專利名稱：間甲氧基苯丙酮的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種間甲氧基苯丙酮 的制備工藝。
背景技術(shù)：
間甲氧基苯丙酮是用于生產(chǎn)藥物他噴他多的關(guān)鍵中間體。他
噴他多是一種新穎的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的口服止痛藥物，它有 兩種作用機(jī)制 一種是作用于阿片U2受體，通過改善疼痛感覺 和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的傳遞，從而影響和控制感知疼 痛的大腦皮層部位的活動；另一種是對去甲腎上腺素重?cái)z取的抑 制作用，抑制其重吸收進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，從而提高大腦中的去甲腎 上腺素水平，同樣也起到鎮(zhèn)痛作用。他噴他多不依賴代謝活化作 用，沒有代謝活化產(chǎn)物，對各種急性炎癥和神經(jīng)痛均具有強(qiáng)效作 用，其效能介于嗎啡和曲馬多之間，靜脈注射和口服均可獲得較 高的血藥濃度，與嗎啡相比更不易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受性和依賴性。藥 代動力學(xué)研究表明，他噴他多的口服絕對生物利用度為32%，且 代謝穩(wěn)定，幾乎可全部代謝為無活性的結(jié)合物，大約在5d后代 謝達(dá)到平衡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述問題，提供一種工藝過程設(shè)計(jì)合 理，易于實(shí)施，成本較低的間甲氧基苯丙酮的制備工藝。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了下列技術(shù)方案本間甲氧基 苯丙酮的制備工藝，其特征在于，本制備工藝包括下述步驟
A、間甲氧基苯甲酸的制備在容器中加入水、固體NaOH、間羥基苯甲酸和硫酸二甲酯進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后再加入酸性溶液
進(jìn)行酸化處理，經(jīng)離心和烘干處理后獲得間甲氧基苯甲酸；
B、 間甲氧基苯甲酰氯和間甲氧基苯甲酰胺的制備在容器中 加入上述的間甲氧基苯甲酸和甲苯，并將兩者混合均勻，然后加 入氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，獲得含有間甲氧基苯甲酰氯的混合 液；在另一容器中加入氨水及冰塊，然后將上述含有間甲氧基苯 甲酰氯的混合液放入進(jìn)行冰解，經(jīng)離心、水沖洗、瀝干和烘干處 理后獲得間甲氧基苯甲酰胺；
C、 間甲氧基苯甲腈的制備在容器中加入間甲氧基苯甲酰 胺、乙腈和三氯氧磷形成含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液；在另 一容器中加入冰水，然后將上述含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液 放入進(jìn)行水解，經(jīng)分層洗滌和蒸餾后獲得間甲氧基苯甲腈；
D、 間甲氧基苯丙酮的制備在容器中加入鎂屑、四氫呋喃、 甲苯和溴乙烷，然后加入間甲氧基苯甲腈，獲得含有間甲氧基苯 甲腈的混合液；在另一容器中將上述含有間甲氧基苯甲腈的混合 液進(jìn)行酸化處理，經(jīng)分層、萃取水洗和蒸餾即得間甲氧基苯丙酮 成品。
在上述的間甲氧基苯丙酮的制備工藝中，在上述的步驟A中， 在容器內(nèi)加入80-120重量份數(shù)的間羥基苯甲酸、720-780重量份 數(shù)的水及130-170重量份數(shù)的固體NaOH,然后降溫至28-32°C， 滴加150-220重量份數(shù)的酸二甲酯，滴畢后升溫至回流，保溫 5. 5-6. 5小時(shí)后冷卻，抽入另一容器內(nèi)，加鹽酸，酸化至pH為2-3， 然后進(jìn)行離心和烘干。在步驟A中主要反應(yīng)方程式如下
ICOOH ICOOH
2 i^^it[CH3)2S04+2NaOH l4^J^a2S04+2H20 OH OCHg
5在上述的間甲氧基苯丙酮的制備工藝中，在上述的步驟B中， 在容器內(nèi)加入220-260重量份數(shù)的間甲氧基苯甲酸和300-400重 量份數(shù)的甲苯并攪拌均勻，在38-42'C滴加250-350重量份數(shù)的 氯化亞砜，滴畢升至45-50'C保溫9. 5-10. 5小時(shí)；在另一容器中 加入冰塊及600-700重量份數(shù)的氨水，然后將保溫混合液逐漸加 入進(jìn)行冰解，冰解結(jié)束，攪拌20-40分鐘，然后進(jìn)行離心、水沖 洗、瀝干和烘干。在步驟B中主要反應(yīng)方程式如下
在上述的間甲氧基苯丙酮的制備工藝中，在上述的步驟C中， 在容器內(nèi)加入150-170重量份數(shù)的間甲氧基苯甲酰胺和250-350 重量份數(shù)的乙腈，升溫至微回流，慢慢滴加200-250重量份數(shù)的 三氯氧磷，滴畢保溫4-5小時(shí)；在另一容器中加入500-700重量 份數(shù)的冰水，然后將保溫溶液逐漸加入，加完后攪拌8-12分鐘， 然后進(jìn)行靜止、分層洗滌和蒸餾。在步驟C中主要反應(yīng)方程式如 下在上述的間甲氧基苯丙酮的制備工藝中，在上述的步驟D中， 在容器內(nèi)加入40-50重量份數(shù)的鎂屑、100-160重量份數(shù)的四氫 呋喃和300-400重量份數(shù)的甲苯，先滴加少量溴乙烷于容器內(nèi)引 發(fā)反應(yīng)，然后再慢慢滴加余下的部分，滴畢保溫1.5-2.5小時(shí)， 然后滴加150-170重量份數(shù)的間甲氧基苯甲腈，滴畢保溫5-7小 時(shí)；在另一容器中加600-800重量份數(shù)的水，把上述反應(yīng)液加入 該容器內(nèi)，然后進(jìn)行酸化、靜止、分層、萃取水洗和蒸餾即得間 甲氧基苯丙酮成品。在步驟D中主要反應(yīng)方程式如下
本間甲氧基苯丙酮的制備工藝的優(yōu)點(diǎn)在于工藝步驟簡單， 易于操作實(shí)施，生產(chǎn)成本較低，成品含量可達(dá)99%以上。
具體實(shí)施例方式
本間甲氧基苯丙酮的制備工藝包括下述步驟 間甲氧基苯甲酸的制備在容器中加入水、固體NaOH、間羥
基苯甲酸和硫酸二甲酯進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后再加入酸性溶液進(jìn)行 酸化處理，經(jīng)離心和烘干處理后獲得間甲氧基苯甲酸。更具體地 說，在容器內(nèi)加入80-120重量份數(shù)的間羥基苯甲酸、720-780重 量份數(shù)的水及130-170重量份數(shù)的固體NaOH,然后降溫至28-32 °C，滴加150-220重量份數(shù)的酸二甲酯，滴畢后升溫至回流，保 溫5.5-6.5小時(shí)后冷卻，抽入另一容器內(nèi)，加鹽酸，酸化至pH 為2-3，然后進(jìn)行離心和烘干。其主要反應(yīng)方程式如下
7<formula>formula see original document page 8</formula>
間甲氧基苯甲酰氯和間甲氧基苯甲酰胺的制備在容器中加 入上述的間甲氧基苯甲酸和甲苯，并將兩者混合均勻，然后加入 氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，獲得含有間甲氧基苯甲酰氯的混合 液；在另一容器中加入氨水及冰塊，然后將上述含有間甲氧基苯 甲酰氯的混合液放入進(jìn)行冰解，經(jīng)離心、水沖洗、瀝干和烘干處 理后獲得間甲氧基苯甲酰胺。更具體地說，在容器內(nèi)加入220-260 重量份數(shù)的間甲氧基苯甲酸和300-400重量份數(shù)的甲苯并攪拌均 勻，在38-42。C滴加250-350重量份數(shù)的氯化亞砜，滴畢升至45-5(TC保溫9.5-10.5小時(shí)；在另一容器中加入冰塊及600-700重 量份數(shù)的氨水，然后將保溫混合液逐漸加入進(jìn)行冰解，冰解結(jié)束， 攪拌20-40分鐘，然后進(jìn)行離心、水沖洗、瀝干和烘干。其主要 反應(yīng)方程式如下
間甲氧基苯甲腈的制備在容器中加入間甲氧基苯甲酰胺、乙腈和三氯氧磷形成含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液；在另一容 器中加入冰水，然后將上述含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液放入 進(jìn)行水解，經(jīng)分層洗滌和蒸餾后獲得間甲氧基苯甲腈。更具體地 說，在容器內(nèi)加入150-170重量份數(shù)的間甲氧基苯甲酰胺和250-350重量份數(shù)的乙腈，升溫至微回流，慢慢滴加200-250重量份 數(shù)的三氯氧磷，滴畢保溫4-5小時(shí)；在另一容器中加入500-700 重量份數(shù)的冰水，然后將保溫溶液逐漸加入，加完后攪拌8-12 分鐘，然后進(jìn)行靜止、分層洗滌和蒸餾。其主要反應(yīng)方程式如下
間甲氧基苯丙酮的制備在容器中加入鎂屑、四氫呋喃、甲 苯和溴乙烷，然后加入間甲氧基苯甲腈，獲得含有間甲氧基苯甲 腈的混合液；在另一容器中將上述含有間甲氧基苯甲腈的混合液 進(jìn)行酸化處理，經(jīng)分層、萃取水洗和蒸餾即得間甲氧基苯丙酮成 品。更具體地說，在容器內(nèi)加入40-50重量份數(shù)的鎂屑、100-160 重量份數(shù)的四氫呋喃和300-400重量份數(shù)的甲苯，先滴加少量溴 乙烷于容器內(nèi)引發(fā)反應(yīng)，然后再慢慢滴加余下的部分，滴畢保溫 1.5-2.5小時(shí)，然后滴加150-170重量份數(shù)的間甲氧基苯甲腈， 滴畢保溫5-7小時(shí)；在另一容器中加600-800重量份數(shù)的水，把 上述反應(yīng)液加入該容器內(nèi)，然后進(jìn)行酸化、靜止、分層、萃取水 洗和蒸餾即得間甲氧基苯丙酮成品。其主要反應(yīng)方程式如下
本發(fā)明的應(yīng)用實(shí)施例如下:(1)間甲氧基苯甲酸的制備 原料名稱 分子式 重量kg
間羥基苯甲酸 C7H603 100
硫酸二甲 (CH3)2S04 150-220
氫氧化鈉 NaOH 130-170
操作過程在IOOOL釜內(nèi)加水760kg、間羥基苯甲酸100kg 及固體NaOH，然后降溫至30'C，滴加硫酸二甲酯，滴畢，升溫 至回流，保溫6小時(shí)后冷卻，抽入2000L釜內(nèi)，加水，酸化至pH2-3， 然后離心，烘干。含量98%以上。
(2) 間甲氧基苯甲酰氯和間甲氧基苯甲酰胺的制備 原料名稱 分子式 重量kg 間甲氧基苯甲酸C8H803 240 氯化亞砜 S0C12 250-350 氨水 NH40H 600-700 甲苯 300-400 操作過程在1000L釜內(nèi)，加入上述產(chǎn)物240kg，甲苯，開
攪拌，在40'C左右滴加氯化亞砜，滴畢，升至45-50'C保溫10 小時(shí)，在另一2000L釜內(nèi)，加入氨水及冰塊，把1000L釜內(nèi)的間 甲氧基苯甲酰氯慢慢抽入2000L釜內(nèi)冰解，冰解結(jié)束，攪拌半小 時(shí)，離心，同時(shí)用水沖洗，離干，烘干。含量97%以上。
(3) 間甲氧基苯甲腈的制備
原料名稱 分子式 重量kg
間甲氧基苯甲酰胺 C8H9N02 160 乙腈 250-350 三氯氧磷 P0C13 200-250
操作過程在500L釜內(nèi)，加入第二步烘干的胺化物160kg， 溶劑乙腈，升溫至微回流，慢慢滴加三氯氧磷，滴畢保溫4-5小 時(shí)，在另一 1000L釜內(nèi)，加入冰水600kg，把上面得物料慢慢滴入此釜內(nèi)，滴畢，攪拌10分鐘，靜止，分層洗滌，蒸餾即可。 含量99%以上。
(4)間甲氧基苯丙酮的制備
原料名稱分子式重量kg
間甲氧基苯甲腈C8H7NO160
溴乙烷C2H5Br160-180
四氫呋喃100-160
鎂屑Mg40-50
甲苯300-400
操作過程在1000L釜內(nèi)，加入鎂屑，四氫呋喃，甲苯，先
滴加少量溴乙烷于釜內(nèi)，引發(fā)此反應(yīng)，然后在慢慢滴加余下的部
分，滴畢保溫2小時(shí)，然后滴加間甲氧基苯甲腈160kg，滴畢， 保溫6小時(shí)，在另一 2000L釜內(nèi)加水700kg，把上述反應(yīng)液抽入 此釜內(nèi)，酸化，靜止，分層，萃取水洗，蒸餾即得產(chǎn)品。含量99% 以上。
本文中所描述的具體實(shí)施例僅僅是對本發(fā)明精神作舉例說 明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實(shí)施例 做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會偏離 本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。
盡管本文較多地使用了較多術(shù)語，但并不排除使用其它術(shù)語 的可能性。使用這些術(shù)語僅僅是為了更方便地描述和解釋本發(fā)明 的本質(zhì)；把它們解釋成任何一種附加的限制都是與本發(fā)明精神相 違背的。
權(quán)利要求
1.一種間甲氧基苯丙酮的制備工藝，其特征在于，本制備工藝包括下述步驟A、間甲氧基苯甲酸的制備在容器中加入水、固體NaOH、間羥基苯甲酸和硫酸二甲酯進(jìn)行醚化反應(yīng)，然后再加入酸性溶液進(jìn)行酸化處理，經(jīng)離心和烘干處理后獲得間甲氧基苯甲酸；B、間甲氧基苯甲酰氯和間甲氧基苯甲酰胺的制備在容器中加入上述的間甲氧基苯甲酸和甲苯，并將兩者混合均勻，然后加入氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，獲得含有間甲氧基苯甲酰氯的混合液；在另一容器中加入氨水及冰塊，然后將上述含有間甲氧基苯甲酰氯的混合液放入進(jìn)行冰解，經(jīng)離心、水沖洗、瀝干和烘干處理后獲得間甲氧基苯甲酰胺；C、間甲氧基苯甲腈的制備在容器中加入間甲氧基苯甲酰胺、乙腈和三氯氧磷形成含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液；在另一容器中加入冰水，然后將上述含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液放入進(jìn)行水解，經(jīng)分層洗滌和蒸餾后獲得間甲氧基苯甲腈；D、間甲氧基苯丙酮的制備在容器中加入鎂屑、四氫呋喃、甲苯和溴乙烷，然后加入間甲氧基苯甲腈，獲得含有間甲氧基苯甲腈的混合液；在另一容器中將上述含有間甲氧基苯甲腈的混合液進(jìn)行酸化處理，經(jīng)分層、萃取水洗和蒸餾即得間甲氧基苯丙酮成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的間甲氧基苯丙酮的制備工藝，其特 征在于，在上述的步驟A中，在容器內(nèi)加入80-120重量份數(shù)的 間羥基苯甲酸、720-780重量份數(shù)的水及130-170重量份數(shù)的固 體NaOH，然后降溫至28-32'C，滴加150-220重量份數(shù)的酸二甲 酯，滴畢后升溫至回流，保溫5.5-6.5小時(shí)后冷卻，抽入另一容 器內(nèi)，加鹽酸，酸化至pH為2-3，然后進(jìn)行離心和烘干。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的間甲氧基苯丙酮的制備工藝，其特 征在于，在上述的步驟B中，在容器內(nèi)加入220-260重量份數(shù)的間甲氧基苯甲酸和300-400重量份數(shù)的甲苯并攪拌均勻，在38-42 。C滴加250-350重量份數(shù)的氯化亞砜，滴畢升至45-5(TC保溫 9. 5-10. 5小時(shí)；在另一容器中加入冰塊及600-700重量份數(shù)的氨 水，然后將保溫混合液逐漸加入進(jìn)行冰解，冰解結(jié)束，攪拌20-40 分鐘，然后進(jìn)行離心、水沖洗、瀝干和烘干。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的間甲氧基苯丙酮的制備工藝，其特 征在于，在上述的步驟C中，在容器內(nèi)加入150-170重量份數(shù)的 間甲氧基苯甲酰胺和250-350重量份數(shù)的乙腈，升溫至微回流， 慢慢滴加200-250重量份數(shù)的三氯氧磷，滴畢保溫4-5小時(shí)；在 另一容器中加入500-700重量份數(shù)的冰水，然后將保溫溶液逐漸 加入，加完后攪拌8-12分鐘，然后進(jìn)行靜止、分層洗滌和蒸餾。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的間甲氧基苯丙酮的制備工藝，其特 征在于，在上述的步驟D中，在容器內(nèi)加入40-50重量份數(shù)的鎂 屑、100-160重量份數(shù)的四氫呋喃和300-400重量份數(shù)的甲苯， 先滴加少量溴乙烷于容器內(nèi)引發(fā)反應(yīng)，然后再慢慢滴加余下的部 分，滴畢保溫1.5-2.5小時(shí)，然后滴加150-170重量份數(shù)的間甲 氧基苯甲腈，滴畢保溫5-7小時(shí)；在另一容器中加600-800重量 份數(shù)的水，把上述反應(yīng)液加入該容器內(nèi)，然后進(jìn)行酸化、靜止、 分層、萃取水洗和蒸餾即得間甲氧基苯丙酮成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種間甲氧基苯丙酮的制備工藝。本制備工藝包括下述步驟A、間甲氧基苯甲酸的制備；B、間甲氧基苯甲酰氯和間甲氧基苯甲酰胺的制備；C、間甲氧基苯甲腈的制備；D、間甲氧基苯丙酮的制備。本間甲氧基苯丙酮的制備工藝的優(yōu)點(diǎn)在于工藝步驟簡單，易于操作實(shí)施，生產(chǎn)成本較低，成品含量可達(dá)99％以上。
文檔編號C07C45/44GK101671245SQ20091003546
公開日2010年3月17日 申請日期2009年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月28日
發(fā)明者付志明, 唐保清, 名 居, 秦國宏 申請人:唐保清