專利名稱：一種合成反-4-環(huán)己基-l-脯氨酸鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成工藝。
背景技術(shù)：
反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽是制備福辛普利鈉的重要中間體，福辛普 利鈉是一種新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，具有獨(dú)特的肝、腎雙通道代償排 泄的優(yōu)點(diǎn)，特別適合肝、腎功能衰退的高血壓患者和老年高血壓患者長(zhǎng)期使 用。由于現(xiàn)有的在反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽合成過程中涉及到苯環(huán)加氫、 適用催化劑少、工藝條件苛刻、控制難度大，是批量生產(chǎn)福辛普利鈉的制約 因素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，就是為了提供一種能適合工業(yè)化生產(chǎn)反-4-環(huán)己基-L-脯 氨酸鹽酸鹽的制造方法。
本發(fā)明將反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽和無水乙醇、氧化鉑以1 : 15 30 :0.15 0.3的重量比例，在加氫反應(yīng)釜中完成氫化反應(yīng)，制成反-4-環(huán)己基 -L-脯氨酸鹽酸鹽粗品，再經(jīng)過精制后，制成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
苯環(huán)加氫過程中，催化劑的選擇十分關(guān)鍵。發(fā)明人經(jīng)過對(duì)多種貴金屬催 化劑的篩選，發(fā)現(xiàn)氧化鉑催化劑很適合本發(fā)明的使用要求，具有低溫、低壓 條件下催化活性強(qiáng)，產(chǎn)品選擇性好，收率高等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明以無水乙醇為溶 劑，氧化鉑作催化劑，對(duì)反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽進(jìn)行苯環(huán)加氫，生成反 -4-環(huán)己基丄-脯氨酸鹽酸鹽。本發(fā)明方法工藝簡(jiǎn)單、易于控制，產(chǎn)品收率可 達(dá)96%，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
由于苯環(huán)加氫過程中，除需要合適的催化劑，工藝條件的控制也很重要，過高的壓力和溫度條件都有可能破壞苯環(huán)結(jié)構(gòu)，故本發(fā)明氫化反應(yīng)溫度為
30 35°C，氫化壓力為0.3 0.4Mpa。
另外，氫化反應(yīng)是在帶高速攪拌器的反應(yīng)釜中進(jìn)行，攪拌速度為80 600轉(zhuǎn)/分。合適的攪拌速度可使物料、催化劑、氫氣得到充分的混合接觸， 縮短反應(yīng)時(shí)間并使反應(yīng)完全，收率穩(wěn)定。
本發(fā)明反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品的精制是將反-4-環(huán)己基-L-
脯氨酸鹽酸鹽粗品分散在二乙醚中，經(jīng)洗滌、過濾、干燥，制成白色結(jié)晶產(chǎn) 品——反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。 本發(fā)明具體工藝以下步驟
1) 向反應(yīng)釜中加入反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽、無水乙醇、氧化鉬，封 閉高壓釜；
2) 先用0.2 Mpa氮?dú)庵脫Q反應(yīng)釜內(nèi)空氣，再用0.2 Mpa氫氣置換，然 后將釜內(nèi)氫氣壓力升至0.3 0.4Mpa，關(guān)閉氫氣進(jìn)氣閥；
3) 開啟反應(yīng)釜內(nèi)攪拌至80 600轉(zhuǎn)/分，將物料溫度升至30 35'C并保 持，及時(shí)補(bǔ)充氫氣，使反應(yīng)釜壓力維持在0.3 0.4Mpa，直至不吸氫為止；
4) 降溫至3(TC以下、卸壓至常壓，取出反應(yīng)物料；
5) 過濾回收催化劑，將濾液在5(TC減壓濃縮至干，即為反-4-環(huán)己基丄-
脯氨酸鹽酸鹽粗品；
6) 將反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品以二乙醚分散，經(jīng)洗漆、過濾、 干燥得到反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
向1升高壓反應(yīng)釜中加入20克反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽、300克無水 乙醇、3克氧化鉑催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮?dú)庵脫Q2次，再用 0.2 Mpa氫氣置換3次，然后將釜內(nèi)氫氣壓力升至0.3 Mpa，關(guān)閉氫氣進(jìn)氣閥。開啟反應(yīng)釜攪拌器，在80 600轉(zhuǎn)/分范圍內(nèi)調(diào)節(jié)至足夠攪拌強(qiáng)度。緩 緩將物料溫度升至30 33-C并保持該溫度，吸氫反應(yīng)很快開始，及時(shí)補(bǔ)充 氫氣，使壓力維持在0.3 0.35Mpa，直至不吸氫為止。降溫至3(TC以下、 打開放空閥卸壓至常壓，取出反應(yīng)物料，過濾回收催化劑。濾液在5(TC減 壓濃縮至干，即得到反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品。
在反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品中加入適量二乙醚，攪拌，使反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品分散在二乙醚中，過濾、再用少量二乙醚洗滌， 干燥得到18.1克"反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽"，反應(yīng)收率88%。
實(shí)施例2
向1升高壓反應(yīng)釜中加入20克"反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽"、600克 無水乙醇、6克氧化鉑催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮?dú)庵脫Q2次， 再用0.2Mpa氫氣置換3次，然后將釜內(nèi)氫氣壓力升至0.35Mpa，關(guān)閉氫氣 進(jìn)氣閥。開啟反應(yīng)釜中攪拌器，在80 600轉(zhuǎn)/分范圍內(nèi)調(diào)節(jié)至足夠攪拌強(qiáng) 度。緩緩將物料溫度升至33 35t并保持該溫度，吸氫反應(yīng)很快開始，及 時(shí)補(bǔ)充氫氣，使壓力維持在0.35 0.40 Mpa，直至不吸氫為止。降溫至30 t以下、打開放空閥卸壓至常壓，取出反應(yīng)物料，過濾回收催化劑。濾液在 5(TC減壓濃縮至干，即得到反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品。
在反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品中加入適量二乙醚，攪拌，使反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品分散在二乙醚中，過濾、再用少量二乙醚洗滌， 干燥得到19.7克"反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽"，反應(yīng)收率96%。
比較例1
向1升高壓反應(yīng)釜中加入20克"反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽"、600克 無水乙醇、5克尼雷鎳催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮?dú)庵脫Q2次，再用0.2Mpa氫氣置換3次，然后將釜內(nèi)氫氣壓力升至0.4 Mpa，關(guān)閉氫氣 進(jìn)氣閥。開攪拌，在80-600轉(zhuǎn)/分范圍內(nèi)調(diào)節(jié)至足夠攪拌強(qiáng)度。緩緩將物料 溫度升至33-35t:并保持該溫度，1小時(shí)內(nèi)釜內(nèi)氫氣壓力不下降,氫化反應(yīng)不 能進(jìn)行。
結(jié)論尼雷鎳催化劑不適合做本反應(yīng)的催化劑。 比較例2
向1升高壓反應(yīng)釜中加入20克"反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽"、600克 無水乙醇、3克鈀-炭催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮?dú)庵脫Q2次，再 用0.2Mpa氫氣置換3次，然后將釜內(nèi)氫氣壓力升至0.3Mpa，關(guān)閉氫氣進(jìn) 氣閥。開攪拌，在80-600轉(zhuǎn)/分范圍內(nèi)調(diào)節(jié)至足夠攪拌強(qiáng)度。緩緩將物料溫 度升至30-33'C并保持該溫度，1.5小時(shí)內(nèi)釜內(nèi)氫氣壓力不下降,氫化反應(yīng)不 能進(jìn)行。
結(jié)論鈀-炭催化劑不適合做本反應(yīng)的催化劑。 比較例3
向1升高壓反應(yīng)釜中加入20克"反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽"、600克 無水乙醇、6克鉑-炭催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮?dú)庵脫Q2次，再 用0.2Mpa氫氣置換3次，然后將釜內(nèi)氫氣壓力升至0.4Mpa，關(guān)閉氫氣進(jìn) 氣閥。開攪拌，在80-600轉(zhuǎn)/分范圍內(nèi)調(diào)節(jié)至足夠攪拌強(qiáng)度。緩緩將物料溫 度升至33-35"C并保持該溫度，1.5小時(shí)內(nèi)釜內(nèi)氫氣壓力不下降,氫化反應(yīng)不 能進(jìn)行。
結(jié)論鉑-炭催化劑不適合做本反應(yīng)的催化劑。
權(quán)利要求
1、一種合成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，其特征在于將反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽和無水乙醇、氧化鉑以1∶15～30∶0.15～0.3的重量比例，在加氫反應(yīng)釜中完成氫化反應(yīng)，制成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品，再經(jīng)過精制后，制成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，其 特征在于氫化反應(yīng)溫度為30 35°C，氫化壓力為0.3 0.4Mpa。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，其 特征在于氫化反應(yīng)是在帶高速攪拌器的反應(yīng)釜中進(jìn)行，攪拌速度為80 600 轉(zhuǎn)/分。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，其 特征在于所述反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品的精制是將反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品分散在二乙醚中，經(jīng)洗滌、過濾、干燥，制成反-4-環(huán)己 基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的合成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸 鹽的方法，其特征在于包括以下步驟1) 向反應(yīng)釜中加入反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽、無水乙醇、氧化鉑，封 閉高壓釜；2) 先用0.2 Mpa氮?dú)庵脫Q反應(yīng)釜內(nèi)空氣，再用0.2 Mpa氫氣置換，然 后將釜內(nèi)氫氣壓力升至0.3 0.4Mpa，關(guān)閉氫氣進(jìn)氣閥；3) 開啟反應(yīng)釜攪拌至80 600轉(zhuǎn)/分，將物料溫度升至30 35t:并保持， 及時(shí)補(bǔ)充氫氣，使反應(yīng)釜壓力維持在0.3 0.4Mpa，直至不吸氫為止；4) 降溫至30'C以下、卸壓至常壓，取出反應(yīng)物料；5) 過濾回收催化劑，將濾液在5(TC減壓濃縮至干，即為反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品；6) 將反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品以二乙醚分散，經(jīng)洗滌、過濾、 干燥得到反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
全文摘要
一種合成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，涉及涉及一種化學(xué)合成工藝，一種合成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，將反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽和無水乙醇、氧化鉑以1∶15～30∶0.15～0.3的重量比例，在加氫反應(yīng)釜中完成氫化反應(yīng)，制成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品，再經(jīng)過精制后，制成反-4-環(huán)己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。本發(fā)明具有氫化收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/16GK101486672SQ20091002483
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日
發(fā)明者仲高華 申請(qǐng)人:江都市新華化工有限公司