專利名稱：一種鹽酸法舒地爾精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種原料藥的精制提取工藝，特別涉及一種用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦
血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀改善的藥物鹽酸法舒地爾原料藥生產(chǎn)過程的精 制工藝。
背景技術(shù)：
鹽酸法舒地爾，英文名Fasudil，化學(xué)名六氫_1_(5-磺?；愢?_1 (H)-1，
4-二氮雜卓鹽酸鹽，是一種蛋白激酶抑制劑即細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，用于治療缺血性腦病，
現(xiàn)有的鹽酸法舒地爾生產(chǎn)精制工藝中一般采用5-磺酸異喹啉經(jīng)過氯化，然后與高哌嗪發(fā)
生取代反應(yīng)，經(jīng)樹脂柱吸附后用鹽酸酸化成鹽，粗品進(jìn)行反復(fù)重結(jié)晶精制，制備過程中不可
避免的發(fā)生一些副反應(yīng)，副反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物因和主藥結(jié)構(gòu)相似，難以除去。 為了有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，我們對現(xiàn)有的鹽酸法舒地爾精制提取工藝進(jìn)行了改進(jìn)，
該方法采用減壓共沸結(jié)晶的方式替代現(xiàn)有的溶媒稀釋結(jié)晶法，并對有機(jī)相和水相的雜質(zhì)進(jìn)
行雙向剔除，達(dá)到有效去除雜質(zhì)的目的，該方法操作簡單、重現(xiàn)性好，對原料的適應(yīng)性強(qiáng)，可
確保產(chǎn)品質(zhì)量"安全、均一、穩(wěn)定、有效、可控"。 本發(fā)明涉及的精制提取工藝，簡單易行穩(wěn)定性好，對原料的適應(yīng)性好，能夠在大生 產(chǎn)中應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種鹽酸法舒地爾的精制方法該方法包括以下步驟
步驟1、脫色 取經(jīng)樹脂吸附后的法舒地爾，加入活性炭，充分混合后，過濾，除去活性炭，濾液待用。 步驟2、洗滌 取脫色后的料液，加入純化水，充分混合后，分離，棄去水相，油相待用。
步驟3、酸化成鹽 取油相，加入純化水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使之充分酸化成鹽，收集水相待用
步驟4、結(jié) 晶 取水相，加入正丁醇，充分混合后開始減壓共沸結(jié)晶，適時補(bǔ)加正丁醇，以維持料 液的稠度，直至母液中水分含量降低到一定值后，停止結(jié)晶，過濾，干燥，得鹽酸法舒地爾精 品。優(yōu)選的，本發(fā)明的精制方法包括以下步驟
步驟1、脫色 取走柱后的法舒地爾料液，加入1 5%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾。
步驟2、洗滌 在濾液中加入5 10%純化水充分?jǐn)嚢?0 15min后，停止攪拌，靜置分層，分離 水相和油相。
步驟3、酸化成鹽 取油相，加入5 10X純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用鹽酸調(diào)節(jié)料液pH二 5.0
6.5，分離出水相，待用。 步驟4、結(jié) 晶 在水相中加入水相體積2 5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬鬁p壓蒸餾，真空度控制 在O. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，收集蒸餾出的正丁醇和水的混合液，蒸 餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到5 8%時，停止蒸餾，過濾，濾餅用正丁 醇沖洗。 步驟5、干燥 將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫度 7(TC，干燥時間5 10小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
本發(fā)明最優(yōu)選的方法列在本發(fā)明實(shí)施例中。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，操作簡單、重現(xiàn)性好，對原料的適應(yīng)性強(qiáng)，可確保產(chǎn)品質(zhì)量"安 全、均一、穩(wěn)定、有效、可控"，適用于大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方案 以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1 1、取走柱后的料液500ml，加入2. 5%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾。 2、在濾液中加入7. 5%純化水充分?jǐn)嚢?12. 5min)后，停止攪拌，靜置分層，分離
水相和油相。 3、取油相，加入7. 5X純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用鹽酸調(diào)節(jié)料液PH二 6. 75，分離 出水相，待用。 4、在上一步得到的水相中加入水相體積3. 5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減 壓蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和 水的混合液收集。蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到6.5%時，停止蒸餾， 過濾，濾餅用適量正丁醇沖洗。 5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度70°C，時間7. 5小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶
檢測結(jié)果 取樣體 澄清干燥熾燒 重金 批號 產(chǎn)量g收率％PH 含量
紅外 積ml 度 失重殘?jiān)?屬 方案1-1500 35.50 98.61 5.80 合格 0.11 0.06 99.5 合格
合格 方案1-2 500 36. 10100. 27 5. 76 合格 0.62 0.05 99. 5 合格
合格 實(shí)施例2
1、取走柱后的料液1000ml ，加入2%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾。 2、在濾液中加入7. 5%純化水充分?jǐn)嚢韬螅Ｖ箶嚢?，靜置分層，分離水相和油相。 3、取油相，加入7. 5%純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用6M鹽酸調(diào)節(jié)料液ra二 5. 5，分
離出水相，待用。 4、在上一步得到的水相中加入水相體積3. 5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減 壓蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和 水的混合液收集。蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到6.5%時，停止蒸餾， 過濾，濾餅用適量正丁醇沖洗。 5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間7. 5小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
批號
取樣 體積
澄清干燥熾燒
產(chǎn)量g 收率％ PH
含』
紅
方案2-1
ml 1000
73. 5 102. 10 4. 29 合格 0. 56 0.06 99.6 合格合
方案2-2 1000 74.8 103.89 5.60 合格 0. 20 0.05 99. 7 合格合
實(shí)施例3
1、 取走柱后的料液500ml，加入1%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾。
2、 在濾液中加入5%純化水充分?jǐn)嚢?10min)后，停止攪拌，靜置分層，分離水相
外

格
格

和油相。 3、取油相，加入5 10%純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用鹽酸調(diào)節(jié)料液1^ = 5.0，分 離出水相，待用。 4、在上一步得到的水相中加入水相體積2倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減壓 蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和水 的混合液收集。蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到5%時，停止蒸餾，過 濾，濾餅用適量正丁醇沖洗。 5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間5小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶
實(shí)施例4 1、取走柱后的料液500ml，加入5%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾。 2、在濾液中加入10%純化水充分?jǐn)嚢?15min)后，停止攪拌，靜置分層，分離水相
和油相。 3、取油相，加入5 10 %純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用鹽酸調(diào)節(jié)料液ra = 6. 5，分 離出水相，待用。 4、在上一步得到的水相中加入水相體積5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減壓 蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和水
7的混合液收集。蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到8%時，停止蒸餾，過 濾，濾餅用適量正丁醇沖洗。 5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間10小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶
實(shí)施例5 1、取走柱后的料液1000ml，加入1%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾。 2、在濾液中加入5%純化水充分?jǐn)嚢韬?，停止攪拌，靜置分層，分離水相和油相。 3、取油相，加入5%純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用6M鹽酸調(diào)節(jié)料液ffl = 5. 0，分離
出水相，待用。 4、在上一步得到的水相中加入水相體積2倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減壓 蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和水 的混合液收集。蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到5%時，停止蒸餾，過 濾，濾餅用適量正丁醇沖洗。 5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間5小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
實(shí)施例6 1、取走柱后的料液1000ml，加入3%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾。 2、在濾液中加入10%純化水充分?jǐn)嚢韬螅Ｖ箶嚢?，靜置分層，分離水相和油相。 3、取油相，加入10%純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用6M鹽酸調(diào)節(jié)料液ra = 6. O，分
離出水相，待用。 4、在上一步得到的水相中加入水相體積5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減壓 蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和水 的混合液收集。蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到8%時，停止蒸餾，過 濾，濾餅用適量正丁醇沖洗。 5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間10小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
權(quán)利要求
一種鹽酸法舒地爾精制方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟1、脫色取經(jīng)樹脂吸附后的法舒地爾，加入活性炭，充分混合后，過濾，除去活性炭，濾液待用；步驟2、洗滌取脫色后的料液，加入純化水，充分混合后，分離，棄去水相，油相待用；步驟3、酸化成鹽取油相，加入純化水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使之充分酸化成鹽，收集水相待用；步驟4、結(jié)晶取水相，加入正丁醇，充分混合后開始減壓共沸結(jié)晶，適時補(bǔ)加正丁醇，以維持料液的稠度，直至母液中水分含量降低到一定值后，停止結(jié)晶，過濾，干燥，得鹽酸法舒地爾精品。
2. 權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟1、脫色取走柱后的法舒地爾料液，加入1 5%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾； 步驟2、洗滌在濾液中加入5 10X純化水充分?jǐn)嚢?0 15min后，停止攪拌，靜置分層，分離水相 和油相；步驟3、酸化成鹽取油相，加入5 10X純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用鹽酸調(diào)節(jié)料液pH = 5. 0 6. 5，分 離出水相，待用； 步驟4、結(jié)晶在水相中加入水相體積2 5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬鬁p壓蒸餾，真空度控制在 0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，收集蒸餾出的正丁醇和水的混合液，蒸餾中 期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到5 8%時，停止蒸餾，過濾，濾餅用正丁醇沖 洗；步驟5、干燥將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在O. 085Mpa以上，溫度 7(TC，干燥時間5 10小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
3. 權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1、取走柱后的料液500ml，加入2. 5%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾； 步驟2、在濾液中加入7. 5%純化水充分?jǐn)嚢?2. 5min后，停止攪拌，靜置分層，分離水 相和油相；步驟3、取油相，加入7.5X純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用鹽酸調(diào)節(jié)料液PH二6. 75，分離 出水相，待用；步驟4、在上一步得到的水相中加入水相體積3. 5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減 壓蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和 水的混合液收集，蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到6.5%時，停止蒸餾， 過濾，濾餅用適量正丁醇沖洗；步驟5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間7. 5小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
4. 權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1、取走柱后的料液1000ml，加入2%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾；步驟2、在濾液中加入7. 5 %純化水充分?jǐn)嚢韬螅Ｖ箶嚢?，靜置分層，分離水相和油相；步驟3、取油相，加入7. 5%純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用6M鹽酸調(diào)節(jié)料液PH二 5. 5，分 離出水相，待用；步驟4、在上一步得到的水相中加入水相體積3. 5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減 壓蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和 水的混合液收集，蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到6. 5%時，停止蒸餾， 過濾，濾餅用適量正丁醇沖洗；步驟5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度70°C，時間7. 5小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
5. 權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1、取走柱后的料液500ml，加入1%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾； 步驟2、在濾液中加入5%純化水充分?jǐn)嚢?10min)后，停止攪拌，靜置分層，分離水相 和油相；步驟3、取油相，加入5 10%純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用鹽酸調(diào)節(jié)料液ra = 5. 0，分離出水相，待用；步驟4、在上一步得到的水相中加入水相體積2倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減 壓蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和 水的混合液收集，蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到5%時，停止蒸餾，過 濾，濾餅用適量正丁醇沖洗；步驟5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間5小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
6. 權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1、取走柱后的料液500ml，加入5%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾； 步驟2、在濾液中加入10%純化水充分?jǐn)嚢?15min)后，停止攪拌，靜置分層，分離水相 和油相；步驟3、取油相，加入5 10%純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用鹽酸調(diào)節(jié)料液ra = 6. 5，分 離出水相，待用；步驟4、在上一步得到的水相中加入水相體積5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減 壓蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和 水的混合液收集，蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到8%時，停止蒸餾，過 濾，濾餅用適量正丁醇沖洗；步驟5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間10小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
7. 權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1、取走柱后的料液1000ml，加入1%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾；步驟2、在濾液中加入5%純化水充分?jǐn)嚢韬?，停止攪拌，靜置分層，分離水相和油相；步驟3、取油相，加入5 %純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用6M鹽酸調(diào)節(jié)料液PH = 5. 0，分離 出水相，待用；步驟4、在上一步得到的水相中加入水相體積2倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減 壓蒸餾，真空度控制在0. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和 水的混合液收集，蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到5%時，停止蒸餾，過 濾，濾餅用適量正丁醇沖洗；步驟5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間5小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
8.權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟1、取走柱后的料液1000ml，加入3%。 (g/ml)活性炭，充分混合后過濾； 步驟2、在濾液中加入10%純化水充分?jǐn)嚢韬?，停止攪拌，靜置分層，分離水相和油相； 步驟3、取油相，加入10%純化水，然后在攪拌狀態(tài)下用6M鹽酸調(diào)節(jié)料液ra = 6.0，分 離出水相，待用；步驟4、在上一步得到的水相中加入水相體積5倍體積的正丁醇，充分?jǐn)嚢韬箝_始減 壓蒸餾，真空度控制在O. 008Mpa以上，蒸餾過程中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)加正丁醇，蒸餾出的正丁醇和 水的混合液收集，蒸餾中期會有晶體開始析出，當(dāng)反應(yīng)液的含水量降到8%時，停止蒸餾，過 濾，濾餅用適量正丁醇沖洗；步驟5、將抽濾好的晶體放在真空干燥箱中進(jìn)行干燥，真空度控制在0. 085Mpa以上，溫 度7(TC，時間10小時，得到鹽酸法舒地爾結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸法舒地爾精制方法，該方法包括步驟1、脫色取經(jīng)樹脂吸附后的法舒地爾，加入活性炭，充分混合后，過濾，除去活性炭，濾液待用，步驟2、洗滌取脫色后的料液，加入純化水，充分混合后，分離，棄去水相，油相待用，步驟3、酸化成鹽取油相，加入純化水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使之充分酸化成鹽，收集水相待用，步驟4、結(jié)晶取水相，加入正丁醇，充分混合后開始減壓共沸結(jié)晶，適時補(bǔ)加正丁醇，以維持料液的稠度，直至母液中水分含量降低到一定值后，停止結(jié)晶，過濾，干燥，得鹽酸法舒地爾精品。
文檔編號C07D401/12GK101723934SQ20091022419
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日
發(fā)明者李學(xué)改, 許素法 申請人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司