治療缺血性腦血管病的藥物鹽酸法舒地爾組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療缺血性腦血管病的藥物鹽酸法舒地爾組 合物干混懸劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸法舒地爾（fasudil hydrochloride，1)，是日本旭化成株式會社和名古屋大 學(xué)合作開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細胞內(nèi)Ca2 +拮抗劑，該藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內(nèi)皮細胞的張力，改 善腦組織微循環(huán)，保護缺血腦組織，同時可拮抗炎性因子，保護神經(jīng)抗凋亡，促進神經(jīng)再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國上市，主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血 管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應(yīng)用范圍還將不斷擴展，市場前景 看好。
[0003] 由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會引起結(jié)塊、流動性下降、潮解、晶型改變 等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。然而現(xiàn)有技術(shù)并未 提出相應(yīng)的解決方案，現(xiàn)有技術(shù)所涉及的晶型也未對此進行改善。
[0004] 物質(zhì)在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個重要質(zhì)控指標。藥物 的多晶型現(xiàn)象對產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結(jié)合 強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥物溶解 度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其溶解性存在顯著差 異，導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最 終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。
[0005] 本發(fā)明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進行了大量的試驗，得到了一種不同于現(xiàn) 有技術(shù)的鹽酸法舒地爾晶體化合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩(wěn)定性 好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，為制劑的制備帶來了方便，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化 合物制得的干混懸劑，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應(yīng)用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供治療缺血性腦血管病的藥物鹽酸法舒地爾組合物干 混懸劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療缺血性腦血管病的藥物鹽酸法舒地爾組合物干混懸劑，所述的組合物干混懸 劑由鹽酸法舒地爾、甘露醇、海藻酸鈉、槐豆膠、硬脂醇磺酸鈉、甜菊素、95%乙醇制成；所述 的鹽酸法舒地爾為晶體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優(yōu)選地，所述組合物干混懸劑由3重量份的鹽酸法舒地爾、18-20重量份的甘露 醇、4-6重量份的海藻酸鈉、1. 5-1. 7重量份的槐豆膠、0. 9-1. 0重量份的硬脂醇磺酸鈉、 0. 25-0. 35重量份的甜菊素、9-10重量份的95%乙醇制成。
[0009] 優(yōu)選地，所述組合物干混懸劑由3重量份的鹽酸法舒地爾、19重量份的甘露醇、5 重量份的海藻酸鈉、1. 6重量份的槐豆膠、0. 95重量份的硬脂醇磺酸鈉、0. 3重量份的甜菊 素、9. 5重量份的95%乙醇制成。
[0010] 優(yōu)選地，所述的組合物干混懸劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過篩100目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 制粒：將鹽酸法舒地爾、甘露醇、海藻酸鈉、槐豆膠、硬脂醇磺酸鈉、甜菊素加到濕法 混合制粒機中，干混10分鐘，將95%乙醇加入到濕法混合制粒機濕混切割，選擇18目制粒 制軟材； (4) 干燥整粒：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘箱的烘盤上，設(shè)置溫度60-65Γ，干 燥總時間為3-3. 5小時，干燥后將物料20目整粒； (5) 混合：將整粒后顆粒投入三維運動混合機，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間 5分鐘； (6) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。
[0011] 優(yōu)選地，所述的鹽酸法舒地爾的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸法舒地爾溶解于甲醇和乙酸丙酯的混合溶劑中，每克鹽酸法舒地爾的需要 溶劑用量為120ml，甲醇和乙酸丙酯的體積比為5:3 ; (2) 加熱到30°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至-5°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得鹽 酸法舒地爾晶體。
[0012] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對鹽酸法舒地爾的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0014] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸法舒地爾晶體 化合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，為 制劑的制備帶來了方便，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的干混懸劑，穩(wěn)定性 好，生物利用度高，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Κα射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017] 實施例1:鹽酸法舒地爾晶體的制備 (1) 將鹽酸法舒地爾溶解于甲醇和乙酸丙酯的混合溶劑中，每克鹽酸法舒地爾的需要 溶劑用量為120ml，甲醇和乙酸丙酯的體積比為5:3 ; (2) 加熱到30°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至-5°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得鹽 酸法舒地爾晶體。
[0018] 制備得到的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0019] 實施例2:鹽酸法舒地爾干混懸劑的制備，步驟如下： 處方：3重量份的實施例1制得的鹽酸法舒地爾晶型化合物、18重量份的甘露醇、4重 量份的海藻酸鈉、1. 5重量份的槐豆膠、0. 9重量份的硬脂醇磺酸鈉、0. 25重量份的甜菊素、 9重量份的95%乙醇。
[0020] 制備方法： (1) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過篩100目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 制粒：將鹽酸法舒地爾、甘露醇、海藻酸鈉、槐豆膠、硬脂醇磺酸鈉、甜菊素加到濕法 混合制粒機中，干混10分鐘，將95%乙醇加入到濕法混合制粒機濕混切割，選擇18目制粒 制軟材； (4) 干燥整粒：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘箱的烘盤上，設(shè)置溫度60-65Γ，干 燥總時間為3-3. 5小時，干燥后將物料20目整粒； (5) 混合：將整粒后顆粒投入三維運動混合機，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間 5分鐘； (6) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。
[0021] 實施例3:鹽酸法舒地爾干混懸劑的制備，步驟如下： 處方：3重量份的實施例1制得的鹽酸法舒地爾晶型化合物、19重量份的甘露醇、5重 量份的海藻酸鈉、1. 6重量份的槐豆膠、0. 95重量份的硬脂醇磺酸鈉、0. 3重量份的甜菊素、 9. 5重量份的95%乙醇。
[0022] 制備方法： (1) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過篩100目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 制粒：將鹽酸法舒地爾、甘露醇、海藻酸鈉、槐豆膠