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一類parp抑制劑的化合物的制作方法

文檔序號:3517462閱讀:407來源:國知局
專利名稱:一類parp抑制劑的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供了作為PARP的抑制劑的化合物和包含這類化合物的藥物組合物。此外本發(fā)明還提供了PARP抑制劑在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用途徑。

背景技術(shù)
核酶多聚ADP-核糖聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的一員。這個(gè)不斷增長的酶家族包含很多的成員,比如PARP-1,PARP-2,PARP-3and Vault-PARP;和Tankyrases(TANKs)(TANK-1,-2和-3等)。PARP也被稱為多聚(腺苷5‘-二磷酸核糖)聚合酶或多聚二磷酸腺苷核糖合成酶(PARS)Tankyrases被確定為人類端粒復(fù)合體的重要組成部分。它們還被認(rèn)為在囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)過程重扮演著一定的角色,可作為蛋白參與其他各種細(xì)胞活動(dòng)的支架。端粒,對染色體的維持和穩(wěn)定必不可少,端粒酶作為一個(gè)專門的反轉(zhuǎn)錄酶維持著端粒的長度。TANKs是一類ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶,具有細(xì)胞信號蛋白和細(xì)胞骨架蛋白的一些共同的特點(diǎn)。它們包含PARP的活性區(qū)能夠催化底物蛋白的多聚ADP-核糖基化;SAM(sterile a motif)區(qū)包含α模序結(jié)構(gòu),介導(dǎo)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用。ANK結(jié)構(gòu)域其中包含24個(gè)與細(xì)胞骨架的錨蛋白同源的基因重復(fù)序列。ANK結(jié)構(gòu)域與一個(gè)端粒相關(guān)蛋白-端粒重復(fù)區(qū)結(jié)合因子-1(TRF-1)相互作用。因此這類蛋白質(zhì)被命名為與TRF1相互作用的、錨蛋白相關(guān)的ADP-核糖聚合酶(TANKs)。
TANK的更特定的功能之一是TRF-1的ADP核糖基化。人端粒的功能的發(fā)揮需要兩個(gè)端粒特異性的DNA結(jié)合蛋白TRF-1和TRF-2。TRF-2保護(hù)著端粒的末端,TRF-1調(diào)節(jié)著端粒的長度。ADP核糖基化抑制著TRF-1結(jié)合端粒DNA的能力。TRF-1的核糖基化導(dǎo)致TRF-1從端粒釋放,從而端粒復(fù)合體暴露,能夠被端粒酶接近。因此TANK起著正調(diào)節(jié)端粒的長度,允許端粒酶對端粒的延長。
PARP在幫助DNA的損傷修復(fù),控制RNA轉(zhuǎn)錄,介導(dǎo)細(xì)胞的死亡和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起著重要的作用。PARP的抑制劑已經(jīng)被證明在很多的疾病模型中有療效,這些疾病包括過敏性腦炎、關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤藥物(阿霉素、鉑)引起的心腎毒性、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、子宮頸癌、結(jié)腸癌、糖尿病及其并發(fā)癥、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、痛風(fēng)、失血性休克、低血糖、炎癥性腸病、缺血再灌注損傷與心肌梗死、腎臟病、白血病、對乙酰氨基酚服用過量引起的腎毒性、淋巴瘤、黑色素瘤、多發(fā)性硬化癥、心肌梗死、神經(jīng)創(chuàng)傷、器官移植、帕金森病、增強(qiáng)細(xì)胞毒性的癌癥治療、肺間質(zhì)纖維化、(眼睛、腸、腎、骨骼肌)的缺血再灌注、病毒感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、敗血癥、感染性休克、皮膚損傷繼發(fā)硫芥子氣、中風(fēng)以及其他神經(jīng)創(chuàng)傷和眼色素層炎。在腫瘤模型中,PARP抑制劑已被證明能夠增加癌癥細(xì)胞的凋亡、限制腫瘤的生長、減少腫瘤轉(zhuǎn)移從而可使放療和化療作用增強(qiáng),進(jìn)而延長荷瘤動(dòng)物的生存時(shí)間。因此,對PARP抑制劑的治療作用有著現(xiàn)實(shí)的需要。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一個(gè)如式I的化合物
其中 R1,R2,R3,R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自一個(gè)任選取代的氫、鹵素、羥基、氰基、OR3、CO2R4、COR6、CONR7R8、NR9R10或者C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
R6獨(dú)立的選自一個(gè)任選取代的氫、鹵素、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
R7,R8,R9和R10每個(gè)獨(dú)立的選自一個(gè)任選取代的氫、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
或者其立體異構(gòu)體或者藥學(xué)上可以接受的鹽。
X、Y和Z選自N、O、S,它們可以相同,也可以不同。
發(fā)明詳述 定義 “鹵素”指Br,Cl,I或F。
“雜環(huán)烷基”指C5-C7烷環(huán)包含一個(gè)或者二個(gè)雜原子,這個(gè)雜原子選自N,O,S并且可以任意的含有一個(gè)雙鍵。文中所指定的雜環(huán)烷環(huán)示意如下,其中X1是NR,O或者S.
“雜芳基”指一個(gè)5-10元的芳環(huán)體系,包含1-2個(gè)雜原子。其中的雜原子選自N、O、S,它們可以相同,也可以不同。這樣的雜芳環(huán)體系(單環(huán)或雙環(huán))包含但也不僅限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、惡唑、噻唑、異惡唑、異噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1,3,4-惡二唑、1,2,4三唑、氫四唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異惡唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉。
在權(quán)利要求書和說明書中,當(dāng)描述一個(gè)C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基被指定可以任選取代的時(shí)候,可以進(jìn)行任選取代的基團(tuán)是一個(gè)或者更多個(gè)通常應(yīng)用于藥物化合物開發(fā)或者為影響其化合物結(jié)構(gòu)或者活性、作用時(shí)間、吸收度、穩(wěn)定性或者其他的有益特性而進(jìn)行的藥物化合物修飾。這些取代的基團(tuán)有鹵素原子取代基、硝基、氰基、氰硫基、氰?;?、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基酸、烷氨基、二烷氨基、甲酸基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亞磺?;?、烷基磺?;?、氨基甲?;⑼榘被?、苯基、酚基、芐基、芐氧基、雜環(huán)或者環(huán)烷基、最適宜的鹵素原子、烷氧基、羥基或者低鏈烷基。一般來說,可能發(fā)生0-3個(gè)取代。當(dāng)上述任何取代包含一個(gè)烷基取代基時(shí),烷基取代基可以是直鏈或支鏈,并可以包含多至12個(gè),優(yōu)選多至6個(gè),更優(yōu)選多至4個(gè)碳原子。
藥學(xué)上可接受的鹽可能是式I與任何酸所形成的鹽,并且藥學(xué)上可以接受的酸比如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸或其類似物。
化合物的發(fā)明可以一種或多種立體異構(gòu)體形式存在,包括各種立體對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。一個(gè)對立體異構(gòu)體的熟悉的人會(huì)認(rèn)為如果將一種立體異構(gòu)體進(jìn)行富集或者分離,它可能更有效或者更有益。此外,立體異構(gòu)體方面的專家會(huì)知道如何分離,富集或者有選擇地制備立體異構(gòu)體。因此,本發(fā)明包括化合物式I、它的立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可以接受的鹽。本發(fā)明的化合物可能以立體異構(gòu)體的混合物、單一立體異構(gòu)體或者具有旋光性的形式出現(xiàn)。
本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防多種疾病模型的方法和有效的成分,這些疾病包括過敏性腦炎、關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤藥物(阿霉素、鉑)引起的心腎毒性、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、子宮頸癌、結(jié)腸癌、糖尿病及其并發(fā)癥、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、痛風(fēng)、失血性休克、低血糖、炎癥性腸病、缺血再灌注損傷與心肌梗死、腎臟病、白血病、對乙酰氨基酚服用過量引起的腎毒性、淋巴瘤、黑色素瘤、多發(fā)性硬化癥、心肌梗死、神經(jīng)創(chuàng)傷、器官移植、帕金森病、增強(qiáng)細(xì)胞毒性的癌癥治療、肺間質(zhì)纖維化、(眼睛、腸、腎、骨骼肌)的缺血再灌注、病毒感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、敗血癥、感染性休克、皮膚損傷繼發(fā)硫芥子氣、中風(fēng)以及其他神經(jīng)創(chuàng)傷和眼色素層炎。
在腫瘤模型中,PARP抑制劑已被證明能夠增加癌癥細(xì)胞的凋亡、限制腫瘤的生長、減少腫瘤轉(zhuǎn)移從而可使放療和化療作用增強(qiáng),進(jìn)而延長荷瘤動(dòng)物的生存時(shí)間。因此,對PARP抑制劑的治療作用有著現(xiàn)實(shí)的需要。
本發(fā)明的詳細(xì)闡述 本發(fā)明提供了一個(gè)如式I的化合物
其中 R1,R2,R3,R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自一個(gè)任選取代的氫、鹵素、羥基、氰基、OR3、CO2R4、COR6、CONR7R8、NR9R10或者C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
R6獨(dú)立的選自一個(gè)任選取代的氫、鹵素、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
R7,R8,R9和R10每個(gè)獨(dú)立的選自一個(gè)任選取代的氫、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
或者其立體異構(gòu)體或者藥學(xué)上可以接受的鹽。
X、Y和Z選自N、O、S,它們可以相同,也可以不同。
定義 “鹵素”指Br,Cl,I或F。
“雜環(huán)烷基”指C5-C7烷環(huán)包含一個(gè)或者二個(gè)雜原子,這個(gè)雜原子選自N,O,S并且可以任意的含有一個(gè)雙鍵。文中所指定的雜環(huán)烷環(huán)示意如下,其中X1是NR,O或者S.
“雜芳基”指一個(gè)5-10元的芳環(huán)體系,包含1-2個(gè)雜原子。其中的雜原子選自N、O、S,它們可以相同,也可以不同。這樣的雜芳環(huán)體系(單環(huán)或雙環(huán))包含但也不僅限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、惡唑、噻唑、異惡唑、異噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1,3,4-惡二唑、1,2,4三唑、氫四唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異惡唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉。
在權(quán)利要求書和說明書中,當(dāng)描述一個(gè)C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基被指定可以任選取代的時(shí)候,可以進(jìn)行任選取代的基團(tuán)是一個(gè)或者更多個(gè)通常應(yīng)用于藥物化合物開發(fā)或者為影響其化合物結(jié)構(gòu)或者活性、作用時(shí)間、吸收度、穩(wěn)定性或者其他的有益特性而進(jìn)行的藥物化合物修飾。這些取代的基團(tuán)有鹵素原子取代基、硝基、氰基、氰硫基、氰?;⒘u基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基酸、烷氨基、二烷氨基、甲酸基、烷氧羰基、羧基、烷?;⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺?;?、氨基甲?;⑼榘被?、苯基、酚基、芐基、芐氧基、雜環(huán)或者環(huán)烷基、最適宜的鹵素原子、烷氧基、羥基或者低鏈烷基。一般來說,可能發(fā)生0-3個(gè)取代。當(dāng)上述任何取代包含一個(gè)烷基取代基時(shí),烷基取代基可以是直鏈或支鏈,并可以包含多至12個(gè),優(yōu)選多至6個(gè),更優(yōu)選多至4個(gè)碳原子。
本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)變成鹽,尤其是通過公認(rèn)的技術(shù)形成的藥學(xué)上可以接受的鹽。
適合的堿加成鹽有 金屬鹽類,如堿金屬或堿土金屬鹽類鈉,鉀或鎂鹽;與合成氨或有機(jī)胺形成的鹽,如嗎啉,硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷;一個(gè),二個(gè)或三個(gè)低鏈烷基胺,例如乙基叔丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、磷酸三丁酯或三甲基丙基胺;單,雙或三羥基低鏈烷基胺,例如單,雙或三乙醇胺。此外也可以內(nèi)部成鹽。不適合制藥用途但可以被運(yùn)用于比如分離或者純化游離的本類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的鹽也包括在內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物包含堿基成分的時(shí)候,這里所說的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由有機(jī)或者無機(jī)酸所形成鹽的衍生物。例如,乙酸,丙酸,乳酸,檸檬酸,酒石酸,琥珀酸,富馬酸,馬來酸,丙二酸,扁桃酸,蘋果酸,鄰苯二甲酸,鹽酸,氫溴酸,磷酸,硝酸,硫酸,甲烷磺酸,萘磺酸鈉,苯磺酸,甲基苯磺酸,樟腦磺酸和相似的已知并可以接受的酸。當(dāng)本發(fā)明的一個(gè)化合物含一個(gè)羧酸或酚,或類似的能夠形成堿加成鹽時(shí),鹽也可是由有機(jī)和無機(jī)堿形成,優(yōu)選堿金屬鹽類,例如鈉、鋰或鉀鹽。
本發(fā)明的化合物可能含有不對稱碳原子,一些化合物可能含有一個(gè)或更多非對稱中心,因此可能會(huì)引起光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。雖然化合物式I中沒有考慮到立體化學(xué)的因素,但是本發(fā)明包含這類的光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體、外消旋體、純的R,S立體異構(gòu)體、一些其他的R,S立體異構(gòu)體的混合物以及上述物質(zhì)藥學(xué)上可以接受的鹽。當(dāng)一個(gè)立體異構(gòu)體為優(yōu)選時(shí),在一些實(shí)施方案中可以為“基本不含”其對映體。因此,一個(gè)異構(gòu)體“基本不含”其對映體是指通過分離或制備方法去除相應(yīng)的對映體。這里說的“基本不含”是指這個(gè)化合物中一種立體異構(gòu)體組成占有顯著的比例,應(yīng)該多于50%,優(yōu)選多于75%,最優(yōu)選多于90%。
具體實(shí)施方法 抑制多聚ADP-核糖聚合酶活性 實(shí)驗(yàn) PARP-1抑制劑的酶法評價(jià)。
材料PARP-1酶(高純度人重組蛋白,Trevigen)、活化DNA(Sigma)、6(5H)-菲啶酮(PND)(Sigma)、NAD+(Sigma)、PARP試驗(yàn)緩沖液(20mM Tris,2mM MgCl2,pH8.0)、20%的苯乙酮(酒精為溶劑)、2M KOH、88%甲酸。
化合物板由被測化合物按1∶3稀釋比進(jìn)行的連續(xù)梯度稀釋制作成,其中每個(gè)化合物進(jìn)行了10步稀釋,稀釋液為DMSO。先在可用于熒光法分析的384孔板每孔中加入10μl的4μM NAD+溶液,然后每孔中再加入2.5μl被測化合物,充分混勻,再加入2.5μl混和過的PARP酶混和物(2.5μl等量于1U PARP,10μg活化DNA和10μg組蛋白)?;衔锬軌虮粰z測的最高濃度為100μM。平板在室溫保存20分鐘,再用5μl的2M KOH加入到每孔中以終止反應(yīng)。然和加入5μl苯乙酮,于4℃孵育10分鐘。再每孔中加入23μl的88%甲酸,用封板膜進(jìn)行封閉。被測板于110℃烘干5分鐘,冷卻至室溫,用Max Pro M5進(jìn)行熒光讀數(shù)(激發(fā)波長360nm,發(fā)射波長445nm)。通過這種分析方法可以檢測到PARP抑制劑的IC50的范圍為0.002-20M。
基于細(xì)胞的PARP間接分析方法。
HEK 293被用于此分析。用含有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1μg/ml青霉素-鏈霉素的含糖DMEM培養(yǎng)基進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。
實(shí)驗(yàn)方案HEK293于實(shí)驗(yàn)前一大鋪板培養(yǎng),化合物板由被測化合物按1∶3比例用預(yù)熱的DEMEM細(xì)胞培養(yǎng)液進(jìn)行連續(xù)梯度稀釋制作成,DMSO的濃度不能高于1%。每個(gè)化合物進(jìn)行了8步稀釋,稀釋液直接加入到細(xì)胞中。在每孔中加入DNA烷基化試劑MNNG用來活化PARP。再移去MNNG,用PBS對細(xì)胞進(jìn)行洗滌。立即用Celltiter Glo檢測細(xì)胞的ATP水平。本分析可以檢測到的EC50的范圍為0.002-10μM。
這類化合物可以進(jìn)一步用細(xì)胞化學(xué)或者放射敏感分析進(jìn)行評估,這種分析能夠檢測腫瘤細(xì)胞內(nèi)源PARP-1的活力,最終可用于體內(nèi)放射敏感分析。
本發(fā)明推薦化合物為式(Ia)中的這類化合物,其中R是芳基、雜芳基和烷基,R2和R3是一個(gè)任選的OR3、芳基和雜芳基。

其中 X為S,Y和Z為N. R1R2R3和R4每個(gè)獨(dú)立地選自一個(gè)任選的氫、鹵素、羥基、氰基、OR3、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
本發(fā)明首選的化合物為 1-(3,4-二羥基苯乙醇)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮 1-(2,4-二羥基苯乙醇)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮 1-(2,5-二甲苯基)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮 1-(4-乙苯基)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮 1-(3,4-二甲苯基1)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮
權(quán)利要求
1.式I化合物以及其藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體和前藥
I
其中
R1,R2,R3,R4和R5每個(gè)獨(dú)立地選自一個(gè)任選取代的氫、鹵素、羥基、氰基、OR3、CO2R4、COR6、CONR7R8、NR9R10或者C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
R6獨(dú)立的選自一個(gè)任選取代的氫、鹵素、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
R7,R8,R9和R10每個(gè)獨(dú)立的選自一個(gè)任選取代的氫、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C3-C8的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基。
X、Y和Z選自N、O、S,它們可以相同,也可以不同。
2.權(quán)利要求1的化合物其中X為S,Y和Z為N并且R1和R3為OH。
3.權(quán)利要求1的化合物其中X為S,Y和Z為N并且R3和R4為OH。
4.權(quán)利要求1的化合物其中R2為OR7,R7為一個(gè)任選取代的C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基或者雜芳基。
5.權(quán)利要求1的化合物其中R3為OR7,R7為一個(gè)任選取代的C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基或者雜芳基。
6.權(quán)利要求1的化合物其中R4為OR7,R7為一個(gè)任選取代的C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基或者雜芳基。
7.權(quán)利要求1的化合物其中R5為OR7,R7為一個(gè)任選取代的C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基或者雜芳基。
8.權(quán)利要求1的化合物其中R5和R4為OR7,R7為一個(gè)任選取代的C1-C6的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基或者雜芳基。
9.選擇以下化合物的權(quán)利要求1的化合物
1-(3,4-二羥基苯乙醇)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮
1-(2,4-二羥基苯乙醇)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮
1-(2,5-二甲苯基)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮
1-(4-乙苯基)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮
1-(3,4-二甲苯基1)-2-(4-羥基喹唑啉-2-基硫)乙酮。
10.治療與預(yù)防疾病或病癥的方法,在所述的疾病或病癥中PARP活性的抑制可以防止或者改善疾病的藥理學(xué)和/或癥狀學(xué),該方法包括給病人施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了能夠抑制多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的化合物,包含這類化合物的藥物組合物以及運(yùn)用該化合物治療疾病的方法。這類化合物為式(I)所表示的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽(這里每個(gè)代表符號在說明書中都有詳細(xì)的描述)由于能夠抑制多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的活性,式(I)代表的化合物能夠被用作一系列疾病的預(yù)防性和(或)治療性藥物。這類疾病包含各種缺血性的疾病(大腦、臍帶、心臟、消化管、骨骼肌、視網(wǎng)膜等)、炎癥性的疾病(炎癥性腸炎、多發(fā)性腦硬化、關(guān)節(jié)炎等)、神經(jīng)退行性疾病(錐體束外失調(diào)、阿爾茲海默病、肌肉萎縮癥、腰椎管狹窄等)、糖尿病、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、腎衰竭、痛覺過敏等等。此外,這類化合物還能夠用于抵抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(HIV等)、腫瘤治療和免疫抑制中的增敏。
文檔編號C07D239/95GK101492425SQ20091002484
公開日2009年7月29日 申請日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日
發(fā)明者龔笑海, 朱瑞宇 申請人:無錫市凱奧善生物醫(yī)藥科技有限公司
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