生理學范圍內的無菌鹽水和磷酸鹽緩沖的鹽水。在藥物組合物中還可包含防腐劑、穩(wěn)定劑、染料以及矯味劑。例如，苯甲酸鈉、山梨酸和對羥基苯甲酸的酯可用作防腐劑。上述文獻的1449頁。此外，還可采用抗氧化劑和懸浮劑，同上述文獻。
“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽可來自該化合物與有機酸或無機酸形成的鹽(酸加成鹽)或與有機堿或無機堿形成的鹽(堿加成鹽)。本發(fā)明的化合物可以游離堿或鹽形式使用，它們均被認為是在本發(fā)明的范圍之內。
本發(fā)明化合物的“治療有效量”將取決于給藥方式、接受治療的溫血動物的類型以及所述具體溫血動物的身體特性。這些因素及其確定所述量的關系是藥物領域中的技術人員公知的。所述用量及給藥方法可具體給出以達到最佳效果，但這將取決于體重、飲食、共同給藥及其它本領域技術人員公知的因素。
在本文中以“含式(Ⅰ)化合物”所描述的組合物包括含有多于一種式(Ⅰ)化合物的組合物。
本發(fā)明的化合物為由式(Ⅰ)表示的胺
式(Ⅰ)的化合物為氨基環(huán)己基醚。更具體地說，這些氨基環(huán)己基醚是在環(huán)己基環(huán)的2位上被氨基基團-NR1R2取代。環(huán)己基環(huán)也可被其它以下面將詳細描述的取代基(標記為R3和R4)取代。式(Ⅰ)所示本發(fā)明化合物的具體實施方案的實例將在下面描述。
根據(jù)對取代基R1和R2的選擇，式(Ⅰ)的化合物可為伯胺、仲胺或叔胺(即，R1和R2均為氫，R1和R2中一個為氫，或者R1和R2均不為氫)。當胺為叔胺時，其可為環(huán)胺。胺取代基R1和R2可獨立地選自下述取代基氫、含1-8個碳原子的烷基(即C1-C8烷基)、含3-8個碳原子的烷氧基烷基(即C3-C8烷氧基烷基)、含1-8個碳原子的烷基且其中一個碳原子被羥基取代(即C1-C8羥基烷基)和含7-12個碳原子的芳烷基(即C7-C12芳烷基)。
或者，R1和R2與式(Ⅰ)中直接與其相連的氮原子一起形成式(Ⅱ)所示的環(huán) 其中，式(Ⅱ)的環(huán)是如所示的氮以及3-9個其它環(huán)原子形成的，所述環(huán)原子選自碳、氮、氧和硫；其中，任何兩個相鄰的環(huán)原子可通過單或雙鍵連接在一起，并且，任何其它碳環(huán)原子中的一個或多個可被1或2個取代基取代，所述取代基選自氫、羥基、C1-C3羥基烷基、氧代、C2-C4?；?、C1-C3烷基、C2-C4烷基羧基、C1-C3烷氧基、C1-C20鏈烷酰氧基，或者可被取代而形成包含1或2個選自氧和硫的雜原子的螺五或六元雜環(huán)；并且，任何兩個相鄰的其它碳環(huán)原子可稠合成C3-C8碳環(huán)，以及其它氮環(huán)原子中的1個或多個可被選自下述的取代基取代氫、C1-C6烷基、C2-C4?；?、C2-C4羥基烷基和C3-C8烷氧基烷基。含稠環(huán)體系的取代基的實例包括全氫吲哚基和1,2,3,4-四氫異喹啉基。
在連接式(Ⅱ)的環(huán)中，任何兩個相鄰的環(huán)原子可通過單鍵或雙鍵連接在一起。因此，式(Ⅱ)的環(huán)可為飽和或不飽和環(huán)，不飽和環(huán)可包含一個或多個不飽和位點。也就是說，式(Ⅱ)的環(huán)可包含一個或多個雙鍵，但可以理解，式(Ⅱ)的不飽和環(huán)在化學上是穩(wěn)定的。
或者，R1和R2與式(Ⅰ)中的2-氨基氮一起可構成二環(huán)。二環(huán)例如包括3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-烷、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷。對這些衍生物，式(Ⅰ)的環(huán)己基醚的2-取代基為下述基團3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基和3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3-基。
優(yōu)選地，R1和R2一起時僅包含一個雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮、氧和硫。R1和R2一起包含氧雜原子的環(huán)的實例是嗎啉基。R1和R2一起包括第二個氮雜原子的環(huán)的實例為哌嗪基。
環(huán)己烷取代基R3和R4獨立地在3-、4-、5-或6位上連接(即，R3和R4均可連接至相同的環(huán)位置上或者它們分別連接至不同的環(huán)位置上)。R3和R4獨立地選自氫、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，當R3和R4均與相同的環(huán)己烷環(huán)原子相連時，它們可一起形成包含1個或2個選自氧和硫的雜原子的螺五或六元雜環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)取代基包含1個氧環(huán)原子或1個硫環(huán)原子。
根據(jù)對X的標記，在式(Ⅰ)中的醚側鏈-CH(R5)-X-A可分為幾種形式。例如，式(Ⅰ)的化合物可具有X作為-C(R6,R14)-Y-，其中，Y可為單鍵、氧原子(O)、硫原子(S)或C1-C4亞烷基。R6和R14獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基和芐基，或者R6和R14與和其相連的碳原子一起可形成螺C3-C5環(huán)烷基。因此，本發(fā)明的化合物包括以下的式(Ⅰ)化合物，其中，R6和R14為氫，Y為單鍵，從而X為CH2-。
或者，X可為亞烯基基團，例如，順或反-亞烯基基團，C(R13)=CH,其中，R13可為氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基或芐基中的任一種。對于其中X為亞烯基基團的式(Ⅰ)化合物，X優(yōu)選為反-亞烯基基團。
或者，X可為單鍵。A、X和其它變量的選擇是獨立的，R5選自氫、C1-C6烷基、芳基和芐基。
醚側鏈部分A通常為疏水基團。通常，疏水基團包括非極性化學基團，如用鹵素或醚或含氮、氧或硫環(huán)原子的雜環(huán)基團取代的烴。適宜的烴為C5-C12烷基和C3-C13碳環(huán)。特別優(yōu)選的環(huán)烴包括選擇的芳族基團，例如苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、二氫苊基、芴基，它們分別由式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)或(Ⅷ)表示。本發(fā)明化合物中的適宜的“A”基團為下式(Ⅲ)的苯環(huán) 其中，R7、R8和R9獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺?；?、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基、芳基和N(R15,R16)，其中，R15和R16獨立地選自氫、乙?；?、甲磺?；虲1-C6烷基。
對于其中X為單鍵或CH2的式(Ⅰ)的化合物，R7、R8和R9中至少一個優(yōu)選選自胺(-NR15R16，其中，R15和R16獨立地選自氫、乙酰基、甲磺?；虲1-C6烷基)、溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、硝基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基或芳基。對于其中X為CH=CH的式(Ⅰ)化合物，R3和R4為氫，R7、R8和R9中至少一種優(yōu)選為除氫以外的取代基。
在本發(fā)明化合物中的其它適宜的“A”基團為由下式(Ⅳ)表示的1-萘基 其中，R10和R11獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺?；⑷谆?、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15,R16)，其中，R15和R16獨立地選自氫、乙?；?、甲磺?；虲1-C6烷基。
在本發(fā)明化合物中的其它適宜的“A”基團為由下式(Ⅴ)表示的2-萘基 其中，R10和R11獨立地選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺?；?、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15,R16)，其中，R15和R16獨立地選自氫、乙?；⒓谆酋；虲1-C6烷基，如前定義。
在本發(fā)明化合物中的其它適宜的“A”基團為由下式(Ⅵ)表示的芳族基團 其中，R12選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺?；?、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15,R16)，其中，R15和R16獨立地選自氫、乙酰基、甲磺?；虲1-C6烷基；和Z選自CH、CH2、O、N和S，其中，當Z為CH或N時，Z可直接與式(Ⅰ)中所示的“X”相連，或者，當Z為N時，Z可直接與R17相連，R17選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和芐基。
式(Ⅵ)的芳基為Z分別是亞甲基、氮、氧和硫時的茚、吲哚、苯并呋喃和硫茚的衍生物。優(yōu)選的式(Ⅵ)的雜環(huán)基包括吲哚，其中，Z為NH；苯并呋喃，其中，Z為O；硫茚，其中，Z為S。如下所述，在優(yōu)選的實施方案中，Z為O、S或N-R17，在特別優(yōu)選的實施方案中，Z為O或S。
在本發(fā)明化合物中的另一個適宜的“A”基團為由下式(Ⅶ)表示的二氫苊基 在本發(fā)明化合物中的另一個適宜的“A”基團為由下式(Ⅷ)表示的芴基 優(yōu)選地，僅當X為單鍵或CH2時，醚側鏈部分A為二氫苊基或芴基。在進一步優(yōu)選的實施方案中，二氫苊基為1-二氫苊基，芴基為9-芴基。
如上所述，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)所示的氨基環(huán)己基醚。在優(yōu)選的實施方案中，X為(CH2)-Y。對于這些實施方案，Y優(yōu)選為單鍵、氧原子或硫原子。在特別優(yōu)選的實施方案中，Y為單鍵或氧原子。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Y為單鍵，X為C(R6,R14)，其中，R6和R14均如上定義。在另一個優(yōu)選的實施方案中，其中，X為C(R13)=CH,R13為氫原子。對于這些實施方案中，R3和R4優(yōu)選獨立地在4-或5-位上與環(huán)己烷相連。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ⅸ)的化合物，其溶劑化物或可藥用鹽
其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵、-CH=CH-和-C(R6,R14)-Y-；Y選自單鍵、O和S；和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、A和Z如上面對式(Ⅰ)化合物定義。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ⅹ)的化合物，其溶劑化物或可藥用鹽 其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵、-CH=CH-和-C(R6,R14)-Y-；Y選自單鍵、O和S；和R1、R2、R6和R14如上述對式(Ⅰ)化合物定義；R3和R4獨立地在4-或5-位上與環(huán)己烷環(huán)相連，并且獨立地選自氫和C1-C6烷氧基；和A選自C5-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基，如上述對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中任一個，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上述對式(Ⅰ)化合物定義。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ⅺ)的化合物，其溶劑化物或可藥用鹽
其中，在每種情形下獨立地，R1和R2如上述對式(Ⅰ)化合物定義；R3和R4獨立地在4-或5-位上與環(huán)己烷環(huán)相連，并且獨立地選自氫和甲氧基；和A選自C5-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基，如上述對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的任一個，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上述對式(Ⅰ)化合物定義。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ⅻ)的化合物，其溶劑化物或可藥用鹽 其中，在每種情形下獨立地，R1和R2如上述對式(Ⅰ)化合物定義；R3和R4獨立地在4-或5-位上與環(huán)己烷環(huán)相連，并且獨立地選自氫和甲氧基；和A選自C5-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基，如上述對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的任一個，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上述對式(Ⅰ)化合物定義。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(ⅩⅢ)的化合物，其溶劑化物或可藥用鹽 其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵和-CH=CH-；R1和R2如上述對式(Ⅰ)化合物定義；R3和R4獨立地在4-或5-位上與環(huán)己烷環(huán)相連，并且獨立地選自氫和甲氧基；和A選自C3-C8環(huán)烷基，如上述對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)中的任一個，其中，R8和R9如上述對式(Ⅰ)化合物定義，R7、R10、R11和R12為氫，Z選自O、S和N-R17，其中，R17選自氫和甲基；條件是僅當X為單鍵時，A可選自式(Ⅶ)和(Ⅷ)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(ⅩⅣ)的化合物，其溶劑化物或可藥用鹽 其中，在每種情形下獨立地，R1和R2如上述對式(Ⅰ)化合物定義；A選自如上述對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的任一種，其中，R7、R10、R11和R12為氫，R8和R9獨立地選自氫、羥基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、甲酰氧基、甲氧羰基、硝基、氨磺酰基、甲硫基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和NH2，條件是至少R8和R9之一不為氫；和Z選自O和S。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(ⅩⅤ)的化合物，其溶劑化物或可藥用鹽 其中，在每種情形下獨立地，R1和R2如上述對式(Ⅰ)化合物定義；A選自如上述對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的任一種，其中，R7、R10、R11和R12為氫，R8和R9獨立地選自氫、羥基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、甲酰氧基、甲氧羰基、硝基、氨磺?；?、甲硫基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和NH2，條件是至少R8和R9之一不為氫；和Z選自O和S。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(ⅩⅥ)的化合物，其溶劑化物或可藥用鹽 其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵.反-CH=CH-、-CH2-和-CH2-O-；R1和R2均為甲氧基乙基，或它們與和其相連的氮原子一起形成一個環(huán)，所述環(huán)選自吡咯烷基、酮基吡咯烷基、乙酰氧基吡咯烷基、羥基吡咯烷基、噻唑烷基、哌啶基、酮基哌啶基、乙?；哙夯?、1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基、六氫吖庚因基、嗎啉基、N-甲基哌嗪基和3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基；和A選自環(huán)己基、一氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-溴代苯基、2,4-二溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、1-萘基、2-萘基、3-苯并(b)噻吩基、4-苯并(b)噻吩基、(2-三氟甲基)苯基、2,4-二(三氟甲基)苯基和(4-三氟甲基)苯基。
以下為本發(fā)明進一步優(yōu)選的化合物(1R,2R)/(1S,2S)[2-2-(4-嗎啉基)-1-(2-萘乙氧基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-嗎啉基)-1-(1-萘乙氧基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/1S,2S)-[2-(4-嗎啉基)-1-(4-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-嗎啉基)-1-[2-(2-萘氧基)乙氧基]]環(huán)己烷
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-嗎啉基)-1-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-嗎啉基)-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)[2-(4-嗎啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-嗎啉基)-1-(3-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-嗎啉基)-1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙氧基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-1-(2-萘乙氧基)]環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-嗎啉基)-1-(3,4-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-乙?；哙夯?-1-(2-萘乙氧基)環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷
(1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-嗎啉基)-1-[(2-三氟甲基)苯乙氧基]環(huán)己烷-鹽酸鹽 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[3-(環(huán)己基)丙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽 (1R,2R)/(1S,2S)一2-(4-嗎啉基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]環(huán)己烷一鹽酸鹽 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]環(huán)己烷一鹽酸鹽
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-羥基吡咯烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2,2-二苯基乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽 (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽 本發(fā)明的氨基環(huán)己基醚化合物含有在環(huán)己烷環(huán)上設置于1,2-排列中的氨基和醚側鏈。因此，相對于相互間關系及環(huán)己烷環(huán)的平面，氨基和醚側鏈可以呈順或反關系。本發(fā)明提供了合成方法，從而可以制備順式或反式化合物。
本發(fā)明的反式化合物可以公知的合成方法制備(例如，參見Shanklin,Jr.等的U.S.專利5,130,309)。

圖1給出了本發(fā)明反式化合物的制備方法，其中，該制備過程在實施例1中有更詳細的描述。同樣如圖1所示，本發(fā)明反式化合物的制備可通過下述四步過程完成。
第一步(圖1中標記為“ⅰ)”)，己烯環(huán)氧化物用胺進行開環(huán)反應，例如參見Szmuszkovicz的U.S.專利4,145,435。反應可在室溫下進行，通常優(yōu)選升高溫度以使反應以工業(yè)上所希望的反應時間內完成。反應通常在溶劑如水中進行，溶劑的回流溫度提供了適宜的溫度。等摩爾量的胺與環(huán)己烯環(huán)氧化物通常提供滿意的結果。此時，胺氮與環(huán)氧基團反應形成1-羥基2-氨基環(huán)己烷，而羥基和胺基團通常以反式關系設置。在該常規(guī)反應中，可采用各種胺化合物和取代的環(huán)己烯氧化物，圖1說明了該反應，其中，胺為嗎啉，而環(huán)己烯氧化物未取代。對于其它可包含其它活性官能團的胺或取代的環(huán)己烯環(huán)氧化物，在步驟ⅰ)之前可引入適宜的保護基。適宜的保護基例如在下述文獻中有述Greene，“有機化學中的保護基”，John Wiley ＆ Sons,New YorkNY(1991)。
第二步(圖1中標記為“ⅱ)”)，由環(huán)氧化物得到的羥基被轉化成活化形式。本文中“活化形式”是指羥基被轉化成優(yōu)良的可離去基團。在圖1中說明的離去基團為甲磺酸基團，其為優(yōu)選的離去基團。而羥基可按照本領域技術人員公知的方法轉化成其它的離去基團。在常規(guī)反應中，氨基環(huán)己醇化合物用甲磺酰氯在堿存在下處理，例如在圖1中所述堿為三乙胺。反應可在0℃下滿意地進行。相對于氨基環(huán)己醇，甲磺酰氯的用量優(yōu)選過量，以最大程度地轉化更有價值的氨基環(huán)己醇成活化形式。對于某些其它的氨基環(huán)己醇化合物來說，有必要在進行步驟ⅱ)之前引入適宜的保護基。適宜的保護基例如在下述文獻中有述Greene，“有機化學中的保護基”，John Wiley ＆ Sons,New YorkNY(1991)。
第三步(圖1中標記為“ⅲ)”)，醇與強堿反應得到醇鹽。采用強堿使醇向醇鹽轉化是常規(guī)反應，且各種含羥基的化合物均會進行該反應。在某些時候，醇化合物可具有其它活性官能團，它們在進行醇與強堿反應之前應進行保護。適宜的保護基例如在下述文獻中有述Greene，“有機化學中的保護基”，John Wiley ＆ Sons,New YorkNY(1991)。這種醇或者是可商購，或者可按照現(xiàn)有技術中所述及采用的方法獲得，其中，適宜的方法可通過化學文摘(由美國化學文摘協(xié)會開發(fā)和出版)及其索引確認。
第四步(圖1中標記為“ⅳ”)，步驟“ⅲ)”的醇鹽與步驟“ⅱ)”的活性氨基環(huán)己醇反應。因此，一般說來，本發(fā)明的化合物可通過使活性形式的適宜的1,2-氨基環(huán)己醇(1mol)與醇鹽(1.25mol)反應制備，所述醇鹽是通過例如用氫化鈉(1.3mol)處理選擇的醇(1.25mol)得到的。1,2-氨基環(huán)己醇(1mol)可通過形成相應的甲磺酸酯而活化，活化過程可在甲磺酰氯(1.25mol)和三乙胺(1.5mol)存在下進行。在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺中，快速將甲磺酸酯加至醇鹽中。通常應小心地監(jiān)控反應溫度以避免不希望出現(xiàn)的副反應如β-消去反應。通常，在80-90℃下反應2小時是適宜的，可形成本發(fā)明的化合物。當反應基本完成后，通常用常規(guī)的有機化學技術可從反應混合物中回收所需的產(chǎn)物，通過柱色譜及隨后進行重結晶純化產(chǎn)物。保護基團可以反應過程中的適當階段除去。適宜的方法例如在下述文獻中有述Greene，“有機化學中的保護基”，John Wiley ＆ Sohs,New York NY(1991)。
上面所述(及圖1所示)的反應順序產(chǎn)生了作為游離堿的氨基環(huán)己基醚。純對映異構體形式可通過制備手性HPLC獲得。如果需要的話，游離堿可通常公知的方法轉化成鹽酸鹽，隨后，如果需要的話，通過與無機有機鹽反應形成其它的酸加成鹽。酸加成鹽也可通過使酸加成鹽與比初始鹽的陰離子更強的酸反應而進行的置換反應來制備。
本發(fā)明的順和反式化合物可按照圖2所列出的化學制備。如圖2所示，2-氨基環(huán)己酮可通過相應的反-1,2-氨基環(huán)己醇化合物(可如前所述制備)，采用草酰氯/二甲基硫化物進行Swern氧化反應制備(參見Synthesis 1980,165)。隨后氨基環(huán)己酮與氫化鋰鋁或氫硼化鈉的反應可提供順-和反-氨基環(huán)己醇的混合物。氨基醇的混合物可用適宜的羧酸通過在甲苯中于催化量的對甲苯磺酸存在下進行共沸蒸餾酯化，得到順-和反-酯的非對映異構體。非對映異構體的酯混合物可通過本領域技術人員公知的制備色譜分離開。然后，在路易斯酸存在下，用硼氫化鈉還原外消旋的順-或反-酯成相應的順-或反-醚(例如參見，J.Org.Chem.25,875,1960和Tetrahedron 18,953,1962)。外消旋的順-醚可通過制備手性HPLC折分，如前面對反-化合物的討論。
或者，本發(fā)明的順和反式化合物可按照圖3列出的化合物制備。如圖3所示，環(huán)己烯氧化物可與醇(ROH)反應，反應過程中存在Mg(ClO4)2(例如參見，M.Chini等，Synlett,673-676,1992)，得到1,2-羥基環(huán)己基醚。用重鉻酸吡啶鎓進行氧化(例如參見，R.Oshima等，J.Org.Chem.,50,2613-2621,1985)得到相應的1,2-烷氧基環(huán)己酮。隨后的還原胺化反應(R.F.Borch等,J.Am.Chem.Soc.,93(12),2897-2904,1971)提供順-和反-氨基環(huán)己基醚。非對映異構體醚的混合物可通過本領域技術人員公知的色譜法分離開。所制備的外消旋的順-或反-乙醚可通過本領域技術人中公知的分級重結晶法分開，或者通過制備手性HPLC分開，得到單獨的對映異構體反-(1R,2R)、反-(1S,2S)、順-(1R,2S)或順-(1S,2R)氨基醚。
本文所述的合成過程，特別是當采用本領域公知的常識時，可向本領域的技術人員提供足夠的指導以合成、分離及純化本發(fā)明的化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包含如前所述的環(huán)己基胺化合物，其混有或結合有一種或多種惰性載體、賦形劑或稀釋劑，以及根據(jù)需要采用的選擇性成分。這些組合物例如可用作制造散裝裝運或組合物的實驗標準，便利的手段。本發(fā)明化合物的可測定的用量是通過公知的標準實驗方法和技術易于測得的，也是本領域技術人員可以理解的。本發(fā)明化合物的可測定的用量通常為組合物總重量的約0.001至約75wt％。惰性載體包括了不會與本發(fā)明化合物進行共價反應或不會使其降級的任何材料。適宜的惰性載體的實例為水；水性緩沖液，如那些通常用于高效液相色譜(HPLC)分析中的那些；有機溶劑如乙腈、乙酸乙酯、己烷等(其適用于進行體外診斷或實驗，但通常不適于給藥于溫血動物)；和可藥用載體，如生理鹽水。
因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物或獸藥組合物(本文中，簡稱為藥物組合物)，其包含如前所述的環(huán)己基胺化合物，和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明進一步提供了包含有效量如前所述的環(huán)己基胺化合物及聯(lián)合有可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可為允許將其給藥于患者的任一種形式。例如，組合物可以是固體、液體或氣體(氣溶膠)。典型的給藥方式包括但不限于口服給藥、局部給藥、非腸道給藥、舌下給藥、直腸給藥、陰道給藥和鼻內給藥。本文所用的術語非腸道給藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、硬膜外注射、胸骨內注射或輸注。本發(fā)明的藥物組合物可配制成在將組合物給藥于患者時使包含于其中的活性成分能夠得到生物利用。給藥于患者的組合物可采取一或多劑量單位，例如，片劑、膠囊劑或扁囊劑可為單劑量單體，而以氣溶膠形式的環(huán)己基胺化合物的容器則可容納多劑量單位。
用于制備藥物組合物的物質在所用用量下應為藥物純和無毒的。本發(fā)明的組合物可包含對于特定的所需作用公知的一種或多種化合物(活性成分)。例如，腎上腺素可結合本發(fā)明的氨基環(huán)己基醚化合物提供一種用于引起局部麻醉的組合物。本領域的技術人員可以明顯地看出，在藥物組合物中活性成分的最佳劑量將取決于各種因素。相關的因素包括但不限于患者的類型(例如，人類)、活性成分的具體形式、給藥方式及所采用的組合物。
通常，藥物組合物包含如本文所述的環(huán)己基胺化合物，和一種或多種載體。載體可為微粒狀，從而使組合物例如為片劑或粉劑。載體也可為液體，使組合物例如為口服糖漿或可注射液體。此外，載體可為為氣體，從而提供用于如吸入給藥的氣溶膠組合物。
當準備口服給藥時，組合物優(yōu)選為固體或液體形式，其中，半固體、半液體、懸浮液和凝膠形式也包括在所述固體或液體形式之內。
作為用于口服給藥的固體組合物，組合物可配制成粉劑、丸劑、膠囊劑、扁膠囊劑、口香糖劑、糯米紙囊劑、錠劑等形式。這種固體組合物通常將包含一種或多種惰性稀釋劑或可食用載體。此外，還可存在一種或多種下述佐藥粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠及其混合物；賦形劑如淀粉、乳糖或糊精；崩解劑如藻酸、藻酸鈉、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；填充劑如乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸鈣、山梨醇、甲基纖維素和其混合物；潤滑劑如硬脂酸鎂、高分子量聚合物如聚乙二醇、高分子量脂肪酸如硬脂酸、硅石；潤濕劑如月桂基硫酸鈉；滑動劑如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑及著色劑。
當組合物為膠囊形式，如明膠膠囊時，除了包含上述類型的材料外，還可包含液體載體如聚乙二醇或脂肪油。
組合物可以為液體形式，例如酏劑、糖漿溶液、水或油乳劑或懸浮液，甚至在使用前與水和/或其它液體進行復配的干粉。液體例如可用于口服給藥或用于通過注射給藥。當準備口服給藥時，優(yōu)選的組合物除包含本發(fā)明的化合物外還包含一或多種甜味劑、增稠劑、防腐劑(如對羥基苯甲酸烷基酯)、染料/著色劑和風味增強劑(矯味劑)。在準備通過注射給藥的組合物中，可包含一種或多種表面活性劑、防腐劑(例如對羥基苯甲酸烷基酯)、潤濕劑、分散劑、懸浮劑(如山梨醇、葡萄糖或其它糖漿)、緩沖劑、穩(wěn)定劑和等滲劑。乳化劑可選自卵磷脂或山梨醇一油酸酯。
本發(fā)明的液體藥物組合物不論其是溶液、懸浮液或其它可能的形式中的那一種、均可包含下述佐劑無菌稀釋劑、如注射用水、鹽水溶液，優(yōu)選生理鹽水、林格氏溶液、等滲氯化鈉、不揮發(fā)油如可用作溶劑或懸浮介質的合成單或二甘油酯，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑；抗菌劑如芐醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用來調節(jié)張性的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可包封于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為優(yōu)選的佐劑?？勺⑸涞乃幬锝M合物優(yōu)選為無菌組合物。
準備用于非腸道或口服給藥的液體組合物應包含本發(fā)明化合物的用量以獲得適宜的劑量。通常，組合物中化合物的量至少為0.01％。當準備口服給藥時，化合物的用量可為組合物重量的0.1約70％。優(yōu)選口服組合物包含約4-約50％的活性環(huán)己基胺化合物。優(yōu)選制備本發(fā)明的組合物和制劑以使非腸道劑量單位包含0.01-10wt％的活性化合物。
藥物組合物可局部給藥，在此情形下，載體可適當?shù)睾腥芤骸⑷橐?、軟膏、乳油或凝膠基質。所述基質例如可包括下述中的一種或多種凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油，稀釋劑如水和醇，乳化劑和穩(wěn)定劑。在局部給藥的藥物組合物中還可包含增稠劑。如果準備透皮給藥，則組合物可包括透皮貼或離子電滲療裝置。局部制劑中本發(fā)明化合物的濃度可為約0.1-25％w/v(重量/單位體積)。
組合物可以直腸給藥，例如以栓劑形式，栓劑在直楊中熔化并釋放出藥物。用于直腸給藥的組合物可包含作為適宜的無刺激性賦形劑的油脂性基質。這種基質包括但不限于羊毛脂、椰子油和聚乙二醇。低熔點蠟優(yōu)選用于制備栓劑，其中，適宜的蠟為脂肪酸甘油酯和/或椰子油的混合物?？蓪⑾炄刍?，通過攪拌將環(huán)己基胺化合物均勻地分散于其中。然后，將熔化的均勻的混合物倒入常規(guī)尺寸的模具中，使其冷卻并固化。
組合物可包括各種改善固體或液體劑量單位物理形式的物質。例如，組合物可包括圍繞活性成分的包衣殼的物質。形成包衣殼的物質通常為惰性的物質，例如可選自糖、紫膠和其它腸衣劑?；蛘?，活性成分可包入明膠膠囊或扁囊劑中。
以固體或液體形式的組合物可包括與環(huán)己基胺化合物結合的試劑，從而有助于傳送活性成分?？善疬@種作用的適宜的試劑包括單克隆或多克隆抗體、蛋白質或脂質體。
本發(fā)明的藥物組合物可由氣體劑量單位組成，例如，其可為氣溶膠形式。術語氣溶膠是指各種系統(tǒng)，從膠態(tài)特性到由加壓包裝組成的系統(tǒng)。傳送過程可通過液化或壓縮空氣完成，或者通過分配活性成分的適宜的泵系統(tǒng)完成。本發(fā)明化合物的氣溶膠可以單相、雙相或三相體系傳送活性成分。氣溶膠的傳送包括必要的容器、活化劑、閥、次容器等，它們組合在一起形成藥盒。優(yōu)選的氣溶膠可由本領域技術人員確定，無需進行實驗。
不論是固體、液體或氣體形式，本發(fā)明的藥物組合物均可包含一種或多種公知的用于調節(jié)溫血動物離子通道活性或用于調節(jié)體外離子通道活性或用于治療下述疾病的藥理學試劑心律失常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、驚厥、癲癇性痙攣、抑郁癥、焦慮、精神分裂癥、帕金森氏病、呼吸機能障礙、囊性纖維變性、哮喘、咳嗽、發(fā)炎、關節(jié)炎、變應性變態(tài)反應、胃腸疾病、尿失禁、刺激性腸綜合征、心血管疾病、腦或心肌局部缺血、高血壓、長期-QT綜合征、中風、偏頭痛、眼疾病、糖尿病、肌病、貝克氏病、重癥肌無力、先天性肌強直病、惡性過熱、血鉀過高周期性麻痹、先天性肌強直、自免疫性疾病、在器官移植或骨髓移植中的移植物排斥、心衰竭、低血壓、早老性癡呆或其它金屬疾病和脫發(fā)。其它公知增強性欲、增強局部止痛或麻醉的試劑可與本發(fā)明的化合物結合使用。
藥物組合物可通過藥物領域中公知的方法制備。本發(fā)明的氨基環(huán)己基化合物可為在可藥用溶劑如水或生理鹽水中的溶劑化物?；蛘?，化合物可為游離堿形式或可藥用鹽形式，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、杏仁酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽和其它現(xiàn)有技術中公知的鹽?？蛇x擇適宜的鹽以增強用在所采用適當模式(如口服給藥或非腸道給藥)的化合物的生物利用度或穩(wěn)定性。
準備注射給藥的組合物可通過將環(huán)己基胺化合物與水，優(yōu)選緩沖劑一起組合而形成溶液。水優(yōu)選無菌無熱源水。可加入表面活性劑以便形成均勻的溶液或懸浮液。表面活性劑是與環(huán)己基胺化合物非共價相互作用的化合物，有助于環(huán)己基胺化合物在水傳送體系中的溶解和均勻懸浮。在本發(fā)明的含水組合物中，最好包含表面活性劑，其原因是本發(fā)明的環(huán)己基胺化合物通常是疏水的。其它注射用載體包括但不限于無菌無過氧化物油酸乙酯、脫水醇、丙二醇及其混合物。
用于注射溶液的適宜的藥物佐劑包括穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖劑和粘度調節(jié)劑。這些佐劑的實例包括乙醇、乙二胺四乙酸(EDTA)、酒石酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液和高分子量聚氧乙烷粘度調節(jié)劑。這些藥物制劑可經(jīng)肌內、硬膜外、腹膜內或靜脈內注射。
如上所述，本發(fā)明提供了在體外和體內方法中利用如上所述的化合物。在一種實施方案中，離子通道如心鈉通道在體外或體內被阻斷。
離子通道是在溫血動物如哺乳動物的細胞中到處存在的膜蛋白質。它們的關鍵生理學作用包括控制穿過膜的電位、離子的間介作用和流體平衡、神經(jīng)肌肉和神經(jīng)元傳送的接通作用、迅速的跨膜信號轉導以及分泌及收縮性的調節(jié)。
因此，能夠調節(jié)適宜的離子通道的活性或功能的化合物將可用來治療或預防各種由于離子通道缺損或功能不適引起的各種疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在調節(jié)離子通道體外和體內活性方面具有顯著的活性。
因此，本發(fā)明提供了一種對患病的溫血動物的疾病進行治療和/或對可能患有疾病的溫血動物的疾病進行預防的方法，其中，將治療有效量的式(Ⅰ)的化合物或包含式(Ⅰ)化合物的組合物給藥于需要治療的溫血動物。本發(fā)明的化合物、組合物和方法所能應用的疾病為下述疾病心律失常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、驚厥、癲癇性痙攣、抑郁癥、焦慮、精神分裂癥、帕金森氏病、呼吸機能障礙、囊性纖維變性、哮喘、咳嗽、發(fā)炎、關節(jié)炎、變應性變態(tài)反應、胃腸疾病、尿失禁、刺激性腸綜合征、心血管疾病、腦或心肌局部缺血、高血壓、長期-QT綜合征、中風、偏頭痛、眼疾病、糖尿病、肌病、貝克氏病、重癥肌無力、先天性肌強直病、惡性過熱、血鉀過高周期性麻痹、先天性肌強直、自免疫性疾病、在器官移植或骨髓移植中的移植物排斥、心衰竭、低血壓、早老性癡呆或其它金屬疾病和脫發(fā)。
進而，本發(fā)明提供了一種在溫血動物中產(chǎn)生局部止痛或麻醉的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予有效量式(Ⅰ)化合物或含式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。這些組合物和方法可用來緩減或預先阻止溫血動物的疼痛感覺。
進而，本發(fā)明提供了一種方法，其中，包含離子通道的制劑與本發(fā)明有效量的氨基環(huán)己基醚化合物進行接觸，或者將本發(fā)明有效量的氨基環(huán)己基醚化合物給藥于溫血動物。適宜的含心鈉通道的制劑包括由心臟組織分離出來的細胞以及培養(yǎng)的細胞系。接觸步驟例如包括用化合物在一定條件下培養(yǎng)離子通道，并培養(yǎng)足夠長的時間以允許化合物來調節(jié)通道的活性。
在另一個實施方案中，上述化合物用于治療心律失常。在本文中，“治療心律失?！笔侵钢委熜穆墒С：皖A防發(fā)生在心臟中易患心律失常的心律失常。本發(fā)明的有效量的組合物用于治療溫血動物如人類的心律失常。有效量的抗心律失常藥的給藥方式是本領域中公知的，包括口服或非腸道劑量形式。這種劑量形式包括但不限于非腸道溶液、片劑、膠囊劑、緩釋植入物及透皮傳送系統(tǒng)。通常，優(yōu)選口服給藥或靜脈內給藥。選擇劑量和頻率以使有效量的試劑在有害作用范圍以內。通常，在口服或靜脈內給藥用于抗心律失常作用時，劑量范圍為約0.1至約100mg/kg/天，優(yōu)選約0.1至10mg/kg/天。
本發(fā)明組合物的給藥可聯(lián)合其它試劑的給藥。例如，如果一種化合物顯示出不希望有的阿片樣物質活性，則最好給予一種阿片樣物質拮抗藥，如納洛酮。納洛酮可拮抗所給藥化合物的阿片樣物質活性，但不會對抗心律失?；钚杂胁焕挠绊憽Ａ硪粋€實例是，本發(fā)明的氨基環(huán)己基醚化合物可與腎上腺素共同給藥以包括局部麻醉。
為了評價化合物是否具有所需的本發(fā)明的藥理學活性，進行一系列實驗。采用的精確實驗取決于所感興趣的生理學反應。公開的文獻包含許多種測試潛在治療劑效果的方案，這些方案可用于本發(fā)明的化合物和組合物中。
例如，在有關治療或預防心律失常中，可進行一系列的四個實驗。在第一個實驗中，本發(fā)明的化合物每8分鐘以增加(每次劑量加倍)的靜脈團注方式給藥于戊巴比妥麻醉的大鼠。在每次劑量后30秒，1、2、4和8分鐘測量化合物對血壓、心率和ECG的影響。將劑量增大直至大鼠死亡。死亡的原因被確認為是源于呼吸或心臟。該實驗給出了一個指示，該化合物或者調節(jié)鈉通道的活性和/或調節(jié)鉀通道的活性，此外，還給出了有關急性中毒的信息。鈉通道阻塞的指數(shù)增加了P-R間隔和ECG的QRS拓寬。鉀通道的阻塞導致ECG的Q-T間隔延長。
第二個實驗涉及給藥化合物于輸注戊巴比妥麻醉的大鼠，其中，大鼠的左心室按照在下面詳細描述的預先設置的方案進行矩形波電刺激。該方案包括確定誘導期外收縮和心室纖維性顫動的閾值。此外，通過單外搏動技術評價對電不應性的作用。此外，還記錄對血壓、心率和ECG的作用。在該實驗中，鈉通道阻斷劑產(chǎn)生由第一實驗預期的ECG變化。另外，鈉通道阻斷劑也提高了誘導期外收縮和心室纖維性顫動的閾值。通過增加不應性寬拓寬ECG的Q-T間隔顯示鉀通道阻斷。
第三個實驗涉及暴露分離的大鼠心臟上增加化合物的濃度。在各種濃度的化合物存在下，在分離的心臟中記錄心室壓力、心率、傳導速度和ECG。該實驗提供對心肌層的直接毒性作用的證據(jù)。此外，在模擬局部缺血的條件下，確認化合物作用的選擇性、能力和功效。在該實驗中還預期有效地發(fā)現(xiàn)在電生理學研究中有效的濃度。
第四個實驗用來評價化合物對在麻醉的大鼠中由冠狀動脈咬合誘導的心律失常的抗心律失?；钚浴？梢灶A期，優(yōu)良的抗心律失常化合物將在正常條件下對ECG、血壓或心率影響最小的劑量下具有抗心律失常活性。
所有的上述實驗均采用大鼠組織進行。為了確保化合物不會僅對特定的大鼠組織有作用，還對狗和靈長目動物進行了實驗。為了評價對狗體內可能的鈉通道和鉀通道阻斷活性，測試化合物對ECG、心室心外膜傳導速度以及對電刺激反應的影響。將麻醉的狗進行開胸手術以暴露其左心室心外膜。在從心臟上除去必外膜后，在左心室的心外膜表面上縫合記錄/刺激電極。采用該實驗，以及適宜的刺激方法，可評價穿過心外膜的傳導速度和對電刺激的響應能力。該信息與對ECG的測量聯(lián)系起來可使我們評價是否產(chǎn)生鈉和/或鉀通道阻斷。如在第一個實驗在大鼠中的那樣，化合物以一系列增加的濃注劑量給出。同時，評價了化合物對狗心血管系統(tǒng)可能的毒性結果。
化合物對ECG的作用及對電刺激的反應也可在完整的氟烷麻醉的狒狒(Papio anubis)上進行評價。在準備過程中，將血壓套管和ECG電極適當?shù)胤胖迷诼樽淼尼翎羯?。此外，將刺激電楹放置在右心室，并同時具有一個單相作用的勢電極。如在上述實驗中所述，ECG和對化合物的電刺激反應顯示出，可能存在鈉和/或鉀通道阻斷。單相作用電位也表明是否化合物拓寬了作用電位，鉀通道阻斷劑的預期作用。
作為另一個實例，結合疼痛感覺的減輕或防止，進行下述實驗。為了測定本發(fā)明化合物對動物劇痛感覺的反應的影響，在皮下給予足量(50μl,10mg/ml)鹽水溶液以提高對皮膚的可視大皰，評價對天竺鼠(豚鼠屬)剃過的背部用配有23G針的7.5g重量注射器輕刺的作用。每一次實驗針對大皰的中心區(qū)域，也針對其邊緣區(qū)域，以檢測對給藥點試驗溶液的擴散。如果實驗動物響應刺激產(chǎn)生畏縮，則表明對疼痛感覺還缺乏阻斷作用。在給藥后4小時內以一定的時間間隔進行實驗。大皰的形成位置在24小時后檢測，結果表明，局部給藥受試物質或鹽水(用于制劑實驗溶液的賦形劑)的結果未顯示皮膚異常。
本發(fā)明也提供了包含包括一種或多種上述化合物的藥物組合物的藥盒。該藥盒也包括用來調節(jié)離子通道活性的藥物組合物、用來治療心律失?；蛴糜诋a(chǎn)生局部止痛和/或麻醉，以及用于本發(fā)明所述的其它用途的使用說明。優(yōu)選商用包裝將包含一種或多種藥物組合物的單位劑量。例如，這種單位劑量可為足以用于制備靜脈內的注射的量。本領域的技術人員很清楚，光和/或空氣敏感的化合物需要特殊的包裝和/或配制。例如，包裝可采用對光不透明的，和/或與環(huán)境空氣密封，和/或用適宜的包衣或賦形劑進行配制。
下述實施例用來說明本發(fā)明，并非對本發(fā)明的限制。除非另有說明，在實施例中，原料是由公知的市售公司獲得的，如AldrichChemical Company(Milwaukee,WI)，它們均是標準級和純的。其中，“GC”指氣相色譜；“v/v”指體積比；除非另有說明，比例均指重量比例。實施例1(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-萘乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#1)(ⅰ)將嗎啉(5mL,57mmol)，環(huán)己烯氧化物(5.8mL,57mmol)和水(3mL)回流1.5小時。GC分析表明，反應完成。將冷卻后的混合物在飽和氫氧化鈉溶液(50mL)和乙醚(75mL)間分配。水層用乙醚(30mL)反洗，合并后的醚層用硫酸鈉干燥。真空除去乙醚，得到一種黃色油(9.83g)。將粗產(chǎn)物(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇，通過蒸氣蒸餾進行純化(在完全真空下，b.p.75-80℃)，得到一種澄清的液體(8.7g)。收率為82.5％。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(6.0g,32.4mmol)和三乙胺(6.8mL,48mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(3.10mL,40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。將二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到8.5g(收率100％)的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×20mL)洗滌過)(1.24g,51.6mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入2-萘乙醇(6.8g,40mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，隨著反應混合物在室溫下進行攪拌，其開始膠凝。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至醇鹽的漿液中。將反應混合物加熱至80℃，然后將溫度減至40℃。將形成的黃色溶液倒入冰水(1500mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×300mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反萃(500mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到13.4g的琥珀色油，將其溶解于水(150mL)中，用1M的鹽酸調節(jié)pH值至2。將酸性的水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，然后用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10。將堿性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到7.16g的粗產(chǎn)物游離氨基醚。將這種粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-氯仿(1∶1,v/v)作洗脫劑，得到4.37g的純游離堿。將產(chǎn)物溶解于乙醚(80mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(80mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。油從溶液中析出，將溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)，將殘余物溶解于少量的溫的乙醇中，加入大量的乙醚引起結晶。收集結晶，得到3.83g(收率31％)的標題化合物，m.p.158-160℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例2(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(1-萘乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#2)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(6.0g,32mmol)和三乙胺(6.8mL,48mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(3.10mL,40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。將二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到9.0g的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×20mL)洗滌過)(1.24g,51.6mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入2-萘乙醇(6.8g,40mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至醇鹽的漿液中(3分鐘)。將反應混合物加熱至80℃并加熱3小時，然后在過夜攪拌下將溫度減至35℃。將反應混合物倒入冰水(1500mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×300mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反萃(500mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到12.0g的油，將其溶解于乙醚(80mL)中，用飽和氯化氫的乙醚溶液進行處理。粘稠的產(chǎn)物從溶液中取出，真空蒸出溶劑，將形成的粗鹽酸鹽溶解于水(200mL)中。將酸性的水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，然后用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10。將堿性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到7.20g的粗產(chǎn)物游離氨基醚。將這種粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1,v/v)作洗脫劑，得到純游離堿。將產(chǎn)物溶解于乙醚(80mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(80mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。白色產(chǎn)物沉淀出來，收集這種固化，并溶解于少量的溫的乙醇中；加入大量的乙醚引起結晶。收集結晶，得到2.30g的標題化合物，m.p.198-200℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例3(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(4-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#3)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-嗎啉基)]環(huán)己醇(3.0g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。在5分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用水(2×50mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(25mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4.7g的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.62g,25.8mmol)的無水二甲基甲酰胺(25mL)溶液中經(jīng)套管加入4-溴苯乙醇(4.0g,20mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至醇鹽的漿液中(3分鐘)。將反應混合物加熱至80℃并加熱2小時，然后將溫度減至35℃，過夜攪拌。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(150mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到7.4g的油，將其溶解于乙醚(80mL)中，用飽和氯化氫的乙醚溶液進行處理。將油從溶液中取出，真空蒸出溶劑，將殘余物溶解于水(100mL)中。將酸性的水溶液用乙醚萃取(2×50mL)，然后用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10。將堿性水溶液用乙醚萃取(2×50mL)，合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到3.67g的粗產(chǎn)物游離氨基醚。將這種粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1,v/v)作洗脫劑，得到純游離堿。將產(chǎn)物溶解于乙醚(30mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(30mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。蒸出溶劑，將殘余物溶解于少量的乙醇中；加入大量的乙醚引起結晶。收集結晶，得到1.31g的標題化合物，m.p.148-151℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例4(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-[2-(2-萘氧基)乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#4)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(3.0g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。將二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4.3g(收率100％)的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.7g,29mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入2-(2-萘乙氧基)乙醇(3.76g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(3分鐘)。將形成的反應混合物過夜在90℃下加熱，然后冷卻至室溫。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(150mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到7.8g的油，將其溶解于乙醚(100mL)中，用飽和氯化氫的乙醚溶液(100mL)進行處理。收集形成的沉淀，將其部分溶解于水(200mL)中。將非均相的水溶液用乙醚萃取(2×100mL)，收集不溶解的物質，并在沸騰的乙醇(75mL)中進行重結晶，得到所需產(chǎn)物的第一部分。將酸性的水溶液用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10。并用乙醚萃取(2×50mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到1.6g的粗產(chǎn)物游離氨基醚。將這種粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物作洗脫劑，得到0.73g的淺黃色油。然后，將這種純游離堿溶解于乙醚(50mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(50mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。收集沉淀并在沸騰的乙醇(40mL)中重結晶，得到第二部分產(chǎn)物。合并兩部分產(chǎn)物，得到1.03g的標題化合物，m.p.235-237℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例5
(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-[2-(4-溴代苯氧基)乙氧基)]]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#5)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(3.0g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。將二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到3.95g(收率92％)的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.63g,26mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入2-(4-溴苯氧基)乙醇(4.34g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(3分鐘)。將形成的反應混合物在90℃下加熱90分鐘，然后冷卻至40℃，將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(300mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到8.35g的油，將其溶解于乙醚(100mL)中，用飽和氯化氫的乙醚溶液(100mL)進行處理。收集形成的白色固體，并在沸騰的乙醇(150mL)中重結晶，得到3.7g(收率54％)的標題化合物，m.p.228-230℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例6(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#6)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(3.0g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。將二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4.18g的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.64g,27mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入3,4-二甲氧基苯乙醇(3.64g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(3分鐘)。將形成的反應混合物在80℃下加熱90分鐘，然后冷卻至40℃并過夜攪拌。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(300mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到7.18g的粗產(chǎn)物，將其溶解于乙醚(100mL)中，用飽和氯化氫的乙醚溶液(100mL)進行處理。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余的油吸收于水(100mL)中，并用乙醚萃取(2×50mL)。水層用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10，并用乙醚萃取(2×50mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1,v/v)作洗脫劑，得到2.8g的淺黃色油。然后，將這種純游離堿溶解于乙醚(80mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(80mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。收集粘性沉淀，溶解于少量的乙醇中，加入大量的乙醚引起結晶，得到2.24g(收率為36％)的標題化合物，m.p.148-150℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例7(±)-反-[2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#7)(ⅰ)將吡咯烷(25mL,300mmol)，環(huán)己烯氧化物(30mL,297mmol)和水(10mL)回流3小時。GC分析表明，反應完成。將冷卻后的混合物在飽和氫氧化鈉溶液(10mL)和乙醚(150mL)間分配。水層用乙醚(2×100mL)反洗，合并后的醚層用硫酸鈉干燥。真空除去乙醚，得到一種黃色油(9.83g)。將粗產(chǎn)物通過真空蒸餾進行純化(在完全真空下，b.p.66-69℃)，得到一種澄清的液體(43.9g)。收率為87％。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(吡咯烷基)]環(huán)己醇(2.74g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分鐘加完后，將反應混合物用水(2×50mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到3.24g的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.64g,27mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入1-萘乙醇(3.64g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(3分鐘)。將形成的反應混合物在80℃下加熱90分鐘，然后冷卻至40℃并過夜攪拌。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(300mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到9.00g的粗產(chǎn)物，將其溶解于乙醚(100mL)中，用飽和氯化氫的乙醚溶液(50mL)進行處理。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余的油吸收于水(100mL)中，并用乙醚萃取(2×50mL)。水層用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10，并用乙醚萃取(2×50mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用甲醇-氯仿的混合物(2∶8,v/v)作洗脫劑。將這種純游離堿部分溶解于乙醚(80mL)中，濾除不溶性物質，然后向濾液中加入飽和氯化氫的乙醚(80mL)溶液。真空蒸出溶劑，將殘余物溶解于丙酮中，加入等量的乙醚引發(fā)緩慢結晶。收集2次的標題化合物(0.88g),m.p.103-105℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例8(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-(苯并[B]噻吩-3-基)乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#8)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(3.0g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(3×30mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到5.25g的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.60g,25mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙醇(3.56g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(2分鐘)。將形成的反應混合物在75℃下加熱2小時，然后冷卻至65℃并過夜攪拌。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(300mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到7.7g的粗產(chǎn)物，將其溶解于乙醚(100mL)中，用飽和氯化氫的乙醚溶液(100mL)進行處理。由溶液中沉淀出一種油，真空蒸發(fā)溶劑，將形成的粗鹽酸鹽吸溶解于水(200mL)中。將酸性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。水層用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10。堿性溶液用乙醚萃取(3×100mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到3.30g的粗游離氨基醚。粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1,v/v)作洗脫劑，得到游離堿。然后，將產(chǎn)物溶解于乙醚(100mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(100mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。真空蒸出溶劑，將殘余物溶解于少量的沸騰的甲醇中，冷卻后得到第一部分經(jīng)結晶產(chǎn)物(0.7g)。向甲醇濾液中加入乙醚，得到第二部分產(chǎn)物(0.55g)。合并兩部分產(chǎn)物，得到1.25g的標題化合物，m.p.158-160℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例9(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-(苯并[B]噻吩-4-基)乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#9)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(3.0g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(2×30mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4.24g的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.60g,25mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙醇(3.56g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(2分鐘)。將形成的反應混合物在85℃下加熱2小時，然后冷卻至40℃并過夜攪拌。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(300mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到8.2g的粗產(chǎn)物，將其溶解于乙醚(100mL)中，用飽和氯化氫的乙醚溶液(100mL)進行處理。沉淀出油并真空蒸發(fā)溶劑，將形成的粗鹽酸鹽溶解于水(200mL)中。酸性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。水層用50％(w/v)的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10，堿性水溶液用乙醚萃取(3×100mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到3.0g的粗游離氨基醚。粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1,v/v)作洗脫劑，得到純游離堿。將產(chǎn)物溶解于乙醚(50mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(50mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。真空蒸出溶劑，將殘余物溶解于少量的冷乙醇中，加入乙醚引起結晶，得到1.17g的標題化合物，m.p.178-180℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例10(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(3-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#10)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(3.0g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(2×30mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到5.4g的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.60g,25mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入3-溴苯乙醇(4.0g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(2分鐘)。將形成的反應混合物在85℃下加熱2小時，然后冷卻至45℃并過夜攪拌。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(300mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到8.0g的油，將其溶解于乙醚(100mL)中，用飽和氯化氫的乙醚溶液(100mL)進行處理。沉淀出油和真空蒸發(fā)溶劑，將形成的粗鹽酸鹽溶解于水(200mL)中。酸性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。水層用50％(w/v)的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10，堿性水溶液用乙醚萃取(3×100mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到2.9g的粗游離氨基醚。粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1,v/v)作洗脫劑，得到純游離堿。將產(chǎn)物溶解于乙醚(50mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(50mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。真空蒸出溶劑，將殘余物溶解于少量的冷乙醇中，加入乙醚引起結晶，得到0.53g的標題化合物，m.p.145-148℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例11(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#11)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(3.0g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(2×30mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到5.9g的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.60g,25mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入2-溴苯乙醇(4.0g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(2分鐘)。將形成的反應混合物在85℃下加熱2小時，然后冷卻至45℃并過夜攪拌。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(300mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到8.4g的油，將其溶解于1.0M的鹽酸水溶液(50mL)中，用水調節(jié)至體積為200mL，用1.0M的鹽酸水溶液調節(jié)pH值至2。酸性水溶液用乙醚萃取(3×100mL)。水層用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10，堿性水溶液用乙醚萃取(3×100mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到2.8g的粗游離氨基醚。粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1,v/v)作洗脫劑，得到純游離堿。將產(chǎn)物溶解于乙醚(50mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(50mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。真空蒸出溶劑，將殘余物溶解于少量的冷乙醇中，加入乙醚引起結晶，分兩部分收集結晶，得到0.74g的標題化合物，m.p.140-142℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例12(±)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#12)(ⅰ)按照實施例1制備原料反-氨基環(huán)己醇。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[2-(4-嗎啉基)]環(huán)己醇(3.0g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在10分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。將二氯甲烷混合物用水(2×50mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.6g,27mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(3.93g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氣體，將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(3分鐘)。將形成的反應混合物在90℃下加熱90分鐘，然后冷卻至45℃并過夜攪拌。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(300mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到8.5g的粗產(chǎn)物，將其溶解于15％的鹽酸水溶液(200mL)中，并用乙醚萃取(2×100mL)。水層用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10，堿性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目)進行色譜純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1,v/v)作洗脫劑，得到純游離堿，將其溶解于乙醚(80mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(80mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。收集粘性的沉淀，將其溶解于少量的溫乙醇中，加入大量的乙醚引起結晶，得到標題化合物，m.p.175-177℃，具有如表1所示的元素分析結果。實施例13(±)-反-[2-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-1-(2-萘乙氧基)]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#13)(ⅰ)將雙(2-甲氧基乙基)胺(25mL,169mmol)，環(huán)己烯氧化物(17.2mL,170mmol)與水(5mL)混合，將形成的混合物回流30小時。將冷卻后的反應混合物在10％的氫氧化鈉溶液(200mL)和乙醚(200mL)間分配。水層用乙醚萃取(2×100mL)兩次，合并后的醚層用水(8mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物通過真空蒸餾進行純化，得到26.4g的純無色油。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(±)-反-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]環(huán)己醇(4.63g,20.00mmol)和三乙胺(3.4mL,24.00mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中經(jīng)套管加入甲磺酰氯(1.55mL,20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在5分鐘加完后，將反應混合物在0℃下再攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用水(2×30mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(50mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4.87g的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)向氫化鈉(80％油分散液)(預先用己烷(3×10mL)洗滌過)(0.60g,25mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中經(jīng)套管加入2-萘乙醇(3.4g,20.0mmol)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。加入后釋放氫氣，將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將上述(ⅱ)中制備的甲磺酸酯溶解于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，將形成的溶液經(jīng)套管迅速加至反應混合物中(3分鐘)。將形成的反應混合物在90℃下加熱2小時，然后冷卻至40℃并過夜攪拌。將反應混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯進行萃取(3×200mL)。合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液反洗(300mL)，并用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑后，得到8.1g的油，將其溶解于1M的鹽酸水溶液(50mL)中，并用乙醚萃取(2×100mL)，然后用50％的氫氧化鈉水溶液堿化至pH值為10，堿性水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到3.58g的粗游離氨基醚。粗產(chǎn)物用硅膠60(70-230目，來自BDH Inc.)進行色譜純化，用甲醇-二氯甲烷的混合物(2∶8,v/v)作洗脫劑，得到純游離堿，將產(chǎn)物溶解于乙醚(50mL)中，并通過加入飽和氯化氫的乙醚(50mL)溶液轉化成一鹽酸鹽。真空蒸出溶劑，得到0.75g的標題化合物(未重結晶)。實施例14(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-嗎啉基)-1-(3,4-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#14)用于合成該化合物的基本過程與圖1所示類似。
(ⅰ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-4-嗎啉基)環(huán)己醇將環(huán)己烯氧化物(206.5mL,2mol,98％)和嗎啉(175mL,2mol)的混合物在水(60mL)中回流3.5小時。往反應混合物中加入嗎啉(5.3mL)，然后再回流1.5小時，以完成反應。將冷卻后的反應混合物在40％氫氧化鈉水溶液(100mL)和乙醚(200mL)間進行分配。使水層與有機層分離，用乙醚進行萃取(2×100mL)。合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑。真空蒸餾得到342.3g(92.4％)的標題化合物。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-嗎啉基)環(huán)己醇(40.76g,0.22mol)和三乙胺(36.60mL,0.26mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中滴加入甲磺酰氯(20.53mL,0.26mol)的二氯甲烷(50mL)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，再在室溫下攪拌3小時。然后，將反應混合物用水(2×100mL)洗滌，合并后的洗滌水用二氯甲烷(100mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到無需進一步純化即可用于下一步驟的粗甲磺酸酯。
(ⅲ)3.4-二氯苯乙醇向氫化鋰鋁(7.79g,195mmol)的無水乙醚(435mL)溶液中經(jīng)滴液漏斗緩慢加入粉末，3,4-二氯苯基乙酸(27.20g,130mmol)。當加完后，將反應混合物回流12小時。通過小心加入飽合硫酸鈉水溶液(20mL)使反應停止，將形成的不溶性物質濾出，真空濃縮濾液，得到25.09g所需的醇。
(ⅳ)向氫化鈉(6.00g,0.2mol,80％油分散液)的無水乙二醇二甲醚(200mL)中加入3,4-二氯苯乙醇(38.87g,0.2mol)的無水乙二醇二甲醚(100mL)溶液。將形成的混合物在室溫下于氬氣氛下攪拌3小時。
(ⅴ)將于無水乙二醇二甲醚(100mL)中的甲磺酸酯(ⅱ)快速加至醇鹽(ⅳ)中，將形成的反應混合物迅速回流16小時。向冷卻后的反應混合物中加入水(200mL)，用10％的鹽酸水溶液調節(jié)pH值至1.5。將酸性水層用乙醚萃取(500mL)，除去未反應的3,4-二氯苯乙醇。用5M的氫氧化鈉水溶液進一步堿化水層pH值至5.7，再用乙醚萃取，得到標題化合物粗產(chǎn)物，含有一些剩余的甲磺酸酯(ⅱ)。將pH值為5.7的有機萃取液的溶劑通過真空蒸出，再將殘余物在乙醇-水(1∶1,v/v,200mL)中于氫化鈉(4.12g,0.1mol)存在下回流2小時，以使殘余的甲磺酸酯水解。將冷卻后的反應混合物用水(300mL)稀釋，真空蒸出有機溶劑。用6M的鹽酸水溶液調節(jié)殘余的水溶液的pH值至5.7，再用乙醚萃取(700mL)。將有機萃取液進行真空濃縮，得到純氨基醚。將殘余的產(chǎn)物再在1M的鹽酸水溶液(300mL)與二氯甲烷(300ML)間進行分配。酸性水溶液再用二氯甲烷萃取(2×300mL)。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，將殘余物用乙醇-己烷的混合物(3∶7,v/v,700mL)進行重結晶，得到49.3g的標題化合物，具有如表1所示的元素分析結果。實施例15(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#15)
化合物#15的合成過程按照圖4A和4B所示的反應次序進行，如以下詳細描述。
(ⅰ)N-芐氧羰基-3-吡咯烷醇向冷卻至-60℃的(R)-(+)-3-吡咯烷醇(20.0g,98％,224.9mmol)和三乙胺(79.2mL,99％,562mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中滴加入氯甲酸芐酯(33.8mL,95％,224.9mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液。在45分鐘內加完后，將反應混合物(黃色的懸浮液)升溫至室溫，在氬氣氛及室溫下攪拌過夜。然后，用1M鹽酸水溶液(350mL)使反應混合物停止反應，收集有機層。酸性的水層用二氯甲烷萃取(2×150mL)，合并后的有機層用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑，得到59.62g的淺黃色油，將其在高真空下進一步抽吸15分鐘，得到58.23g(高于理論收率17％)的標題化合物粗產(chǎn)物，其可不經(jīng)純化進一步用于下一步驟。
(ⅱ)N-芐氧羰基-3-吡咯烷酮向冷卻至-60℃的草酰氯(23mL,98％,258.6mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中滴加無水二甲基硫化物(36.7mL,517.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加速度應使得溫度保持在低于-40℃。然后，將反應混合物在-60℃下攪拌15分鐘。然后，滴加入N-芐氧羰基-3-吡咯烷醇(58.22g，步驟ⅰ，不超過224.9mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液，保持反應溫度低于-50℃。然后，將反應混合物在-60℃下攪拌30分鐘，再另入三乙胺(158.3mL.99％，1.125mol)。將反應混合物升溫至室溫，然后用水(600mL)、1M鹽酸溶液(580mL)和水(400mL)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到54.5g的琥珀色油，將其在攪拌下于室溫下進一步在高真空下抽吸25分鐘，得到52.08g(高于理論收率5.6％)的標題化合物粗產(chǎn)物，其不經(jīng)純化可進一步用于下一步驟。
(ⅲ)7-芐氧羰基-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷將N-芐氧羰基-3-吡咯烷酮(51.98g，步驟ⅱ，不超過224.9mmol)和乙二醇(18.8mL,99+％,337.4mmol)在甲苯(180mL)中的混合物與催化量的對甲苯磺酸一水合物(1.04g,5.4mmol)在Dean＆Stark裝置中回流16小時。然后，將反應混合物用甲苯(250mL)稀釋，再用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和飽和氯化鈉水溶液(2×150mL)洗滌。合并后的水層用甲苯(100mL)反萃。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到79.6g的黑色油。將這種粗產(chǎn)物溶解于乙醇(500mL)中，使其通過活性炭(80g)床，使形成的溶液脫色。再用乙醇(1000mL)和甲苯(500mL)洗滌活性炭。將濾液進行真空濃縮，再用高真空抽吸1小時，得到63.25g(超過理論收率6.8％)的標題化合物粗產(chǎn)物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
(ⅳ)1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷在室溫下，將芐氧羰基-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷(34.79g，步驟ⅲ，不超過123.7mmol)和10％的Pd-C(13.9g)在乙醇(90mL)中的混合物在Parrshaker裝置中氫化(60psi)1.5小時。濾除催化劑，真空蒸出溶劑，將殘余物在高真空下抽吸20分鐘，得到15.85g的標題化合物(收率99.3％)。
(ⅴ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)環(huán)己醇將1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷(23.54g，步驟ⅳ，不超過182mmol)、環(huán)己烯氧化物(22.6mL,98％,219mmol)和水(7.8mL)的混合物在80℃下加熱2小時。然后，將反應混合物在40％氫氧化鈉水溶液(60mL)和乙醚(120mL)間分配。堿性的水層用乙醚(2×120mL)萃取，合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮。然后，將殘余物在高真空及50℃下于攪拌下抽吸(除去過量的環(huán)己烯氧化物)，得到32.79g的標題化合物粗產(chǎn)物(收率79.3％)。
(ⅵ)向冷卻至0℃的(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)環(huán)己醇(27.47g,120mmol,步驟ⅴ)和三乙胺(15.86g,156mmol)的二氯甲烷(240mL)溶液中滴加入甲磺酰氯(18.23g,156mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，再在室溫下攪拌3小時。然后，將反應混合物用水-飽和碳酸氫鈉水溶液(1∶1,v/v,120mL)洗滌。收集洗滌層，再用二氯甲烷(120mL)反萃。合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，將在在高真空下抽吸4小時，得到粗甲磺酸酯，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
(ⅶ)向懸浮于無水乙二醇二甲醚(80mL)中的氫化鈉(4.32g,144mmol)中加入1-萘乙醇(25.31g,144mmol)的無水乙二醇二甲醚(80mL)溶液。然后，在室溫下將形成的混合物攪拌4小時。
(ⅷ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基]-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷將甲磺酸酯(ⅵ)的無水乙二醇二甲醚(80mL)溶液快速加至醇鹽(ⅶ)中，將形成的混合物在氬氣氛下加熱回流66小時。用水(200mL)使冷卻后的反應混合物停止反應，真空蒸出有機溶劑。將殘余的水溶液用水(500mL)稀釋，再用10％鹽酸水溶液酸化至pH0.5。酸性水層用乙醚(2×500mL)萃取，以萃取未反應的1-萘乙醇。水溶液的pH用5M的氫氧化鈉水溶液調節(jié)至4.8，然后用醚(600mL)萃取。在pH值為6.5和12.1下重復相同的過程。不同醚萃取物的氣相色譜分析表明，在pH4.8、5.7和6.5下的有機萃取液包含標題化合物，而在pH12.1下的醚萃取液僅包含未知的雜質。在pH4.8、5.7和6.5下的有機萃取液合并后，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，將殘余物在高真空下抽吸3.5小時，得到35.82g(75％收率)的標題化合物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
(ⅸ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽將(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基]-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷(13.73g,36.0mmo1，步驟ⅵ)與6M鹽酸水溶液(50mL)的2-丁酮(200mL)溶液回流12小時。真空蒸出丁酮，將殘余物水溶液用250mL水稀釋。水溶液用乙醚(2×200mL)萃取，再用二氯甲烷(2×200mL)萃取。冷卻后的二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑。將殘余的油與甲苯進行共沸蒸餾。將形成的粘性產(chǎn)物在乙醚(500mL)中過夜進行劇烈攪拌，有時進行刮擦以引發(fā)反應產(chǎn)物的結晶。收集形成的固體，并溶解于少量的二氯甲烷(約10mL)中，再加入大量的乙醚(約400mL)進行重結晶。收集固體，高真空下干燥3小時，得到9.3g(收率76％)的標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例16(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-乙酰基哌嗪基)-1-(2-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#16)化合物#16按照與圖1所示類似并在實施例14詳細描述的過程制備。
(ⅰ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-乙?；哙夯?-1-環(huán)己醇將1-乙?；哙?5g,39mmol)和環(huán)己烯氧化物(3.95mL,39mmol)的水(1.2mL)溶液回流16小時。將冷卻后的反應混合物在40％氫氧化鈉水溶液(20mL)和乙醚(2×20mL)間分配。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑得到7.63g的標題化合物，為白色結晶(87％收率)。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-乙?；哙夯?-1-環(huán)己醇(3.65g,16.2mmol)和三乙胺(3.4mL,24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加甲磺酰氯(1.55mL,20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，再升溫至室溫。然后，將反應混合物用水(2×50mL)洗滌，合并后的洗滌液用二氯甲烷反萃取(50mL)。再將合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到粗甲磺酸酯，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
(ⅲ)向氫化鈉(0.8g,24mmol，己用己烷(2×15mL)洗滌過)在無水二甲基甲酰胺(50mL)中的懸浮液中加入2-萘乙醇的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液。將形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。
(ⅳ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-乙?；哙夯?-1(2-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽將甲磺酸酯(ⅱ)的無水二甲基甲酰胺(50mL)溶液快速加至醇鹽混合物(ⅲ)中，將形成的混合物在80℃下加熱16小時。將冷卻后的混合物倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并后的有機萃取液用鹽水進行反萃取(200mL)，真空蒸出溶劑。將殘余的油吸收于水(80mL)中，將形成的水溶液用6M的鹽酸水溶液酸化至pH2。將酸性水溶液用乙醚(3×40mL)萃取，以萃取未反應的2-萘乙醇。水層的pH用50％的氫氧化鈉水溶液調節(jié)至pH10，再用乙醚(3×40mL)萃取。將合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到粗游離氨基醚。用硅膠柱色譜進行純化，采用乙酸乙酯-二氯甲烷的混合物(1∶1,v/v)作為洗脫劑，得到純游離堿。用氯化氫的乙醚溶液進行鹽酸鹽的轉化，再在乙醇-乙醚混合物中進行重結晶，得到標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例17(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#17)化合物#17按照實施例16所述過程分10步制備，其中步驟(ⅰ)至(ⅴ)同實施例16。
(ⅵ)向冷卻至0℃的(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)環(huán)己醇(27.77g,120mmol)和三乙胺(22mL,156 30mmol)的二氯甲烷(240mL)溶液中加入甲磺酰氯(12.32mL,156mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，然后在室溫下攪拌3小時。反應混合物用水(2×100mL)洗滌，合并后的洗滌液用二氯甲烷(120mL)反萃。合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑得到粗甲磺酸酯，其在用于步驟ⅸ前在高真空下抽吸4小時。
(ⅶ)2,6-二氯苯乙醇經(jīng)粉末加料漏斗將氫化鋁(13.75g,365.75mmol)的無水乙醚(500mL)溶液加至2,6-二氯苯基乙酸(50g,243.75mmol)中。將形成的反應混合物回流16小時，然后通過緩慢地加入飽和硫酸鈉水溶液(25mL)使反應停止。將形成的漿液攪拌3小時，然后過濾，小心地用乙醚(2×100mL)洗滌不溶性物質。將合并后的乙醚濾液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到38.6g(85％收率)的標題化合物。
(ⅷ)向無水乙二醇二甲醚(80mL)中的氫化鈉(144mmol,4.32g,80％油分散液)加入2,6-二氯苯乙醇(27.65g,144mmol)的無水乙二醇二甲醚(80mL)溶液。將形成的混合物在室溫及氬氣氛下攪拌小時。
(ⅸ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基]-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷將無水乙二醇二甲醚(80mL)中的甲磺酸酯(ⅵ)快速加至醇鹽混合物(ⅷ)中，將形成的混合物回流66小時。將冷卻后的反應混合物倒入水(200mL)中，真空蒸出有機溶劑。將殘余的水溶液用水稀釋至700mL，用6M鹽酸水溶液酸化至pH0.5，用乙醚(2×600mL)萃取。水層的pH調節(jié)至5.9，然后水溶液用乙醚(700mL)萃取。有機萃取液用用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到34.0g的標題化合物(70％收率)。
(ⅹ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽將(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基]-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷(15.85g,38.9mmol,步驟ⅸ)和6M鹽酸水溶液(100mL)在2-丁酮(400mL)中的混合物回流16小時。將冷卻后的反應混合物用水(100mL)稀釋劑，真空蒸出有機溶劑。有機層再用水(400mL)稀釋，用乙醚(500mL)和二氯甲烷(2×600mL)萃取。合并后的二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑。用甲苯進行共沸蒸餾，得到標題化合物，將其在高真空下進一步干燥15分鐘。用乙醚進行研制結晶鹽酸鹽。收集結晶，并用乙醇-乙醚的混合物進行重結晶，得到11.85g的純產(chǎn)物(77％收率)，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例18(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基]-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#18)將乙醚(80mL)中的(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基]-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷(1.2g,3.14mmol，來自實施例15，步驟(ⅷ))用氯化氫的乙醚溶液進行處理。真空蒸出溶劑，將殘余物吸收于乙醚中，研制后，得到一種固體，從二氯甲烷-乙醚的混合物中收集并沉淀該固體，得到0.85g的標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例19(1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-嗎啉基)-1-[(2-三氟甲基)苯乙氧基]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#19)(ⅰ)2-(4-嗎啉基)環(huán)己酮向冷卻至-70℃的草酰氯(20mL,0.23mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴加入無水二甲基硫化物(34mL,0.48mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，將形成的混合物在低于-60℃下攪拌5分鐘。然后，滴加入(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-嗎啉基)環(huán)己醇(37.05g,0.2mol)的二氯甲烷(50mL)溶液以保持反應溫度低于-60℃,并將反應混合物攪拌15分鐘。向反應混合物中滴加入三乙胺(140mL)，保持反應溫度低于-50℃，然后，將反應混合物升溫至室溫。將反應混合物倒入水(600mL)中，分離出水層，并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。真空蒸餾得到35.1g(96％收率)的標題化合物。
(ⅱ)2-(4-嗎啉基)環(huán)己醇向冷卻至0℃的氫硼化鈉(2.14g,56mmol)的異丙醇(120mL)懸浮液中加入2-(4-嗎啉基)環(huán)己醇(24.7g,135mmol，步驟ⅰ)的異丙醇(80mL)溶液。將形成的反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水(200mL)，真空蒸出有機溶劑。將殘余的水溶液用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到22.48g的標題化合物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
(ⅲ)(1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-嗎啉基)環(huán)己基-2-(三氟甲基)苯基乙酸酯將2-(4-嗎啉基)環(huán)己醇(7.41g,40mmol，步驟ⅱ)、2-(三氟甲基)苯基乙酸(10.21g,49mmol)和對甲苯磺酸一水合物(40mg)在甲苯(60mL)中的混合物在Dean ＆ Stark裝置中回流48小時。向冷卻后的反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，分離出水層，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到(1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-嗎啉基)環(huán)己基2-(三氟甲基)苯基乙酸酯和(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-嗎啉基)環(huán)己基2-(三氟甲基)苯基乙酸酯的混合物。采用乙酸乙酯-己烷(+0.5％異丙基胺v/v)的混合物作為洗脫劑對順/反混合物進行干柱色譜處理，得到3.19g的標題化合物粗產(chǎn)物，其還包含原料2-(4-嗎啉基)環(huán)己醇。將粗產(chǎn)物在二氯甲烷(30mL)和0.5M鹽酸水溶液(7mL)間進行分配。分離出水層，再用二氯甲烷(2×18mL)進一步萃取。合并后的有機層用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑。用乙醇-己烷的混合物進行重結晶，得到2.78g的標題化合物。
(ⅳ)(1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-嗎啉基)-1-[(2-三氟甲基)苯乙氧基]環(huán)己烷一鹽酸鹽在回流下，在1.5小時內，向(1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-嗎啉基)環(huán)己基2-(三氟甲基)苯基乙酸酯(1.64g,4.28mmol,步驟ⅲ)和氫硼化鈉(332mg,8.70mmol)在無水四氫呋喃(35mL)中的混合物中加入三氟化硼乙醚化物(82mL,65mmol)。通過加入水(約70mL)使反應混合物停止反應，真空蒸出有機溶劑，將殘余水溶液的pH值調節(jié)至9.6。水層用乙醚(2×70mL)萃取，合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑。使殘余物在0.5M鹽酸水溶液(50mL)和乙醚(2×50mL)間分配。將水溶液堿化至pH5.9，再用乙醚(50mL)萃取。收集有機層，用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到粗游離氨基醚。通過在0.5M的鹽酸水溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)間進行分配而將游離堿轉化成鹽酸鹽。酸性水溶液用二氯甲烷(10mL)萃取多次，合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑；用乙醇-己烷的混合物進行重結晶，得到636mg(38％收率)的標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例20
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[3-(環(huán)己基)丙氧基]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#20)(ⅰ)3-環(huán)己基-1-丙基溴向冷卻至0℃的3-環(huán)己基-1-丙醇(5g,35.15mmol)中緩慢加入三溴化磷(1.1mL,17.6mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。加完后，將反應混合物升溫至室溫，攪拌4小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)和10％NaOH(10mL)使反應停止。將形成的混合物用乙醚(3×50mL)萃取，合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到一種油。經(jīng)真空蒸餾，得到3.4g(47％收率)的標題化合物。
(ⅱ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基]-1-[3-(環(huán)己基)丙氧基]環(huán)己烷向氫化鈉(200mg,8.33mmol)在無水二甲基甲酰胺(20mL)的懸浮液中加入(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)環(huán)己醇(1.5g,6.6mmol)的無水二甲基甲酰胺(10mL)溶液。將形成混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后，快速加入3-(環(huán)己基)丙基溴(1.67g,8.15mmol)的無水二甲基甲酰胺溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(200mL)中，再用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并后的有機萃取液用鹽水(50mL)反洗，真空蒸出溶劑。將殘余物用水(50mL)吸收，用6M鹽酸水溶液將pH值調節(jié)至1.0。酸性水溶液用乙醚(2×50mL)萃取，然后用5M的氫氧化鈉水溶液堿化至pH5.0-5.5，再用乙醚(3×50mL)萃取。合并后pH為5.0-5.5的有機萃取液進行真空濃縮，得到標題化合物粗產(chǎn)物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
(ⅲ )(1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[3-(環(huán)己基)丙氧基]環(huán)己烷一鹽酸鹽將(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基]-1-[3-(環(huán)己基)丙氧基]環(huán)己烷(ⅱ)在6M鹽酸水溶液-丁酮的混合物(1∶4,v/v,100mL)中回流16小時。將冷卻后的反應混合物真空濃縮，將殘余的水溶液用水稀釋(約50mL)。酸性水溶液用乙醚(50mL)萃取，再用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到標題化合物粗產(chǎn)物。將鹽酸鹽通過用乙醚-己烷(1∶1,v/v，約200mL)研制而結晶。然后從二氯甲烷-乙醚-己烷的混合物中沉淀，得到0.8g的標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例21(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#21)(ⅰ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-羥基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽向冷卻至0℃的氫硼化鈉的異丙醇(20mL)溶液中加入(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(1.4g,3.75 30mmol)的異丙醇(30mL)溶液。將形成的混合物在0℃下攪拌15分鐘，再在室溫下攪拌30分鐘。通過加入水使反應停止。將反應混合物蒸發(fā)至，將殘余物用二氯甲烷(2×20mL)洗滌，二氯甲烷洗滌液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到標題化合物。
(ⅱ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽將中間體醇(ⅰ)在乙酸酐(15mL)中回流2小時。將過量的乙酸酐經(jīng)真空除去；將殘余物吸收于水(100mL)中，并用乙醚(2×30mL)萃取。將水溶液堿化至pH8.0，并用乙醚(3×50mL)萃取。合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，并進行真空濃縮。將殘余的油溶解于少量二氯甲烷中，加入大量的乙醚以引發(fā)結晶，得到1.0g(65％收率)的標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例22(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-嗎啉基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#22)
化合物#22的制備按照Williamson醚合成過程進行。向氫化鈉(80％油分散液)(337mg,11mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)中的懸浮液中加入(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-嗎啉基)-1-環(huán)己醇(2.0g,10.8mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)溶液。將形成的反應混合物在室溫及氬氣氛下攪拌3小時，然后加入2,6-二氯芐基溴的乙二醇二甲醚(10mL)溶液。將反應混合物回流16小時。再將冷卻后的混合物倒入水(40mL)中，真空蒸出有機溶劑。將殘余的水溶液用水(60mL)稀釋多次，用6M鹽酸水溶液酸化至pH0.5。酸性水溶液用乙醚(2×40mL)萃取，然后將pH值調節(jié)至5.5。用乙醚(3×50mL)萃取，再用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到純氨基醚。用氯化氫的乙醚溶液對游離堿進行處理沉淀出鹽酸鹽。用丙酮-甲醇-乙醚的混合物進行重結晶，得到2.6g(68％收率)的標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例23(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#23)化合物#23按照實施例15所述分7個步驟制備。步驟(ⅰ)至(ⅴ)與實施例15所述相同。醚合成步驟(步驟ⅵ)按照Williamson醚合成方法如實施例#22進行。
(ⅵ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]-壬-7-基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]環(huán)己烷向氫化鈉(80％油分散液)(222mg,7.25mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)的懸浮液中加入(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)環(huán)己醇(1.5g,6.60mmol，實施例15步驟(ⅴ))的乙二醇二甲醚(10mL)溶液。將形成的混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入2,6-二氯芐基溴(1.9g,7.9mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)溶液。將反應混合物在氬氣氛下回流16小時，真空蒸出溶劑，將殘余物吸收于水(70mL)中。將水溶液用6M鹽酸水溶液酸化至pH0.5，然后用乙醚(2×40mL)萃取。堿化水溶液至pH4.5-5.5，再用乙醚(4×40mL)萃取，用硫酸鈉干燥合并后的有機萃取液，真空蒸出溶劑，得到中間體標題化合物。
(ⅶ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]環(huán)己烷一鹽酸鹽將縮酮中間體(步驟ⅵ)在6M鹽酸-丁酮(1∶4,v/v,100mL)混合物中回流16小時。真空蒸出丁酮，將殘余的水層用水(100mL)洗滌多次。酸化后的水層用乙醚(2×40mL)萃取，再用二氯甲烷(3×40mL)萃取。合并后的二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到標題化合物粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物在乙醚中研制而結晶，并用二氯甲烷-乙醚的混合物進行重結晶，得到1.8g(72％收率)的標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例24(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-羥基吡咯烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#24)向化合物#17(5.0g,12.7mmol)的異丙醇(120mL)溶液中加入粉末狀的氫硼化鈉(2.0g,52.8mmol)，將形成的混合物在室溫下攪拌直至完全反應。用水(40mL)使反應停止，然后濃縮至干。將殘余物用二氯甲烷(50mL)洗滌；濾液用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物，在高真空下對其進行結晶3小時。產(chǎn)物的元素分析結果如表1所示。實施例25(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2,2-二苯基乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#25)化合物#25按照實施例15和17所述相同的過程分10步進行。步驟(ⅰ)至(ⅴ)與實施例15相同。
(ⅵ)向冷卻至0℃的(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)環(huán)己醇(2.0g,8.8mmol)和三乙胺(2.1mL,15mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.9mL,11.44mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，然后在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋，用水(2×25mL)洗滌，將合并后的洗滌液用二氯甲烷(25mL)反萃。合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到粗甲磺酸酯，將其在高真空下抽吸30分鐘，然后用于步驟ⅸ。
(ⅶ)(2,2-二苯基)乙醇向氫化鋰鋁(2.85g,23.56mmo1)的無水乙醚(150mL)中加入粉末狀的二苯基乙酸(5.0g,56mmol)。將形成的反應混合物溫和地回流1小時，用硫酸鈉飽和水溶液使反應停止，濾除形成的沉淀。將濾液真空濃縮，得到4.0g(86％收率)的標題化合物。
(ⅷ)向氫化鈉(已用己烷洗過)(253mg,10.56mmol)在乙二醇二甲醚(15mL)的懸浮液中加入2,2-二苯基乙醇(2.09g,10.56mmol,步驟ⅶ)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液。將形成的混合物在氬氣氛及室溫下攪拌30分鐘。
(ⅸ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺l[4.4]壬-7-基)-1-(2,2-二苯基乙氧基)環(huán)己烷將乙二醇二甲醚(20mL)中的甲磺酸酯(ⅶ)快速加至醇鹽(ⅷ)中，將反應混合物回流5天。將冷卻后的反應混合物真空濃縮，將殘余物吸收于水(50mL)中，用6M鹽酸水溶液調節(jié)pH至1.0。酸性水溶液用乙醚(2×50mL)萃取，收集水層，堿化至pH6.0。再用乙醚(2×50mL)萃取，用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，得到1.55g(43％收率)的標題化合物。
(ⅹ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2,2-二苯基乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽將(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-(2,2-二苯基乙氧基)環(huán)己烷(1.55g,3.8mmol)在6M氯化氫的丁酮溶液(1∶4,v/v,50mL)中回流2小時。真空蒸出丁酮，將殘余物吸收于水(50mL)中。水溶液用乙醚(2×50mL)萃??；收集水層，再用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并后的二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到標題化合物粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物用乙醚研制而結晶，再用二氯甲烷-乙醚進行重結晶，得到1.21g(80％收率)的標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例26(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#26)(ⅰ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-噻唑烷基)環(huán)己醇向無水的高氯酸鎂(12.93g,53.3mmol)中加入環(huán)己烯氧化物(6.1mL,58.6mmol)的無水乙腈(25mL)溶液，將形成的混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后，加入噻唑烷(5.16g,55.0mmol)的無水乙腈溶液，將反應混合物在35℃下加熱16小時。將反應混合物真空濃縮，將殘余物在水(350mL)和乙醚(350mL)間分配。分離出水層，用乙醚(350mL)多次萃取。合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用干柱色譜進行純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)的混合物作為洗脫劑，得到4.83g(47％收率)的標題化合物。
(ⅱ)向冷卻至0℃的(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-噻唑烷基)環(huán)己醇(3.17g,16.9mmol)和三乙胺(3.08mL,22.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加入甲磺酰氯(1.74mL,22.0mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用水(2×30mL)洗滌。合并后的洗滌液用二氯甲烷(25mL)反萃，合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑，得到甲磺酸酯。其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
(ⅲ)向在乙二醇二甲醚中的氫化鈉(80％油分散液)(608mg,20.28mmol)中加入2,6-二氯苯乙醇(3.87g,20.28mmol，實施例4，步驟ⅶ)的乙二醇二甲醚(15mL)溶液。將形成的混合物在室溫及氬氣氛下攪拌2小時。
(ⅳ)(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2, 6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽將乙二醇二甲醚(15mL)中的甲磺酸酯(ⅱ)快速加至醇鹽(ⅲ)中，將反應混合物回流40小時。將冷卻后的反應混合物倒入水(100mL)中，真空蒸出有機溶劑。將殘余的水溶液用水(100mL)稀釋，將pH值調節(jié)至1.5。酸性水溶液用乙醚(3×100mL)萃取，合并后的有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到粗游離堿。將產(chǎn)物用干柱色譜進行純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶10,v/v)的混合物作為洗脫劑，得到2.4g的粗游離氨基醚。將純化后的產(chǎn)物(1.0g)經(jīng)氯化氫的乙醚溶液處理轉化成鹽酸鹽，將形成的鹽用丙酮-乙醚的混合物進行重結晶，得到0.69g的標題化合物，其具有如表1所示的元素分析結果。實施例27(1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽(化合物#27)化合物#27按照圖3所示合成方案分8步制備。步驟(ⅰ)至(ⅳ)與
(ⅴ)(1R,2R)/(1S,2S)-1-(1-萘乙氧基)-2-環(huán)己醇向無水乙腈(1.7mL)中的無水高氯酸鎂(270mg,1.2mmol)中加入環(huán)己烯氧化物(0.12g,1.2mmol)。將形成的混合物在室溫下攪拌15分鐘，再加入1-萘乙醇(2.7g,10.15mmol)。將反應混合物回流，向形成的反應混合物中加入更多的環(huán)己烯氧化物(2.0mL,2.0g,20mmol)，加入速度為0.4mL/小時，16小時后停止回流，使冷卻后的反應混合物在乙醚(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)間分配。分離出水層，用乙醚(2×40mL)萃取。合并后的有機萃取液用水(15mL)、鹽水(15mL)反洗，用硫酸鈉干燥。真空蒸出溶劑，得到標題化合物粗產(chǎn)物，其不經(jīng)純化即可用于下一步驟。
(ⅵ)1-(1-萘乙氧基)-2-環(huán)己酮向(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-萘乙氧基)-1-環(huán)己醇(1.0g，步驟ⅴ)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中分批加入重鉻酸吡咯鎓(5.0g,13.2mmol)，將形成的反應混合物在室溫下攪拌16小時。再將反應混合物倒入水(100mL)中，將形成的漿液用乙醚(3×50mL)萃取。合并后的有機萃取液用1M的氫氧化鈉水溶液(30mL)、鹽水(30mL)反洗，用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，得到1.0g的標題化合物粗產(chǎn)物，其適用于下一反應步驟。
(ⅶ)(1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷向1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷(5.17g,40mmol)和1-(1-萘乙氧基)-2-環(huán)己酮(1.79g,6.58mmol，步驟ⅵ,77％純度)的無水甲醇(10mL)溶液中加入5N氯化氫的甲醇溶液(2.7mL)。然后，加入氰基氫硼化鈉(397mg,6mmol)。將反應混合物用無水甲醇(7mL)稀釋，并在室溫下攪拌10小時。通過加入6M氯化氫的水溶液(40mL)使反應混合物停止反應，真空蒸出有機溶劑，將殘余的水溶液用水稀釋至100mL，用6M鹽酸水溶液調節(jié)pH至0.5。酸性水層用乙醚(100mL)萃??；分離出水層，用5M的氫氧化鈉水溶液堿化至pH6.7。用乙醚(100mL)萃取，再用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，在用干柱色譜純化(采用乙酸乙酯-己烷的混合物作洗脫劑(1∶9至1∶6,v/v,+0.5％v/v異丙胺))，得到1.28g的粗產(chǎn)物(1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷和(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷。通過制備HPLC(Waters Delta Prep 4000,PrePakcartridge 40×100mm，異丙醇-己烷(2∶98,v/v,+0.05％v/v二乙胺)，從(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷中分離出(1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷，得到590mg的標題化合物。
(ⅷ)(1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷一鹽酸鹽將(1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷(480mg,1.23mmol，步驟ⅶ)在6M氯化氫水溶液-丁酮(1∶4,v/v,40mL)的混合物回流2小時。真空蒸出有機溶劑，殘余的水溶液用水稀釋至50mL，用乙醚(2×50mL)萃取，然后，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并后的二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑，殘余的油再通過與甲苯進行共沸蒸餾干燥。通過在己烷中進行研制結晶得到標題化合物(430mg,93％收率)，其具有如表1所示的元素分析結果。
表1
實施例28抗心律失常藥功效評價抗心律失常藥的功效通過研究化合物對在進行冠狀動脈閉塞的有意識的大鼠中心臟心律失常的發(fā)生率影響進行評價。將重量為200-300g的大鼠進行預備手術并隨機分配成幾組。在每種情形下，在進行外科手術準備過程中用氟烷麻醉大鼠。在左股骨插入套管用來測量平均動脈血壓和取血樣。同時，也在左股骨靜脈中也插套管用來注射藥物。打開胸腔，聚乙烯咬合器寬松地圍繞左前面下降的冠狀動脈放置。通過沿心臟的解剖學的軸插入放置的電極來記錄ECG。所有的套管和電極導線均在中間的肩胛部位外置。以隨機和雙盲方式，約0.5-2小時手術后，輸注賦形劑或實驗的化合物。在15分鐘的輸注后，拉起咬合器以產(chǎn)生心臟動脈閉塞。在閉塞后監(jiān)視ECG、心律失常、血壓、心率和死亡率。記錄心律失常與心室心搏過速(VT)及心室纖維性顫動(VF)間的關系，并根據(jù)下述文獻所述進行評價Curtis,M.J.andWalker,M.J.A.,Cardiovasc.Res.22∶656(1988)(見表2)。
表2
其中
VPB=心室早搏VT=心室心搏過速VF=心室纖維性顫動如果大鼠不能顯示出預閉塞血清鉀濃度于2.9-3.9mM內，則將排除這些大鼠。閉塞與在R-波高度的增加和“S-T”段上升相關；閉塞的區(qū)域(在由于心綠染色充滿死亡后測量)在總左心室的重量25-50％的范圍內。
表3說明了本文所述化合物隨給定輸注速度(mmol/kg/min)(ED50AA)的實驗結果，它將減少受治療的動物的心律失常數(shù)量為那些僅用溶解有實驗藥物的賦形劑進行治療的動物的50％。
表3
實施例29測量ECG參數(shù)重量為200-250g的大鼠用于該實施例中。將大鼠用60mg/kg的戊巴比酮i.p麻醉。頸動脈和頸靜脈插套管以分別用來測量血壓和注射藥物。通過插入沿心臟的解剖學的軸設置的電極記錄ECG。所有的化合物以團注給藥。
測量各種ECG參數(shù)。表4描述了ED25(mmol/kg)的實驗結果，ED25是需要使所測量的參數(shù)產(chǎn)生25％增長所需的劑量(ne=未評價)。P-R間隔和QRS間隔的增加表明了心臟鈉通道阻斷，而Q-T間隔的增加表明，附屬心臟的鉀通道阻斷，其是1a型抗心律失常藥的性質。
表4
實施例30
鈉通道阻斷評價大鼠按照前述過程準備。將兩個銀制刺激性電極插穿胸壁并植入左心室。采用矩形波刺激來測量用于俘獲的閾值電流、心室纖維性顫動的閾值電流及有效不應期(Howard,P.G.and Walker,M.J.A.,Proc.West.Pharmacol Soc.33:123-127(1990))。表5包含用于這些心臟鈉通道阻斷指數(shù)的ED25,ED25值為需要引起比對照增加25％的化合物的輸注速度(mmol/kg/min)。不應性增加說明鉀通道的附屬的阻斷。用于俘獲的閾值電流由“It”表示。心室纖維性顫動的閾值電流由“VFI”表示。有效不應期由“ERP”表示。
表5
實施例31狗迷走神經(jīng)-AF模型一般方法用嗎啡將重量為15-49kg的不分性別的雜種狗麻醉(開始時2mg/kg，隨后每2小時0.5mg/kg Ⅳ)，并輸注氯醛糖(120mg/kg Ⅳ，然后輸注29.25mg/kg/h；St.-Georges等，1997)。
用補充氧氣室內的空氣經(jīng)氣管內管以20-25呼吸/分鐘對狗進行機械通風，由列線圖獲得潮汐體積。測量動脈的血內氣體，并保持在生理學范圍之內(SAO2＞90％,pH7.30-7.45)。將導管插入股動脈用于記錄血壓和血內氣體測量，插入股靜脈用于藥物給藥和靜脈取樣。導管用肝素化的0.9％鹽水溶液保持新奇(patent)。通過加熱毛毯保持體溫為37-40℃。
通過內側的胸廓切開術暴露出心臟，建立心包支架。將三個雙極不繡鋼的聚四氟乙烯TM涂層的電極插入右心房用來進行記錄和刺激，一個插入左心房附件用于記錄。用可編程的刺激器(DigitalCardiovascular Instruments,Berkeley,CA)來刺激右心房，脈沖為2ms的二次舒張的閾值脈沖。將兩個不銹鋼的聚四氟乙烯TM涂層的電極插入左心室，一個用來記錄，另一個用于刺激。一個心室要求起搏器(GBM 5880,Medtronics,Minneapolis,MN)以90次/分鐘用來刺激心室，此時(特別是在迷走神經(jīng)-AF期間)，心室速率變得極慢。P23 ID傳感器、電生理學放大器(Bloom Associates,Flying Hills,PA)和紙記錄儀(Astromed MT-95000,Toronto,ON,Canada)用來記錄ECG導程Ⅱ和Ⅲ，心房和心室的電描記圖，血壓和刺激人為現(xiàn)象。在頸部分離出迷走神經(jīng)，雙倍結扎和分成等分，在每根神經(jīng)中插入電極(參見下面)。為了阻斷在β-腎上腺素能的神經(jīng)對心臟的作用的變化，給藥納多洛爾，初始劑量為0.5mg/kg ⅳ，以后每兩小時給藥0.25mg/kgⅣ。心房纖維性顫動模型評價在迷走神經(jīng)刺激過程中終止持續(xù)AF的藥物作用。將單極鉤電極(用聚四氟乙烯TM絕緣的不銹鋼，除末端1-2cm外涂敷)經(jīng)21測定針插入每一神經(jīng)內并平行于神經(jīng)干。在大多數(shù)實驗中，應用刺激器(DS-9F型，Grass Instruments,Quincy,MA)進行單極刺激，傳送10Hz的O.1ms矩形波脈沖，以及產(chǎn)生心搏停止所需60％的電壓。在某些實驗中，采用雙極刺激。產(chǎn)生心搏停止所需的電壓范圍為3-20伏。在控制的條件下，傳送迅速心房勻速的短突發(fā)以引起AF，其通常保持超過20分鐘。在控制條件下，調節(jié)迷走神經(jīng)刺激電壓，然后，在每次處理后重新調節(jié)以保持相同的心搏徐緩作用。AF被定義為隨著改變電描記圖形態(tài)，迅速(在控制條件下＞500分鐘)且不規(guī)則的心房節(jié)律。電生理學變量和血管反應的測量在基本周期長度為300ms下通過以每次增量為0.1mA的電流直至獲得穩(wěn)定俘獲來測量心臟舒張的閾值電流。對于隨后的方案，電流設定為心臟舒張的閾值的兩倍。采用額外刺激法，在基本周期長度為300ms下在S1S2間隔范圍內測量心房和心室ERP。每15個基本刺激引入預到期前的額外刺激S2。S1S2間隔以5ms的增量增加，直至產(chǎn)生俘獲，最長的S1S2間隔始終如一地不能產(chǎn)生傳播反應定義的ERP。心臟舒張的閾值和ERP兩次測定，取平均給出單一值。這些值通常在5ms內。在刺激人為現(xiàn)象與局部電描記圖的峰值間的間隔作為傳導速度的指數(shù)進行測量。在迷走神經(jīng)-AF過程中，通過對2秒間隔內在每一心房記錄位置處周期(搏動數(shù)-1)進行計數(shù)以測量AF周期長度(AFCL)。將三次AFCL測量值進行平均，獲得每一實驗條件下的總平均AFCL值。
在大多數(shù)實驗中，在控制條件下測定對于迷走神經(jīng)刺激而言刺激電壓與心率間的關系。如前所述采用各種電壓刺激迷走神經(jīng)，從而測定引起心搏停止(定義為在大于3秒后靜脈竇停頓)的電壓；在每一種實驗條件下，確認對迷走神經(jīng)刺激的反應，調節(jié)電壓以保持對于迷走神經(jīng)刺激不變下的心率反應。在不可能產(chǎn)生心搏停止的情形下，調節(jié)迷走神經(jīng)刺激至電壓允許在控制條件下保持迷走神經(jīng)-AF在兩個20分鐘的發(fā)作(參見以下描述)。實驗方案表5中概括了所研究的實驗組。在表5所示的劑量中，每一只狗僅接受一種藥物。第一列實驗是劑量范圍研究，隨后為盲試研究，其中給出1-3個劑量。所有的藥物均經(jīng)輸注泵Ⅳ給藥，藥物溶液為在實驗的當天在塑料容器中新制備的。在如前所述的控制條件下定義迷走神經(jīng)刺激參數(shù)，并且在控制條件下的20分鐘迷走神經(jīng)刺激過程中檢驗AF的保持情況。在AF終止后，測量心房和心室的心臟舒張的閾值和ERP。隨后，在迷走神經(jīng)刺激下，重新評價在心房中的這些變量。電生理學實驗通常進行15-20分鐘。確定心率隨迷走神經(jīng)刺激的反應，重復迷走神經(jīng)AF/電生理學實驗方案。獲得前藥血樣，并重新制定迷走神經(jīng)-AF。5分鐘后，在表5所示劑量下對治療之一進行給藥?？倓┝吭?分鐘內輸注，此后立即獲得血樣。還給出未保持輸注。如果AF在15分鐘內終止，則重復在控制條件下獲得的電生理學測量，并獲得血樣。如果AF由第一次劑量未終止(15分鐘內)，則獲得血樣并中止迷走神經(jīng)刺激以回歸靜脈竇節(jié)律。重復進行電生理學測量，對于該劑量獲得第三和最后的血樣。重新開始AF，重復迷走神經(jīng)-AF/藥物輸注電生理學實驗方案，直至AF由藥物終止。統(tǒng)計分析一組數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。采用多次比較的Bonferroini校正法的t-實驗，對AFCL和ERP，對有效劑量進行統(tǒng)計分析。在確定AF為中等劑量下評價藥物對血壓、心率、心臟舒張閾值和ECG間隔的影響。采用雙尾實驗法，采用p＜0.05來指示統(tǒng)計顯著性。
表6實驗組和藥物劑量
在所指示的劑量范圍內將單一藥物給藥于每一只狗直至終止AF。顯示出了每一劑量下終止AF的狗的數(shù)量(狗數(shù)量-劑量，μmol/kg)。并顯示出了需要終止AF的平均劑量+SEM及中間劑量。
通過該方法評價本發(fā)明的大量化合物。結果表明，所有實驗的化合物均在狗迷走神經(jīng)-AF模型中可有效地終止AF。轉化率類似于在該模型中那些Ⅰ類和Ⅲ類其它藥物的結果。作為本次研究的對照，哌氟酰胺的有效性與早先報告的可相比。所有的藥物均在終止AF前延長了AFCL；其作用對于終止AF來說，與再進入模型的波長從全局看是一致的。本發(fā)明的實驗化合物在中等劑量下終止迷走神經(jīng)-AF不會降低血壓或心率。心率對迷走神經(jīng)刺激的反應與在所有組中類似，且不受實驗化合物的影響。在需產(chǎn)生心搏停止的60％電壓(10+1V)下迷走神經(jīng)刺激產(chǎn)生1.3+0.1秒的間歇。
實施例32狗無菌心包炎模型該模型用于表征AF和心房撲動(AFL)的機理。Waldo和其同事發(fā)現(xiàn)，AF依賴于再進入，并且，終止的位置通常為緩慢傳導的區(qū)域。該狗模型是這樣準備的用滑石粉撒布暴露的心房，再在恢復后在一天的時間內“爆裂性”的起搏心房。但是，AF的誘導在手術后進行兩天，至外手術準備后第四天；可以保持心房撲動是占主導的誘導節(jié)律。第2天的AF誘導能力可以變化，從而50％的狗需要30分鐘維持AF(通常＜60分鐘)。但是，到第四天發(fā)展到可以保持的心房撲動在多數(shù)準備情況均是可誘導的。為了測量藥物機理，心房撲動更易于被“圖型化”。在手術后第四天后，AF的誘導能力下降，類似于經(jīng)常在心臟手術(無菌心包炎擬態(tài)模型)后所發(fā)展的AF?？赡軙嬖谝环N涉及手術后AF病因學的炎性成分，其將會提供一定程度的對局部出血或酸選擇性藥物的選擇性。類似地，在進行冠狀動脈旁路移植(CABG)手術以減輕心室局部出血時，患者也可能會因冠狀動脈疾病(CAD)而存在輕度心房局部出血的危險。而心房梗塞是罕見的，在AV結動脈狹窄與CABG手術后AF的危險性間存在關聯(lián)。心房自主性神經(jīng)支配的手術分裂也會在CABG后AF中起作用。萬法在無菌前心炎(percarditis)的狗模型中進行研究，以測定化合物在終止心房纖維性顫動/撲動中的能力和功效。在成年雜種狗(重量19-25kg)中產(chǎn)生無菌心包炎后誘導心房撲動/纖維性顫動2-4天。在所有情形下，心房纖維性顫動/撲動持續(xù)超過10分鐘。所有的研究均按照以下機構的具體指導進行Institutional Animal Care and UseCommittee,the American Heart Association Policy on ResearchAnimal Use,and the Public Health Service Policy on Use ofLaboratory Animals。無菌心包炎心房纖維性顫動/撲動模型如前所述創(chuàng)立狗無菌心包炎模型。在手術時，將一對不銹鋼絲電極(除端部外涂有FEP聚合物)(O Flexon,Davis and Geck)縫合至右心房附件上，巴赫曼束氏和后下的左心房關閉了冠狀靜脈竇的鄰近部分。每一對電極的每一個電極間的距離大約為5mm。這些絲電極通過胸壁顯示出來，并在隨后使用的肩胛間區(qū)域中以后外向化。在完成手術時，使狗服用抗生素和鎮(zhèn)痛劑，然后使其恢復。手術后的護理包括給予抗生素和鎮(zhèn)痛劑。
在所有狗中，在手術后的第2天開始，嘗試有意識的以不給藥鎮(zhèn)靜劑的方式誘導穩(wěn)定的心房纖維性顫動/撲動，以確認心房纖維性顫動/撲動的誘導能力和穩(wěn)定性，并測試藥物的功效。通過在進行初始手術過程中縫合的電極進行心房起搏。在手術后第4天，當誘導穩(wěn)定的心房撲動時，進行開胸研究。
對于開胸研究而言，用戊巴比妥(30mg/kg Ⅳ)將每支狗麻醉，并用100％的氧氣對其進行機械通風，使用Boyle型麻醉機(Harris-Lake,Inc.)。在整個研究過程中通過加熱墊使狗的體溫保持在正常生理范圍內。在對狗麻醉后，但在開胸之前，采用標準電極導管技術對其進行射頻燒蝕以產(chǎn)生完全房室的(AV)阻斷。這樣做可以減少在誘導心房撲動后隨后的單極心房電描記圖記錄期間心房和心室的復合波的重迭。在創(chuàng)立完全AB阻斷后，通過以每分鐘60-80次的搏動速率使心室起搏而保持有效的心室速率，采用Medtronic 5375脈沖發(fā)生器，(Medtronic Inc.)，以在初始手術期間經(jīng)縫合于右心室的電極傳送刺激。起搏刺激閾值和不應期的的測定對于誘導AF/AFL來說，可以采用兩種前述方法中的一種(1)在周期長度為400ms、300ms、200ms或150ms下，在8次起搏的心房搏動訓練后，誘導1或2未到期的心房搏動；或(2)在比自發(fā)的靜脈竇速率快10-50次搏動/分鐘的增量速率下迅速使心房起搏1-10秒，直至心房誘導撲動或存在1∶1心房俘獲損失。心房起搏由右心房附件電極或后下的左心房電極進行。
對每一基本驅動訓練，所有的起搏均采用兩次閾值刺激進行，采用改進型Medtronic 5325可編程、電池驅力的刺激器，其脈沖寬度為1.8ms。
在誘導穩(wěn)定的心房纖維性顫動/撲動(持續(xù)超過10分鐘)后，測量心房纖維性顫動/撲動周期長度，并進行初始繪圖及分析以測定心房纖維性顫動/撲動再進入回路的位置。心房撲動定義為快速心房節(jié)律(心率，＞240次/分鐘)，它是由穩(wěn)定的搏動-搏動周期長度、極性、形態(tài)學和記錄的兩極電描記圖的幅度表征的。藥效實驗方案1．從三個位置測量有效的不應期(ERPs)右心房附件(RAA)、左后心房(PLA)和巴赫曼氏束(BB)，兩種基本周期長度為200和400m。
2．起搏誘導A-Fib或AFL。該過程進行1小時。如果未誘導出心律失常，則在該天不再做進一步的研究。
3．如果產(chǎn)生心律失常，則必須持續(xù)AF10分鐘。然后，允許等待期自行終止或20分鐘，無論那一種首先來到。
4．重新誘導AF，并在藥物輸注開始前允許5分鐘。
5．然后，以團注方式在5分鐘內輸注藥物。
6．如果用第一劑量終止AF，那么取血樣，并重復測量ERP。
7．在藥物終止前允許5分鐘。如果未終止，則在5分鐘內再給予第二劑量。
8．在終止后測量ERPs，嘗試第二次重新誘導10分鐘。
9．如果重新誘導并持續(xù)，取血樣，然后從上面#3開始重復研究。
10．如果未再誘導，那么研究結束。
實施例33對疼痛阻斷的評價對天竺鼠進行剃刮(僅背部)，將6等分試樣(50μl)的化合物溶液(10mg/ml)注射于皮膚內形成6個大皰，將其用一種永久性標記物描出輪廓。如上所述，對每一個大皰以規(guī)定的時間間隔(直至注射后4小時)進行評價，對每一種實驗溶液以三個動物記錄疼痛阻斷的持續(xù)性。
表7
本發(fā)明的大量化合物通過該方法進行評價。結果表明，所有實驗的化合物均可有效地終止在該模型中的心房纖維性顫動/撲動的發(fā)作。在藥物治療期間，也未觀察到前心律失常或心血管的不利的事情。
在本文中，所有的公開出版物和專利申請均引入本文作為參考，其程度好象每一個單獨的公開出版物或專利申請均具體且獨自引入本文作參考。
從以上可以理解，雖然本發(fā)明的具體實施方案僅用于說明本發(fā)明，但在不背離本發(fā)明的精神和實質范圍的前提下可進行各種改變。因此，本發(fā)明并不限于此，而是僅受權利要求書的限制。
權利要求
1．式(Ⅰ)的化合物或其溶劑化物或其可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵、-C(R6,R14)-Y-和-C(R13)=CH-；Y選自單鍵、O、S和C1-C4亞烷基；R13選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和芐基；R1和R2選自氫、C1-C8烷基、C3-C8烷氧基烷基、C1-C8羥基烷基和C7-C12芳烷基；或R1和R2與式(Ⅰ)中直接與其相連的氮原子一起形成式(Ⅱ)所示的環(huán) 其中，式(Ⅱ)的環(huán)是如所示的氮以及3-9個其它環(huán)原子形成的，所述環(huán)原子選自碳、氮、氧和硫；其中，任何兩個相鄰的環(huán)原子可通過單或雙鍵連接在一起，并且，任何其它碳環(huán)原子中的一個或多個可被1或2個取代基取代，所述取代基選自氫、羥基、C1-C3羥基烷基、氧代、C2-C4酰基、C1-C3烷基、C2-C4烷基羧基、C1-C3烷氧基、C1-C20鏈烷酰氧基，或者可被取代而形成包含1或2個選自氧和硫的雜原子的螺五或六元雜環(huán)；并且，任何兩個相鄰的其它碳環(huán)原子可稠合成C3-C8碳環(huán)，以及其它氮環(huán)原子中的1個或多個可被選自下述的取代基取代氫、C1-C6烷基、C2-C4?；?、C2-C4羥基烷基和C3-C8烷氧基烷基；或R1和R2與式(Ⅰ)中直接與其相連的氮原子一起形成二環(huán)體系，所述二環(huán)體系選自3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基和3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3-基；R3和R4獨立地在3-、4-、5-或6位上與式(Ⅰ)中所示的環(huán)己烷環(huán)相連，它們獨立地選自氫、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，當R3和R4均與相同的環(huán)己烷環(huán)原子相連時，它們可一起形成包含1個或2個選自氧和硫的雜原子的螺五或六元雜環(huán)；R5、R6和R14獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基和芐基，或R6和R14與和其相連的碳一起可形成螺C3-C5環(huán)烷基；A選自C5-C12烷基、C3-C13碳環(huán)和選自式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)的環(huán)體系 其中，R7、R8和R9選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺?；⑷谆?、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基、芳基和N(R15,R16)，其中，R15和R16選自氫、乙?；?、甲磺酰基和C1-C6烷基； 和 其中，R10和R11選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15,R16)，其中，R15和R16選自氫、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基； 其中，R12選自溴、氯、氟、羧基、氫、羥基、羥基甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺?；⑷谆?、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷硫基和N(R15,R16)，其中，R15和R16選自氫、乙?；⒓谆酋；虲1-C6烷基；和Z選自CH、CH2、O、N和S，其中，當Z為CH或N時，Z可直接與式(Ⅰ)中所示的“X”相連，或者，當Z為N時，Z可直接與R17相連，R17選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和芐基；
2．根據(jù)權利要求1的具有式(Ⅸ)的化合物，或其溶劑化物或可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵、-CH=CH-和-C(R6,R14)-Y-；Y選自單鍵、O和S；和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、A和Z如權利要求1定義。
3．根據(jù)權利要求1的具有式(Ⅹ)的化合物，或其溶劑化物或可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵、-CH=CH-和-C(R6,R14)-Y-；Y選自單鍵、O和S；和R1、R2、R6和R14如權利要求1定義；R3和R4獨立地在4-或5-位上與環(huán)己烷環(huán)相連，并且獨立地選自氫和C1-C6烷氧基；和A選自C5-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基，式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的任一個如權利要求1定義，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如權利要求1定義。
4．根據(jù)權利要求1的具有式(Ⅺ)的化合物，或其溶劑化物或可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，R1和R2如權利要求1定義；R3和R4獨立地在4-或5-位上與環(huán)己烷環(huán)相連，并且獨立地選自氫和甲氧基；和A選自C5-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基，式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的任一個如權利要求1定義，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如權利要求1定義。
5．根據(jù)權利要求1的具有式(Ⅻ)的化合物，或其溶劑化物或可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，R1和R2如權利要求1定義；R3和R4獨立地在4-或5-位上與環(huán)己烷環(huán)相連，并且獨立地選自氫和甲氧基；和A選自C5-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基，式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的任一個如權利要求1定義，其中，Z、R7、R8、R9、R10、R11和R12如權利要求1定義。
6．根據(jù)權利要求1的具有式(ⅩⅢ)的化合物，或其溶劑化物或可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵和-CH=CH-；R1和R2如權利要求1定義；R3和R4獨立地在4-或5-位上與環(huán)己烷環(huán)相連，并且獨立地選自氫和甲氧基；和A選自C3-C8環(huán)烷基，式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)中的任一個如權利要求1定義，其中，R8和R9如權利要求1定義，R7、R10、R11和R12為氫，Z選自O、S和N-R17，其中，R17選自氫和甲基；條件是僅當X為單鍵時，A可選自式(Ⅶ)和(Ⅷ)。
7．根據(jù)權利要求1的具有式(ⅩⅣ)的化合物，或其溶劑化物或可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，R1和R2如權利要求1定義；A選自如權利要求1定義的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的任一種，其中，R7、R10、R11和R12為氫，R8和R9獨立地選自氫、羥基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、甲酰氧基、甲氧羰基、硝基、氨磺?；?、硫甲基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和NH2，條件是至少R8和R9之一不為氫；和Z選自O和S。
8．根據(jù)權利要求1的具有式(ⅩⅤ)的化合物，或其溶劑化物或可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，R1和R2如權利要求1定義；A選自如權利要求1定義的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中的任一種，其中，R7、R10、R11和R12為氫，R8和R9獨立地選自氫、羥基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、甲酰氧基、甲氧羰基、硝基、氨磺?；?、甲硫基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和NH2，條件是至少R8和R9之一不為氫；和Z選自O和S。
9．根據(jù)權利要求1的具有式(ⅩⅥ)的化合物，或其溶劑化物或可藥用鹽，包括其分離的對映異構體、非對映異構體和立體異構體和其混合物 其中，在每種情形下獨立地，X選自單鍵反-CH=CH-、-CH2-和-CH2-O-；R1和R2均為甲氧基乙基，或它們與和其相連的氮原子一起形成一個環(huán)，所述環(huán)選自吡咯烷基、酮基吡咯烷基、乙酰氧基吡咯烷基、羥基吡咯烷基、噻唑烷基、哌啶基、酮基哌啶基、乙?；哙夯?、1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基、六氫吖庚因基、嗎啉基、N-甲基哌嗪基和3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基；和A選自環(huán)己基、一氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-溴代苯基、2,4-二溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、1-萘基、2-萘基、3-苯并(b)噻吩基、4-苯并(b)噻吩基、(2-三氟甲基)苯基、2,4-二(三氟甲基)苯基和(4-三氟甲基)苯基。
10．化合物，或包含該化合物的混合物，其選自(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-萘乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-萘乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(1-萘乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(1-萘乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(4-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(4-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-[2-(2-萘氧基)乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-[2-(2-萘氧基)乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-[2-(4-溴代苯氧基)乙氧基]]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-[2-(4-溴代苯氧基)乙氧基]]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(1-吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(3-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(3-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(2-溴代苯乙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-(4-嗎啉基)-1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丙氧基)]環(huán)己烷；(+)-反-[2-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-1-(2-萘乙氧基)]環(huán)己烷；(-)-反-[2-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-1-(2-萘乙氧基)]環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-嗎啉基)-1-(3,4-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-乙?；哙夯?-1-(2-萘乙氧基)環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基]-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷；(1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-嗎啉基)-1-[(2-三氟甲基)苯乙氧基]環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[3-(環(huán)己基)丙氧基]環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-乙酰氧基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-嗎啉基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-羥基吡咯烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(2,2-二苯基乙氧基)環(huán)己烷；(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-噻唑烷基)-1-(2,6-二氯苯乙氧基)環(huán)己烷；和(1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-酮基吡咯烷基)-1-(1-萘乙氧基)環(huán)己烷；及它們的可藥用鹽。
11．組合物，其包含權利要求1-10任一項的化合物和可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
12．權利要求1-10任一項的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途。
13．在用于預防或治療溫血動物心律失常的方法中使用的權利要求1-11任一項的化合物或組合物。
14．在用于調制溫血動物離子通道活性的方法中使用的權利要求1-11任一項的化合物或組合物。
15．在用于調制體外離子通道活性的方法中使用的權利要求1-11任一項的化合物或組合物。
16．一種藥物組合物，其包含需要進行預防或治療溫血動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
17．一種預防或治療溫血動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求16的組合物。
18．一種藥物組合物，其包含需要進行預防或治療溫血動物驚厥預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
19．一種預防或治療溫血動物驚厥的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求18的組合物。
20．一種藥物組合物，其包含需要進行預防或治療溫血動物癲癇性痙攣預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
21．一種預防或治療溫血動物癲癇性痙攣的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求20的組合物。
22．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物中抑郁癥、焦慮或精神分裂癥預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
23．一種預防或治療溫血動物抑郁癥、焦慮或精神分裂癥的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求22的組合物。
24．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物中帕金森氏病預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
25．一種預防或治療溫血動物帕金森氏病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求24的組合物。
26．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的呼吸機能障礙預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
27．一種預防或治療溫血動物呼吸機能障礙的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求26的組合物。
28．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的囊性纖維變性預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
29．一種預防或治療溫血動物囊性纖維變性的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求28的組合物。
30．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的哮喘預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
31．一種預防或治療溫血動物哮喘的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求30的組合物。
32．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的咳嗽預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
33．一種預防或治療溫血動物咳嗽的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求32的組合物。
34．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的發(fā)炎預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
35．一種預防或治療溫血動物發(fā)炎的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求34的組合物。
36．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的關節(jié)炎預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
37．一種預防或治療溫血動物關節(jié)炎的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求36的組合物。
38．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的變應性變態(tài)反應預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
39．一種預防或治療溫血動物變應性變態(tài)反應的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求38的組合物。
40．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的胃腸疾病預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
41．一種預防或治療溫血動物胃腸疾病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求40的組合物。
42．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的尿失禁預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
43．一種預防或治療溫血動物尿失禁的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求42的組合物。
44．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的刺激性腸縮合征預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
45．一種預防或治療溫血動物刺激性腸縮合征的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求44的組合物。
46．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的心血管疾病預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
47．一種預防或治療溫血動物心血管疾病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求46的組合物。
48．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的腦或心肌局部缺血預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
49．一種預防或治療溫血動物腦或心肌局部缺血的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求48的組合物。
50．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的高血壓預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
51．一種預防或治療溫血動物高血壓的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求50的組合物。
52．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的長期QT縮合征預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
53．一種預防或治療溫血動物長期QT縮合征的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求52的組合物。
54．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的中風預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
55．一種預防或治療溫血動物中風的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求54的組合物。
56．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的偏頭痛預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
57．一種預防或治療溫血動物偏頭痛的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求56的組合物。
58．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的眼疾病預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
59．一種預防或治療溫血動物眼疾病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求58的組合物。
60．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的糖尿病預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
61．一種預防或治療溫血動物糖尿病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求60的組合物。
62．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的肌病預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
63．一種預防或治療溫血動物肌病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求62的組合物。
64．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的貝克氏病預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
65．一種預防或治療溫血動物貝克氏病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求64的組合物。
66．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的重癥肌無力預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
67．一種預防或治療溫血動物重癥肌無力的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求66的組合物。
68．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的先天性肌強直病(paramyotonia congentia)預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
69．一種預防或治療溫血動物先天性肌強直病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求68的組合物。
70．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的惡性高燒預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
71．一種預防或治療溫血動物惡性高燒的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求70的組合物。
72．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的血鉀過高周期性麻痹預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
73．一種預防或治療溫血動物血鉀過高周期性麻痹的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求72的組合物。
74．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的先天性肌強直(Thomsen’s myotonia)預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
75．一種預防或治療溫血動物的先天性肌強直方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求74的組合物。
76．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的自身免疫性疾病預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
77．一種預防或治療溫血動物自身免疫性疾病的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求76的組合物。
78．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的在器官移植或骨髓移植中移植排斥預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
79．一種預防或治療溫血動物在器官移植或骨髓移植中移植排斥的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求78的組合物。
80．一種藥物組合物，其包含需要產(chǎn)生局部止痛或麻醉的有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
81．一種在溫血動物中產(chǎn)生局部止痛或麻醉的方法，包括向需要的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求80的組合物。
82．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的心臟衰竭預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
83．一種預防或治療溫血動物心臟衰竭的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求82的組合物。
84．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的低血壓預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
85．一種預防或治療溫血動物低血壓的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求84的組合物。
86．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的早老性癡呆預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
87．一種預防或治療溫血動物早老性癡呆的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求86的組合物。
88．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的癡呆預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
89．一種預防或治療溫血動物癡呆的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求88的組合物。
90．一種藥物組合物，其包含用于需要進行預防或治療溫血動物的脫發(fā)預防或治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
91．一種預防或治療溫血動物脫發(fā)的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求90的組合物。
92．一種藥物組合物，其包含增強溫血動物性欲有效量的權利要求1-10任一項的化合物，可藥用載體，賦形劑或稀釋劑。
93．一種增強溫血動物性欲的方法，包括向需要進行治療的溫血動物給予治療有效量的權利要求1-10任一項的化合物或權利要求92的組合物。
94．在用于預防或治療溫血動物心房心律失常的方法中使用的權利要求1-11任一項的化合物或組合物。
95．在用于預防或治療溫血動物心室心律失常的方法中使用的權利要求1-11任一項的化合物或組合物。
96．在用于預防或治療溫血動物心房纖維性顫動的方法中使用的權利要求1-11任一項的化合物或組合物。
97．在用于預防或治療溫血動物心室纖維性顫動的方法中使用的權利要求1-11任一項的化合物或組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)的氨基環(huán)己基醚化合物或其溶劑化物或可藥用鹽。在所述式中,A、X和R
文檔編號A61KGK1303364SQ99806682
公開日2001年7月11日 申請日期1999年4月1日 優(yōu)先權日1998年4月1日
發(fā)明者A·I·拜恩, G·N·比奇, C·J·龍里, B·M·C·普陸維爾, T·盛, M·J·A·沃爾克, R·A·沃爾, S·L·永, J·朱, A·B·佐洛特伊 申請人:諾特蘭藥品公司