專利名稱：2，4-二雙鍵十五碳膦酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種VA羧酸酯的重要中間體3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯的合成方法。

背景技術(shù)：
維生素A(VA)及其衍生物是一類重要產(chǎn)品，其中VA的羧酸酯類衍生物如VA乙酸酯、棕櫚酸酯等，廣泛應(yīng)用于藥物、食品添加劑和飼料添加劑中；世界上各大公司的產(chǎn)品均以VA羧酸酯為主，3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(以下簡稱2，4—二雙鍵十五碳膦酸酯)是以Wittig—Horner反應(yīng)為特征的C15+C5路線合成VA烴基酸酯的關(guān)鍵中間體(其中R1為烷基)，因此對2，4—二雙鍵十五碳膦酸酯的合成研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。

2，4—二雙鍵十五碳膦酸酯的制備和應(yīng)用逐漸被人們重視。它最主要的制備方法是由1，3位二雙鍵的十五碳膦酸酯或1，4位二雙鍵的十五碳膦酸酯重排得到的，如下所示
而1，3(或1，4)位二雙鍵的十五碳膦酸酯是由相應(yīng)的十四碳醛(2位或3位雙鍵)與偕二膦酸酯經(jīng)Wittig-Horner反應(yīng)得來的；中間體2位雙鍵十四碳醛是由β-紫羅蘭酮與氯乙酸甲酯在堿性縮合劑存在下，經(jīng)Darzens縮合反應(yīng)合成，如下所示
β-紫羅蘭酮 2位雙鍵十四碳醛 中間體3位雙鍵十四碳醛是由β-紫羅蘭酮與甲基锍翁鹽在堿存在下先制成末端環(huán)氧化物，再由溴化鎂催化開環(huán)得到；而且此3位雙鍵的十四碳醛可以在堿催化下重排為更穩(wěn)定的2位雙鍵十四碳醛，如下所示
β-紫羅蘭酮 甲基锍翁鹽末端環(huán)氧化物
3位雙鍵的十四碳醛2位雙鍵的十四碳醛 最后，十四碳醛(2位或3位雙鍵)與偕二膦酸酯經(jīng)Wittig-Horner反應(yīng)得到相應(yīng)的的十五碳膦酸酯
十五碳膦酸酯還可以由以下方法制得
這種方法要求低溫反應(yīng)，且收率不高(78.4％)。
另外還有一條以β-紫羅蘭酮為原料的合成路線，如下所示
β-紫羅蘭酮 格氏產(chǎn)物
1，2，4-三雙鍵十五碳膦酸酯 2，4-二雙鍵的十五碳膦酸酯 在該條路線中，β-紫羅蘭酮先和氯乙烯的格式試劑反應(yīng)得到十五碳叔醇，此醇再與氯代亞膦酸二乙酯反應(yīng)得1，2，4-三雙鍵十五碳膦酸酯，然后用林德勒催化劑選擇還原末端雙鍵得2，4-二雙鍵的十五碳膦酸酯，最后一步的選擇性還原有較大難度。
上述幾種方法都以β-紫羅蘭酮為原料，合成路線比較長，通常都在三步以上。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供了一種簡捷的反應(yīng)路線來制備2，4-二雙鍵十五碳膦酸酯。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案2，4-二雙鍵的十五碳膦酸酯的制備方法，以β-紫羅蘭酮為原料與乙二膦酸四乙酯進行縮合反應(yīng)，得到目標化合物2，4-二雙鍵十五碳膦酸二乙酯，合成路線如下
所述的反應(yīng)原料β-紫羅蘭酮是大宗工業(yè)產(chǎn)品，乙二膦酸四乙酯可以按Arbuzov(阿爾布采夫)方法由二溴乙烷和亞膦酸三乙酯反應(yīng)制備。
上述的制備方法，縮合反應(yīng)在堿的存在下進行，堿的摩爾用量為乙二膦酸四乙酯摩爾用量的0.7-1.3倍，最好為等摩爾，以使反應(yīng)盡量充分。
上述的制備方法，先加入反應(yīng)原料乙二膦酸四乙酯，然后加入所述的堿，最后加入反應(yīng)原料β-紫羅蘭酮，所述的堿和β-紫羅蘭酮采用滴加方式加入，這樣有利于更好地控制反應(yīng)。
上述的制備方法，所述的堿為醇類的堿金屬鹽或烷基鋰，以采用乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰等強堿為好，其它強堿并無特殊限制。
上述的制備方法，縮合反應(yīng)的溫度為-50℃到0℃之間。
上述的制備方法，縮合反應(yīng)在有機溶劑的存在下進行，所述的有機溶劑為醚類溶劑或偶極非質(zhì)子溶劑，所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，偶極非質(zhì)子溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或六甲基膦酰三胺。
本發(fā)明以β-紫羅蘭酮為原料僅需一步反應(yīng)即可生成目標產(chǎn)物2，4-二雙鍵十五碳膦酸酯，工藝路線簡捷，極具工業(yè)價值。
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。

具體實施例方式 實施例中使用的分析儀器與設(shè)備氣質(zhì)聯(lián)用，MS5973N-GC6890N(美國安捷倫公司)；核磁共振儀，AVANCE DMX II I 400M(TMS內(nèi)標，Bruker公司)；紅外光譜儀，NICOLET 360FT-IR；氣相色譜，上海天美7890F。
實施例1乙二膦酸四乙酯的制備 在配有溫度計和回流冷凝管的1000ml三口瓶中；加入188g(1mol)二溴乙烷和516g(3mol)亞膦酸三乙酯，加熱于150—160℃回流反應(yīng)4小時，氣相跟蹤反應(yīng)進行。之后降溫到80℃，水泵減壓蒸出未反應(yīng)的原料；殘留物為粗品，用油泵減壓精餾得產(chǎn)品214.5g(約120-125℃/1mmHg)，氣相分析表明產(chǎn)物含量為98.5％，收率71％。
結(jié)構(gòu)驗證 1HNMR(δ，ppm，CDCl3)1.33(t，J＝7.2Hz，12H，-CH3)，1.97-1.99(m，4H，-CH2-PO(OEt)2)，4.06-4.179(m，8H，PO(O-CH2-)2) 13CNMR(δ，ppm，CDCl3)61.96(O-CH2-)，19.16(-CH2-P)，16.45(-CH3)GC-MS(m/e)302，275，257，229，201，173，165(100％)，155，137，109 實施例22，4-二雙鍵十五碳膦酸酯的制備 在500ml三頸瓶中，加30.2g乙二膦酸四乙酯(0.1mol)和100ml乙二醇二甲醚，氮氣保護，攪拌用冷浴冷卻到—35℃，保持此溫度批加入11.2克叔丁醇鉀(0.1mol)，約10分鐘加完，攪拌10分鐘后，再滴加入19.2克β-紫羅蘭酮溶于100ml乙醚的溶液(0.1mol)。約半小時加完，然后再攪拌半小時，薄層跟蹤原料基本消失(展開劑乙酸乙酯石油醚＝13)，脫離冷浴，加入100ml甲苯和100ml水，攪拌半小時，期間溫度自動升到12℃，分層，水層用100ml甲苯萃取，合并有機層，用50ml水洗，有機層水泵減壓回收溶劑后用油泵蒸餾收集140-160℃/1mmHg餾分，得產(chǎn)品17.3g(氣相含量90.5％)，收率46.1％。
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)1.01(s，6H，C(CH3)2)；1.32(t，J＝7.0Hz，6H，PO(OCH2-CH3)2)；1.45-1.47(m，2H，環(huán)上C-CH2)；1.59-1.63(m，2H，環(huán)上中間CH2)；1.68(s，3H，環(huán)上C＝C-CH3)；1.83(d，J＝3.5Hz，3H，CH3-C(3))；2.00(t，J＝6.2Hz，2H，環(huán)上C＝C-CH2-)；2.73(dd，J＝22.9Hz，8.0Hz，2H，-CH2-P)；4.06-4.14(m，4H，PO(O-CH2-)2)；5.43(d，J＝3.0Hz，1H，H-C(2))；6.06(s，2H，H-C(4)，H-C(5))； GC-MS(m/e)340，325(100％)，289，219，202，187，146，119，105，91，69 實施例32，4-二雙鍵十五碳膦酸酯的制備 在500ml三頸瓶中，加30.2g乙二膦酸四乙酯(0.1mol)和100ml四氫呋喃，攪拌用冷浴冷卻到—45℃，保持此溫度用針筒滴加入10mol/L的丁基鋰正己烷溶液10ml(0.1mol)，約10分鐘加完，攪拌10分鐘后，再滴加入19.2克β-紫羅蘭酮溶于100ml四氫呋喃的溶液(0.1mol)。約半小時加完，然后再攪拌半小時，薄層跟蹤原料基本消失(展開劑乙酸乙酯石油醚＝13)，加入100ml甲苯和100ml水，攪拌半小時，期間溫度自動升到15℃，分層，水層用100ml甲苯萃取，合并有機層，用50ml水洗，有機層水泵減壓回收溶劑后用油泵蒸餾收集140-160℃/1mmHg餾分，得產(chǎn)品18.4g(氣相含量92％)，收率49.8％。
實施例42，4-二雙鍵十五碳膦酸酯的制備 在500ml三頸瓶中，加30.2g乙二膦酸四乙酯(0.1mol)和100ml二甲基甲酰胺，攪拌用冷浴冷卻到—15℃，保持此溫度滴加入含量55％的乙醇鈉12.5克(0.1mol)，約10分鐘加完，攪拌10分鐘后，再滴加入19.2克β-紫羅蘭酮(0.1mol)溶于100ml二甲基甲酰胺的溶液。約半小時加完，然后再攪拌半小時，薄層跟蹤原料基本消失(展開劑乙酸乙酯石油醚＝13)，加入100ml甲苯和100ml水，攪拌半小時，期間溫度自動升到5℃，分層，水層用100ml甲苯萃取，合并有機層，用50ml水洗，有機層水泵減壓回收溶劑后用油泵蒸餾收集140-160℃/1mmHg餾分，得產(chǎn)品10.4g(氣相含量91％)，收率27.8％。
實施例52，4-二雙鍵十五碳膦酸酯的制備 其它投料配比和反應(yīng)過程同實施例4，只是反應(yīng)溶劑用二甲基亞砜代替二甲基甲酰胺，最后得產(chǎn)品9.9g(氣相含量91％)，收率26.5％。
實施例62，4-二雙鍵十五碳膦酸酯的制備 其它投料配比和反應(yīng)過程同實施例3，只是反應(yīng)溶劑用六甲基膦酰三胺代替四氫呋喃，最后得產(chǎn)品16.9g(氣相含量88％)，收率43.7％。
實施例72，4-二雙鍵十五碳膦酸酯的制備 其它投料配比和反應(yīng)過程同實施例2，只是用叔丁醇鈉代替叔丁醇鉀，最后得產(chǎn)品17.1g(氣相含量89％)，收率44.7％。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明的技術(shù)方案作任何形式上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、2，4-二雙鍵十五碳膦酸酯的制備方法，其步驟如下以β-紫羅蘭酮為原料，其與乙二膦酸四乙酯進行縮合反應(yīng)，得到目標化合物3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng)在堿的存在下進行，堿的摩爾用量為乙二膦酸四乙酯摩爾用量的0.7-1.3倍。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于先加入反應(yīng)原料乙二膦酸四乙酯，然后加入所述的堿，最后加入反應(yīng)原料β-紫羅蘭酮，所述的堿和β-紫羅蘭酮采用滴加方式加入。
4、根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于所述的堿為醇類的堿金屬鹽或烷基鋰。
5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的堿為乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或丁基鋰。
6、根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)的溫度為-50℃到0℃之間。
7、根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)在有機溶劑的存在下進行，所述的有機溶劑為醚類溶劑或偶極非質(zhì)子溶劑。
8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，偶極非質(zhì)子溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或六甲基膦酰三胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種維生素A中間體2，4-二雙鍵十五碳膦酸酯的制備方法?，F(xiàn)有的一些方法都以β-紫羅蘭酮為原料，合成路線比較長，通常都在三步以上。本發(fā)明以β-紫羅蘭酮為原料與乙二膦酸四乙酯進行縮合反應(yīng)，得到目標化合物2，4-二雙鍵十五碳膦酸二乙酯。本發(fā)明以β-紫羅蘭酮為原料僅需一步反應(yīng)即可生成目標產(chǎn)物2，4-二雙鍵十五碳膦酸酯，工藝路線簡捷，極具工業(yè)價值。
文檔編號C07F9/00GK101544668SQ20091009723
公開日2009年9月30日 申請日期2009年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月30日
發(fā)明者虞國棋, 朱立權(quán), 楊學(xué)英, 任建軍, 代世榮, 黨松年, 符 張, 宋小華 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司維生素廠, 紹興文理學(xué)院