專利名稱：：一種合成抗腫瘤藥物奈達鉑的新方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及鉑類抗腫瘤藥物，特別是涉及鉑類抗腫瘤藥物奈達鉑的制備。
背景技術：
：奈達鉑(254-S)是繼順鉑、卡鉑后第三代鉑類抗腫瘤藥物，英文名稱Nedaplatin，化學名稱是順式-乙醇酸-二氨合鉑(II)，分子量為303.20，化學結構式NH3\y。、Z《丄NH3,\0、奈達鉑由日本鹽野義公司開發(fā)，1995年6月在日本獲批準上市，目前該品種己由南京東捷藥業(yè)有限公司國產化，商品名為捷佰舒。奈達鉑的特點是水溶性好(14.3g/1);毒副作用小，劑量限制毒性為骨髓抑制，無腎毒性和神經毒性；抗癌譜廣，對頭頸部癌、卵巢癌、食道癌、膀胱癌和小細胞肺癌等均有活性。目前可見報道的有關奈達鉑的制備方法有四種，在《TheChemicalSocietyofJ即an》1986年的"Synthesisof(Glycolato-0,0，)DiaMiiineplatinum(II)anditsRelatedComplexes"—文中刊載兩種奈達鉑的合成方法，其合成路線如下方法A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>方法B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>陰離子交換樹脂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>以上兩種方法中，方法A的產率低，僅為28%，方法B的產率略高為43y。，但對設備要求高，且需要反應時間長，導致生產周期加長?！吨袊t(yī)藥工業(yè)雜志》2003年第34巻第6期《順糖氨鉑(II)的合成》-文中也報道了奈達鉑的合成方法，其路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>該方法的工藝流程冗長復雜，且引入了重金屬離子Ba2+，為最終產品的精制增加了難度。國家專利《一種合成抗腫瘤藥物奈達鉑的新方法》的合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>減壓濃縮奈達鉑產品(水溶液)該方法的雜質較多，而且在生產過程中要加入兩種不同性狀的銀鹽，增加了操作的難度。以上的奈達鉑合成方法都存在反應流程長，操作復雜等缺點，因此有必要開發(fā)一種生反應周期短、生產成本低以及產率高的奈達鉑制備方發(fā)。
發(fā)明內容本發(fā)明目的在于提供一種產品收率高、生產周期短、生產成本低的奈達鉑制備方法。本發(fā)明的奈達鉑制備方法，以順式-二碘二氨合鉑(II)為反應物，其分子式為[Pt(NH3)山]，結構式如下將其加入一定純化水攪拌均勻并加熱至5(TC后，加入乙醇酸銀C2H303Ag反應2-4小時，反應過程中[Pt(NH》山]:C2H303Ag的摩爾比為1:2，濾出AgI沉淀后，濾液以Na0H調節(jié)并保持ra值至7左右，在6(TC條件下繼續(xù)反應4-6小時，將反應液濃縮，得奈達鉑固體。本發(fā)明的化學反應流程為本發(fā)明的制備方法的具體如下采用順式一二碘二氨合鉑(n)為起始原料，先加入一定量的水，攪拌均勻后，在避光的條件下加入乙醇酸銀，在506(TC下反應2小時，過濾，以NaOH保持濾液的PH值在7左右，在5060。C條件下反應6小時后，將反應液濃縮，得奈達鉑固體，反應摩爾比為Pt(NH3)2I2:C2H303Ag=1:2。所述的乙醇酸銀結構式如下所述的乙醇酸銀制備方法為將乙醇酸和NaOH水溶后混合，攪拌，以乙醇酸或NaOH調ra值至中性，取AgN03水溶后加入反應液中，快速攪拌，有白色固體生成，靜置l小時后過濾，水洗3次，無水乙醇洗l次，抽干后將固體移至瓷缽中置于烘箱內，于6(TC下干燥23小時，反應摩爾比為NaOH:CH2OHCOOH:AgN03=l:1:1，反應過程避光。本發(fā)明的奈達鉑合成方法同上述文獻報道的方法相比，反應流程短，即經過一步反應得到奈達鉑的水溶液，水溶液濃縮后得到奈達鉑固體，同時本發(fā)明AgOOCCH2OH,過濾的奈達鉑合成方法產率高，同文獻報道產率最高的方法相似，但純度明顯提高。本發(fā)明的奈達鉑制備方法工藝流程短，產率高，達60%以上，產品純度好。具體實施例方式發(fā)明采用的試劑及材料如下'1.[Pt(亂)山]，分子量為482.98。采用將K2PtCl4溶于適量水中，加入過量分析純KI，30min后加入當量氨水，2小時后過濾沉出的黃色沉淀，分別用水、乙醇洗滌，7(TC干燥，得[Pt(麗3)2l2]產品，純度》98%。2.NaOH，市售，分析純。3.乙醇酸，進口，分析純，>99%。4.AgN03，市售，分析純。實施例1乙醇酸4.2克，氫氧化鈉2.2克，水溶后混合攪拌，以乙醇酸或氫氧化鈉調節(jié)PH值至7，加入9.4克硝酸銀的溶液，攪拌生成白色沉淀，過濾、洗滌(水2遍，無水乙醇l遍)，6(TC烘干，稱重，得乙醇酸銀8.4克，產率83.67%，銀含量為58.64%(理論值59.01%)。碘鉑10克，加適量去離子水(約300ml)，攪拌均勻并升溫至60°C，緩慢加入乙醇酸銀7.5克，避光攪拌反應3小時，過濾除AgI，濾液加熱至5(TC，攪拌并緩慢滴加氫氧化鈉調節(jié)并保持PH值在7左右，避光共反應5小時，將反應液移至旋蒸瓶中減壓濃縮至原體積的1/8，固體析出，冷取過濾、洗滌(水2次，無水乙醇l次)，烘干，得白色奈達鉑產品3:81克，產率60.85%。經元素分析、紅外光譜及質譜等分析，結構與目！Hk合物一致。元素分析測定值C:7.88%，H:2.62%，N:9.24%,Pt:64.31%。理論值6為C:7.92%，H:3.64%，N:9.24%，Pt:64.36%。組成與理論吻合。紅外光譜吸收:IR光譜(KBr壓片cm—1):N-H(3226);C-H(2915，2831，1447);C=0(1622);C-0(1375);OC(926'904);Pt-N(483);Pt-0(310)。質譜(MS):采用快原子轟擊法，底物為GLY(丙三醇)，測定結果見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例2:乙醇酸4,2克，氫氧化鈉2.2克，水溶后混合攪拌，以乙醇酸或氫氧化鈉調節(jié)PH值至7，加入9.4克硝酸銀的溶液，攪拌生成白色沉淀，過濾、洗滌(水2遍，無水乙醇l遍)，5(TC烘干，稱重，得乙醇酸銀8.2克，產率81.09%，銀含量為58.75%(理論值59.01%)。碘鉑10克，加適量去離子水(約300ml)，攪拌均勻并升溫至6(TC,緩慢加入乙醇酸銀7.5克，避光攪拌反應3小時，過濾除AgI，Agl水洗2次，合并濾液及洗水，共約430ml，加熱至55X:，攪拌并緩慢滴加氫氧化鈉調節(jié)并保持PH值在7左右，避光共反應5.5小時，將反應液移至旋蒸瓶中減壓濃縮至原體積的1/8，固體析出，冷取過濾、洗滌(水2次，無水乙醇l次)，烘干，得白色奈達鉑產品3.89克，產率62.01。％。經元素分析、紅外光譜及質譜等分析，結構與目標化合物一致。元素分析測定值C:7.85%，H:2.68%，N:9.20%，Pt:64.29%。理論值為C:7.92%，H:2.64%，N:9.24%，Pt:64.36%。組成與理論吻合。紅外光譜吸收IR光譜(KBr壓片cm"):N-H(3224);C-H(2912,2832,1444);C=O(1620);C-0(1372);C陽C(928,904);Pt-N(483);Pt-O(310)。質譜(MS):采用快原子轟擊法，底物為GLY(丙三醇)，測定結果見表2。表2m/e相對豐度相應碎片11085[C3H803][H20]+304100分子離子峰39648[Pt(NH3)2(C2H203)][C3H803]H+48812[Pt(NH3)2(C2H2。3)][C3H803]2H+實施例3:乙醇酸4.2克，氫氧化鈉2.2克，水溶后混合攪拌，以乙醇酸或氫氧化鈉調節(jié)PH值至8，加入9.5克硝酸銀的溶液，攪拌生成白色沉淀，過濾、洗滌(水2遍，無水乙醇l遍)，6(TC烘干，稱重，得乙醇酸銀4.2克，產率83.06%，銀含量為58.82%(理論值59.01%)。碘鉑10克，加適量去離子水(約300ml)，攪拌均勻并升溫至6(TC，緩慢加入乙醇酸銀7.5克，避光攪拌反應3小時，過濾除AgI，Agl水洗2次，合并濾液及洗水，共約420ml，加熱至6(TC，攪拌并緩慢滴加氫氧化鈉調節(jié)并保持PH值在7左右，避光共反應7小時，將反應液移至旋蒸瓶中減壓濃縮至原體積的1/8，固體析出，冷取過濾、洗滌(水2次，無水乙醇l次)，烘干，得白色奈達鉑產品3.96克，產率63.12%。經元素分析、紅外光譜及質譜等分析，結構與目標化合物一致。8元素分析測定值C:7.83%，H:2.66%，N:9.20%，Pt:64.33%。理論值為C:7.92%,H:2.64%，N:9.24%，Pt:64.36°/。。組成與理論吻合。紅外光譜吸收IR光譜(KBr壓片cm"):N-H(3221);C-H(2914，2836，1442);C力(1623);C-0(1374);C-C(927,905);Pt-N(486);Pt鄰12)。質譜(MS):采用快原子轟擊法，底物為GLY(丙三醇)，測定結果見表2。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權利要求1、抗腫瘤藥物奈達鉑的制備方法，其特征在于采用順式—二碘二氨合鉑(II)為起始原料，先加入一定量的水，攪拌均勻后，在避光的條件下加入乙醇酸銀，在50～60℃下反應2小時，過濾，以NaOH保持濾液的PH值在7～8，在50～60℃條件下反應5～7小時后，將反應液濃縮，得奈達鉑固體，反應摩爾比為Pt(NH3)2I2∶C2H3O3Ag＝1∶2。2、權利要求1所述的抗腫瘤藥物奈達鉬的制備方法，其特征在于所述的乙醇酸銀結構式如下3、權禾腰求1所述的抗腫瘤藥物奈達鉬的制備方法，其特征在于所述的乙醇酸銀制備方法為將乙醇酸和NaOH水溶后混合，攪拌，以乙醇酸或NaOH調PH值至中性，取AgN03水溶后加入反應液中，快速攪拌，有白色固體生成，靜置l小時后過濾，水洗3次，無水乙醇洗l次，抽干后將固體移至瓷缽中置于烘箱內，于60。C下干燥23小時，反應摩爾比為NaOH:CH2OHCOOH:AgN03=l:h1，反應過程避光。全文摘要本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物奈達鉑C<sub>2</sub>H<sub>8</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>Pt的制備方法，工藝流程以順式-二碘二氨合鉑(II)為反應物，加入適量水攪拌均勻后，緩慢加入乙醇酸銀C<sub>2</sub>H<sub>3</sub>O<sub>3</sub>Ag摩爾比Pt(NH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>I<sub>2</sub>∶C<sub>2</sub>H<sub>3</sub>O<sub>3</sub>Ag＝1∶2，在50～60℃下反應2-3小時，濾除固體后以NaOH保持pH值在7左右，升溫至50～60℃，共反應6小時，將反應液減壓濃縮，可得奈達鉑固體。本發(fā)明的奈達鉑制備方法工藝流程短，產率高，達60％以上，產品純度好。文檔編號C07F15/00GK101475599SQ200910094048公開日2009年7月8日申請日期2009年1月20日優(yōu)先權日2009年1月20日發(fā)明者叢艷偉,鍵何,侯樹謙,劉祝東,普紹平,李永年,欒春芳,王慶琨申請人:昆明貴研藥業(yè)有限公司