專利名稱：睡眠誘發(fā)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有前列腺素衍生物作為有效成分的睡眠誘發(fā)劑。
其中，在報(bào)道了PG的各種中樞作用的同時(shí)，也逐步明確了其在腦中的含量、生物合成、代謝途徑以及它們?cè)谀X內(nèi)的存在或發(fā)達(dá)、隨年齡增加發(fā)生的變化，并對(duì)PG與睡眠、覺(jué)醒等的聯(lián)系產(chǎn)生了興趣。其中已知PGD2是腦中的液態(tài)因子，可以調(diào)節(jié)睡眠的出現(xiàn)與維持，并且已經(jīng)明確猴子的PGD2誘發(fā)的睡眠在腦電波和行為上與自發(fā)性的自然睡眠沒(méi)有區(qū)別(美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第85卷，第4028～4086頁(yè)(1988年))，期待它可以作為新的具有睡眠誘發(fā)作用的化合物。
但是，包括PGD2在內(nèi)的PGD2衍生物由于其效果或藥劑的穩(wěn)定性等問(wèn)題，尚不能實(shí)際應(yīng)用。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明人進(jìn)行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)13、14位具有三鍵的下式(Ⅰ)所示前列腺素衍生物的特征是具有睡眠誘發(fā)作用，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及以式(Ⅰ)所示前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的睡眠誘發(fā)劑。
(式中，X表示鹵素原子，Y表示(CH2)m所示的基團(tuán)、順式亞乙烯基或亞苯基，Z表示亞乙基、反式亞乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1表示C3-10的環(huán)烷基、C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、C4-13的環(huán)烷基烷基、C5-10的烷基、C5-10的烯基、C5-10的炔基或橋環(huán)烴基，R2表示氫原子、C1-10的烷基或C3-10的環(huán)烷基，m表示1～3的整數(shù)，n表示0、1或2。)另外，本發(fā)明涉及以式(Ⅰ)中X為氯原子或溴原子，Y為(CH2)m所示的基團(tuán)或順式亞乙烯基，Z為亞乙基、反式亞乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1為C3-10的環(huán)烷基或C4-13的環(huán)烷基烷基，R2為氫原子、C1-10的烷基，m表示1～3的整數(shù)，n表示0、1或2的前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的睡眠誘發(fā)劑。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及以式(Ⅰ)中X為氯原子或溴原子，Y為(CH2)m所示的基團(tuán)或順式亞乙烯基，Z為OCH2,R1為C3-10的環(huán)烷基或C4-13的環(huán)烷基烷基，R2為氫原子、C1-10的烷基，m表示1～3的整數(shù)的前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的睡眠誘發(fā)劑。
而且，本發(fā)明還涉及以式(Ⅰ)中X為氯原子或溴原子，Y為(CH2)m所示的基團(tuán)或順式亞乙烯基，Z表示SCH2，R1為C3-10的環(huán)烷基或C4-13的環(huán)烷基烷基，R2為氫原子、C1-10的烷基，m表示1～3的整數(shù)的前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的睡眠誘發(fā)劑。
另外，本發(fā)明涉及以式(Ⅰ)中Y為(CH2)m所示的基團(tuán)，Z表示SCH2,R1為C3-10的環(huán)烷基，R2為氫原子、C1-10的烷基，m表示1～3的整數(shù)的前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的睡眠誘發(fā)劑。
而且，本發(fā)明還涉及作為誘發(fā)睡眠的成分使用的上述前列腺素或其可藥用鹽。
而且，本發(fā)明還涉及睡眠誘發(fā)方法，其特征在于將藥理學(xué)有效量的上述前列腺素衍生物或其可藥用鹽投給人。
本發(fā)明中，鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C3-10的環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基例如甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、乙基環(huán)己基等。
C4-13的環(huán)烷基烷基例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。
C5-10的烷基表示直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如戊基、己基、庚基、辛基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、2,4-二甲基戊基、2-乙基戊基、2-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、2-丙基己基、2,6-二甲基庚基等。
C5-10的烯基表示直鏈狀或支鏈狀的烯基，例如3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、4-甲基-3-戊烯基、2,4-二甲基戊烯基、6-甲基-5-庚烯基、2,6-二甲基-5-庚烯基等。
C5-10的炔基表示直鏈狀或支鏈狀的炔基，例如3-戊炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基戊-3-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基己-3-炔基、2-甲基己-3-炔基等。
橋環(huán)烴基例如冰片基、降冰片基、金剛烷基、蒎烷基、2-金鐘柏烷基(thujyl)、蒈烷基(caryl)、莰基等。
R2的C1-10的烷基表示直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-乙基丙基、己基、異己基、1-乙基丁基、庚基、異庚基、辛基、壬基、癸基等。
可藥用鹽例如與鈉、鉀等堿金屬形成的鹽，與鈣、鎂等的堿土金屬形成的鹽，與氨、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、苯甲胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、單甲基單乙醇胺、氨基丁三醇、賴氨酸、四烷基銨、三(羥甲基)氨基甲烷等形成的鹽。
本發(fā)明的睡眠誘發(fā)劑從其睡眠誘發(fā)的效果來(lái)看，作為有效成分的前列腺素衍生物優(yōu)選式(Ⅰ)中Y為亞乙基或順式亞乙烯基，Z為OCH2或SCH2,R1為環(huán)烷基者。
本發(fā)明涉及的式(Ⅰ)的化合物中一部分已在下述公報(bào)中公開(kāi)，成為已知化合物。WO94/02457、WO94/08959、特開(kāi)平6-192218號(hào)、特開(kāi)平7-242622號(hào)、特開(kāi)平7-242623號(hào)、特開(kāi)平7-233144號(hào)、特開(kāi)平7-285929號(hào)、特開(kāi)平8-208599號(hào)、特開(kāi)平7-233143號(hào)、特開(kāi)平9286775開(kāi)昭58-8059號(hào)、特表昭60-501813號(hào)、特表昭60-500787號(hào)另外，Z為S(O)CH2和S(O)2CH2的化合物，可以使用偏高碘酸鈉等氧化劑，使Z為SCH2的化合物在甲醇等溶劑中反應(yīng)得到。
本發(fā)明涉及的式(Ⅰ)的化合物可以列舉出下述物質(zhì)。 表1X YZ R1R28位 15位化合物1 β-ClCH=CHOCH2環(huán)己基 叔丁基 αα化合物2 β-ClCH=CHOCH2環(huán)己基 甲基αα化合物3 β-ClCH=CHOCH2環(huán)己基 甲基αβ化合物4 β-ClCH=CHOCH2環(huán)己基 氫 αα化合物5 β-ClCH=CHOCH2環(huán)己基 氫 αβ化合物6 α-ClCH=CHOCH2環(huán)己基 氫 αα化合物7 β-BrCH=CHOCH2環(huán)己基 氫 αα化合物8 β-Br CH=CHOCH2環(huán)己基 氫 βα化合物9F CH=CHOCH2環(huán)己基 氫 αα化合物10 β-BrCH=CHOCH2環(huán)戊基 氫 αα化合物11 β-BrCH=CHOCH2環(huán)庚基 氫 αα化合物12 β-BrCH=CHOCH2環(huán)戊基甲基 氫 αα化合物13 β-BrCH=CHOCH2環(huán)己基甲基 氫 αα化合物14 β-ClCH=CHSCH2環(huán)己基 叔丁基 αα化合物15 β-ClCH=CHSCH2環(huán)己基 氫 αα化合物16 β-ClCH2CH2OCH2環(huán)已基 叔丁基 αα化合物17 β-ClCH2CH2OCH2環(huán)己基 甲基αα化合物18 β-ClCH2CH2OCH2環(huán)己基 甲基αβ表1(續(xù))X YZ R1R28位 15位化合物19 β-Cl CH2CH2OCH2環(huán)己基 氫αα化合物20 β-Cl CH2CH2OCH2環(huán)己基 氫αβ化合物21 β-Cl CH2CH2OCH2環(huán)戊基 氫αα化合物22 β-Cl CH2CH2OCH2環(huán)庚基 氫αα化合物23 β-Cl CH2CH2OCH2環(huán)戊基甲基 氫αβ化合物24 β-Cl CH2CH2OCH2環(huán)己基甲基 氫αα化合物25 α-Cl CH2CH2OCH2環(huán)己基 氫βα化合物26 β-Br CH2CH2OCH2環(huán)己基 氫αα化合物27 α-Br CH2CH2OCH2環(huán)己基 氫αα化合物28FCH2CH2OCH2環(huán)己基 氫αα化合物29 β-Cl CH2CH2SCH2環(huán)已基 叔丁基αα化合物30 β-Cl CH2CH2SCH2環(huán)己基 甲基 αα化合物31 β-Cl CH2CH2SCH2環(huán)己基 甲基 αβ化合物32 β-Cl CH2CH2SCH2環(huán)己基 氫αα化合物33 β-Cl CH2CH2SCH2環(huán)己基 氫βα化合物34 β-Cl CH2CH2SCH2環(huán)己基 氫αβ化合物35 β-Cl CH2CH2SCH2環(huán)戊基 氫αα化合物36 β-Cl CH2CH2SCH2環(huán)戊基甲基 氫αα化合物37 β-Cl CH2CH2SCH2環(huán)己基甲基 氫αα化合物38 α-Cl CH2CH2SCH2環(huán)己基 氫αα化合物39 β-Br CH2CH2SCH2環(huán)己基 氫αα化合物40 α-Br CH2CH2SCH2環(huán)己基 氫αα化合物41FCH2CH2SCH2環(huán)己基 氫αα化合物42 β-Cl CH2CH2OCH22-甲基-1-己基 氫αα化合物43 β-Cl CH2CH2SCH22-甲基-1-己基 氫αα化合物44 β-Cl CH2CH2OCH22,6-二甲基-5-庚烯基 氫αα表1(續(xù))XYZ R1R28位 15位化合物45 β-ClCH2CH2SCH22,6-二甲基-5-庚烯基 氫αα化合物46 β-Cl鄰亞苯基 OCH2環(huán)己基氫αα化合物47 β-Cl間亞苯基 OCH2環(huán)己基氫αα化合物48 β-Cl對(duì)亞苯基 OCH2環(huán)己基氫αα化合物49 β-Cl鄰亞苯基 SCH2環(huán)己基氫αα化合物50 β-Cl間亞苯基 SCH2環(huán)己基氫αα化合物51 β-Cl對(duì)亞苯基 SCH2環(huán)己基氫αα化合物52 β-ClCH2CH2CH2CH2環(huán)己基甲基 αα化合物53 β-ClCH2CH2CH2CH2環(huán)己基氫αα化合物54 β-ClCH2CH2CH2環(huán)己基氫αα化合物55 β-ClCH2CH2CH2CH2環(huán)戊基氫αα化合物56 β-ClCH2CH2CH2CH2環(huán)庚基氫αα化合物57 β-ClCH2CH2CH2CH2環(huán)戊基甲基甲基 αα化合物58 β-ClCH2CH2CH2CH2環(huán)戊基甲基氫αα化合物59 β-ClCH2CH2CH2CH2環(huán)己基甲基甲基 αα化合物60 β-ClCH2CH2CH2CH2環(huán)己基甲基氫αα化合物61 β-ClCH2CH2CH2CH22-甲基-1-己基 甲基 αα化合物62 β-ClCH2CH2CH2CH22-甲基-1-己基 氫αα化合物63 β-ClCH2CH2CH2CH22,6-二甲基-5-庚烯基 甲基 αα化合物64 β-ClCH2CH2CH2CH22,6-二甲基-5-庚烯基 氫αα化合物65 β-ClCH2CH2CH2CH21-甲基-3-己烯基 甲基 αα化合物66 β-ClCH2CH2CH2CH21-甲基-3-己烯基 氫αα化合物67 β-ClCH2CH2CH=CH 環(huán)己基叔丁基αα化合物68 β-ClCH2CH2CH=CH 環(huán)己基異丙基αα化合物69 β-ClCH2CH2CH=CH 環(huán)己基甲基 αα化合物70 β-ClCH2CH2CH2CH=CH 環(huán)已基甲基 αα表1(續(xù))X Y ZR1R28位 15位化合物71 β-Cl CH2CH2CH=CH環(huán)己基 氫αα化合物72 β-Cl CH2CH2CH2CH=CH環(huán)己基 氫αα化合物73 β-Cl CH2CH2CH=CH環(huán)戊基 甲基 αα化合物74 β-Cl CH2CH2CH=CH環(huán)戊基 氫αα化合物75 β-Cl CH2CH2CH=CH環(huán)庚基 甲基 αα化合物76 β-Cl CH2CH2CH=CH環(huán)庚基 氫αα化合物77 β-Cl CH2CH2CH=CH環(huán)戊基甲基 甲基 αα化合物78 β-Cl CH2CH2CH=CH環(huán)戊基甲基 氫αα化合物79 β-Cl CH2CH2CH=CH環(huán)已基甲基 甲基 αα化合物80 β-Cl CH2CH2CH=CH環(huán)己基甲基 氫αα化合物81 β-Cl CH2CH2CH=CH2-甲基-1-己基甲基 αα化合物82 β-Cl CH2CH2CH=CH2-甲基-1-己基氫αα化合物83 β-Cl CH2CH2CH=CH2,6-二甲基-5-庚烯基 甲基 αα化合物84 β-Cl CH2CH2CH=CH2,6-二甲基-5-庚烯基 氫αα化合物85 β-Cl CH2CH2CH=CH1-甲基-3-己基甲基 αα化合物86 β-Cl CH2CH2CH=CH1-甲基-3-己基氫αα
本發(fā)明涉及的化合物可以口服給藥，或采用靜脈內(nèi)、經(jīng)鼻給藥等形式非口服給藥。這些化合物可以按照常規(guī)的方法制成片劑、粉劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液體制劑、乳劑、懸濁劑等形式口服給藥。作為靜脈給藥的制劑可以使用水性或非水性溶液劑、乳劑、懸濁劑、使用之前溶解于注射用溶劑的固體制劑等。經(jīng)鼻給藥一般是以含有藥物的溶液以及粉末(硬膠囊)形式，使用專用的滴鼻器或噴霧器定量地噴(噴霧)到鼻腔內(nèi)。另外，本發(fā)明的化合物也可以與α、β或γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精等形成包合化合物制成制劑。給藥量根據(jù)年齡、體重等有所不同，對(duì)于成人為1ng～1mg/日。工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明，可以提供具有充分的效果、穩(wěn)定性優(yōu)良的睡眠誘發(fā)劑。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下，結(jié)合實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1按照WO94/02457號(hào)公報(bào)中記載的方法合成化合物4，在該化合物1mg中加入碳酸鈣(輕質(zhì))30mg，得到硬膠囊劑。實(shí)施例2按照WO94/02267號(hào)公報(bào)中記載的方法合成化合物32，將該化合物10mg溶解于等滲磷酸緩沖液(pH7.4)1ml中，得到滴鼻用制劑。實(shí)施例3按照WO94/08959號(hào)公報(bào)中記載的方法合成化合物23，將該化合物10mg溶解于等滲磷酸緩沖液(pH7.4)1ml中，得到滴鼻用制劑。實(shí)驗(yàn)例1〔采用經(jīng)鼻給藥的睡眠誘發(fā)試驗(yàn)〕方法將雄性恒河猴9只(體重約6kg)分成每組3只，為了使藥物均一的噴到鼻腔內(nèi)，采用碳酸鈣和索法酮作為載體，將被測(cè)物1(含有1mg化合物4和30mg碳酸鈣(輕質(zhì))的硬膠囊)、被測(cè)物2(含有1mg化合物4和30mg碳酸鈣(重質(zhì))的硬膠囊)以及被測(cè)物3(含有1mg化合物4和30mg索法酮的硬膠囊)在未麻醉下，使用鼻腔用給藥器(Jetlizer(株)Unisiajex生產(chǎn))，分別給3只用猴椅(monkey chair)束縛的恒河猴鼻腔給藥，觀察直到給藥后1小時(shí)的睡眠誘發(fā)作用(攝像)。
另外，1周后對(duì)同一恒河猴進(jìn)行對(duì)照時(shí)的行動(dòng)觀察。結(jié)果可以觀察到在經(jīng)鼻給藥后5～15分鐘以內(nèi)，各被測(cè)物均對(duì)3只恒河猴中的2只(9只中的6只)產(chǎn)生了明顯的睡眠誘發(fā)作用，之后出現(xiàn)假寐?tīng)顟B(tài)。
另外，對(duì)照組均未觀察到特別的變化。實(shí)驗(yàn)例2〔采用小腦延髓池給藥的睡眠誘發(fā)試驗(yàn)〕方法將3只雄性恒河猴(體重3.6kg～4.4kg)每1只裝入1個(gè)籠子中。從給藥前1小時(shí)至給藥后5小時(shí)，用攝像機(jī)記錄各動(dòng)物的行動(dòng)。將化合物32或前列腺素D2甲酯(PGD2)溶解于生理鹽水，用微孔過(guò)濾器滅菌。通過(guò)使恒河猴吸入異氟烷麻醉，將藥物注入到小腦延髓池中。給藥量為1μg和10μg/0.1ml/猴。對(duì)照組在小腦延髓池內(nèi)注入等量溶劑。試驗(yàn)程序按照下述時(shí)間表進(jìn)行。
第1周溶劑給藥組第2周化合物32 1μg/猴給藥組第3周化合物32 10μg/猴給藥組第4周PGD210μg/猴給藥組重放記錄有睡眠的圖像，每隔15分鐘測(cè)定恒河猴閉上雙目的時(shí)間，按照下表計(jì)分。
分值 睡眠時(shí)間(15分鐘)0:0-60秒1:60-225秒2:225-450秒
3:450-675秒4:675-900秒結(jié)果確認(rèn)溶劑給藥組在給藥90分鐘、135～150分鐘、210～240分鐘有較弱的睡眠。確認(rèn)化合物32 1μg/猴給藥組在給藥30～75分鐘后與溶劑給藥組相比，有顯著的睡眠作用(

圖1)。確認(rèn)化合物32 10μg/猴給藥組在給藥45分鐘～5小時(shí)后與溶劑給藥組相比，有顯著的睡眠作用(圖1)。PGD210μg/猴給藥組在給藥45分鐘后有一過(guò)性睡眠作用(圖2)。實(shí)驗(yàn)例3〔采用小腦延髓池內(nèi)給藥的睡眠誘發(fā)試驗(yàn)〕按照文獻(xiàn)記載的方法(H.ONOE.美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)Proc.Natl.Acad.Sci.,1988.Vol 85,pp4082)記錄腦電波。方法使用雄性恒河猴4只(體重3.0kg～4.7kg)。為了慢性地埋入電極，在戊巴比妥鈉麻醉下進(jìn)行無(wú)菌手術(shù)，將不銹鋼制螺旋電極埋在大腦皮層和枕葉內(nèi)，將肌電圖用不銹鋼電極埋在頸肌內(nèi)，軟釬焊上遙測(cè)系統(tǒng)的發(fā)射機(jī)(TL10M3-D70-EEE,Data Sciences,Inc.)的導(dǎo)線。將發(fā)射機(jī)埋入頸背部的皮下，待手術(shù)后傷口完全愈合，腦電波穩(wěn)定后，用于試驗(yàn)。
使之吸入七氟醚麻醉，用螺旋針由后腦部穿刺到小腦延髓池中，確認(rèn)髓液出來(lái)后，將被測(cè)物(將化合物32溶解于生理鹽水，用微孔過(guò)濾器滅菌后得到的物質(zhì))按10μg/0.1ml/恒河猴投入到小腦延髓池中。
直到試驗(yàn)物質(zhì)給藥后4小時(shí)，通過(guò)遙測(cè)系統(tǒng)(UA-10,DataSciences,Inc.)連續(xù)地將腦電波記錄在數(shù)據(jù)記錄器上，通過(guò)攝像觀察行動(dòng)。從腦電波、肌電波以及行動(dòng)的變化觀察睡眠-覺(jué)醒相(覺(jué)醒、慢波睡眠、快波睡眠)的經(jīng)時(shí)變化，測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)給藥后20分鐘至240分鐘的覺(jué)醒、慢波睡眠、快波睡眠時(shí)間以及快波睡眠的出現(xiàn)頻率，如表2所示。
表2時(shí)間(秒)快波睡眠覺(jué)醒 慢波睡眠快波睡眠出現(xiàn)頻率溶劑給藥組185±14 52±12 2.9±2.5 9.5栓體給藥組119±19 106±11 15.2±11.225.0**p＜0.05(相對(duì)于溶劑給藥組)
權(quán)利要求
1.睡眠誘發(fā)劑，以式(Ⅰ)所示前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分 式中，X表示鹵素原子，Y表示(CH2)m所示的基團(tuán)、順式亞乙烯基或亞苯基，Z表示亞乙基、反式亞乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1表示C3-10的環(huán)烷基，C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、C4-13的環(huán)烷基烷基、C5-10的烷基、C5 -10的烯基、C5-10的炔基或橋環(huán)烴基，R2表示氫原子、C1-10的烷基或C3-10的環(huán)烷基，m表示1～3的整數(shù)，n表示0、1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的睡眠誘發(fā)劑，以式(Ⅰ)中X為氯原子或溴原子，Y為(CH2)m所示的基團(tuán)或順式亞乙烯基，Z為亞乙基、反式亞乙烯基、OCH2或S(O)nCH2，R1為C3-10的環(huán)烷基或C4-13的環(huán)烷基烷基，R2為氫原子、C1- 10的烷基，m表示1～3的整數(shù)，n表示0、1或2的前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
3.如權(quán)利要求2所述的睡眠誘發(fā)劑，以式(Ⅰ)中Z為OCH2的前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
4.如權(quán)利要求2所述的睡眠誘發(fā)劑，以式(Ⅰ)中Z表示SCH2的前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
5.如權(quán)利要求2所述的睡眠誘發(fā)劑，以式(Ⅰ)中Y為(CH2)m所示的基團(tuán)，Z表示SCH2,R1為C3-10的環(huán)烷基的前列腺素衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
6.作為誘發(fā)睡眠的成分使用的式(Ⅰ)的前列腺素或其可藥用鹽， 式中，X表示鹵素原子，Y表示(CH2)m所示的基團(tuán)、順式亞乙烯基或亞苯基，Z表示亞乙基、反式亞乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1表示C3-10的環(huán)烷基，C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、C4-13的環(huán)烷基烷基、C5-10的烷基、C5-10的烯基、C5-10的炔基或橋環(huán)烴基，R2表示氫原子、C1-10的烷基或C3-10的環(huán)烷基，m表示1～3的整數(shù)，n表示0、1或2。
7.睡眠誘發(fā)方法，其特征在于將藥理學(xué)有效量的式(Ⅰ)的前列腺素衍生物或其可藥用鹽投給人 式中，X表示鹵素原子，Y表示(CH2)m所示的基團(tuán)、順式亞乙烯基或亞苯基，Z表示亞乙基、反式亞乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1表示C3-10的環(huán)烷基，C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、C4-13的環(huán)烷基烷基、C5-10的烷基、C5-10的烯基、C5-10的炔基或橋環(huán)烴基，R2表示氫原子、C1-10的烷基或C3-10的環(huán)烷基，m表示1～3的整數(shù)，n表示0、1或2。
全文摘要
以式(Ⅰ)所示前列腺素衍生物或其可藥用鹽和水合物作為有效成分的睡眠誘發(fā)劑。(式中,X表示鹵素原子,Y表示(CH
文檔編號(hào)A61P25/08GK1303292SQ99806604
公開(kāi)日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月25日
發(fā)明者佐藤史衛(wèi), 田名見(jiàn)亨, 龜尾一彌, 山田憲司, 奧山茂, 小野直哉 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社, 佐藤史衛(wèi)