專利名稱：Mek的雜環(huán)抑制劑及其使用方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一系列新型雜環(huán)化合物，所述化合物用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病，如癌癥和炎癥。本發(fā)明還涉及使用這些化合物治療哺乳動物，特別是人中過度增殖性疾病的方法，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物。
2.現(xiàn)有技術(shù)狀況描述通過生長因子受體和蛋白激酶進(jìn)行細(xì)胞信號傳遞是細(xì)胞生長、增殖和分化的重要調(diào)節(jié)形式。在正常的細(xì)胞生長中，生長因子(即PDGF或EGF等)通過受體活化激活MAP激酶途徑。在參與正常及非受控細(xì)胞生長的MAP激酶途徑中，Ras/Raf激酶途徑是最重要且所知最清楚的途徑之一?；钚訥TP-結(jié)合Ras導(dǎo)致Raf激酶的活化及間接磷酸化。然后，Raf在MEK1和MEK2的兩個絲氨酸殘基上對它們進(jìn)行磷酸化(MEK1的S218和S222，MEK2的S222和S226)(Ahn等，Methodsin Enzymology，2001，332，417-431)。然后，激活的MEK使其唯一的已知底物MAP激酶ERK1和ERK2磷酸化。由MEK對ERK進(jìn)行的磷酸化，對于ERK1而言發(fā)生在Y204及T202上，對于ERK2而言發(fā)生在Y185及T183上(Ahn等，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。磷酸化的ERK進(jìn)行二聚，然后移位至細(xì)胞核，在細(xì)胞核處聚集(Khokhlatchev等，Cell，1998，93，605-615)。在細(xì)胞核中，ERK參與數(shù)種重要的細(xì)胞功能，包括但不限于核轉(zhuǎn)運、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)、核小體組裝和轉(zhuǎn)位，以及mRNA加工和翻譯(Ahn等，MolecularCell，2000，6，1343-1354)?？傊蒙L因子處理細(xì)胞導(dǎo)致ERK1及ERK2的激活，ERK1及ERK2的激活導(dǎo)致增殖以及在一些情況下導(dǎo)致分化(Lewis等，Adv.Cancer Res.，1998，74，49-139)。
在增殖性疾病中，參與ERK激酶途徑的生長因子受體、下游信號蛋白或者蛋白激酶的基因突變和/或過度表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞非受控的增殖，最終形成腫瘤。例如，一些癌癥含有突變，該突變由于生長因子持續(xù)產(chǎn)生而導(dǎo)致這一途徑的持續(xù)激活。其它突變可導(dǎo)致活性GTP-結(jié)合Ras復(fù)合物的去活化中的缺陷，這又導(dǎo)致MAP激酶途徑的活化。在50％的結(jié)腸癌和超過90％的胰腺癌以及許多其它類型的癌癥中均發(fā)現(xiàn)了突變的、致癌性的Ras形式(Kohl等，Science，1993，260，1834-1837)。最近，在超過60％的惡性黑素瘤中都鑒別出bRaf突變(Davies，H.等，Nature，2002，417，949-954)。這些bRaf突變導(dǎo)致組成型的活性MAP激酶級聯(lián)。原發(fā)性腫瘤樣品及細(xì)胞系的研究也表明，在胰腺、結(jié)腸、肺、卵巢和腎的癌癥中具有組成型的或過度活化的MAP激酶途徑(Hoshino，R.等，Oncogene，1999，18，813-822)。因此，在癌癥和由于基因突變導(dǎo)致的MAP激酶途徑過度活化之間存在密切的關(guān)聯(lián)性。
由于組成型的或過度活化的MAP激酶級聯(lián)在細(xì)胞增殖分化中起非常重要的作用，因此認(rèn)為抑制這一途徑對于過度增殖性疾病是有益的。在這一途徑中，MEK充當(dāng)關(guān)鍵角色，因為它在Ras和Raf的下游。此外，它是引人注目的治療靶點，因為MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和ERK2。在一些研究中，已表明抑制MEK具有潛在的治療價值。例如，已證明小分子MEK抑制劑抑制裸鼠異種移植中的人腫瘤細(xì)胞生長(Sebolt-Leopold等，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816；Trachet等，AACR April 6-10，2002，Poster#5426；Tecle，H.IBC 2ndInternational Conference of Protein kinases，September 9-10，2002)、阻止動物的靜態(tài)異常性疼痛(2001年1月25日公布的WO01/05390)和抑制急性髓性白血病細(xì)胞生長(Milella等，J Clin Invest2001，108(6)，851-859)。
已經(jīng)公開了一些小分子MEK抑制劑。在最近的幾年中，至少出現(xiàn)了13項專利申請1995年1月24日提交的US 5,525,625；1998年10月8日公布的WO 98/43960；1999年1月14日公布的WO99/01421；1999年1月14日公布的WO 99/01426；2000年7月20日公布的WO 00/41505；2000年7月20日公布的WO 00/42002；2000年7月20日公布的WO 00/42003；2000年7月20日公布的WO00/41994；2000年7月20日公布的WO 00/42022；2000年7月20日公布的WO 00/42029；2000年11月16日公布的WO 00/68201；2001年9月20日公布的WO 01/68619和2002年1月24日公布的WO02/06213。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于治療過度增殖性疾病的新型雜環(huán)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。特別地，本發(fā)明的一方面涉及作為MEK抑制劑的式I的化合物。本發(fā)明還提供治療癌癥的方法。本發(fā)明還提供包含式I的化合物的制劑以及使用該化合物治療有此需要的患者的方法。此外，本發(fā)明描述了制備式I的抑制性化合物的方法。
因此，本發(fā)明提供式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中
R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基或-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磷酸鹽(phosphate)或氨基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，
或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R’、R”和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基，而R””為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R’、R”、R或R””中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R4和R5與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基或所述碳環(huán)、雜芳基環(huán)和雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R””、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；W為雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)、-CONH(SO2)CH3或CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)、-CONH(SO2)CH3和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團(tuán)取代；m為0、1、2、3、4或5；j為0、1或2；且Y為連接基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式II的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義，且R11為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基或-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式III的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m及j如上所定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式IV的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式V的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。
另一方面，本發(fā)明提供抑制MEK的組合物，所述組合物包含式I-V的化合物。
本發(fā)明還涉及式I-V的化合物的藥學(xué)可接受的前藥、藥學(xué)活性代謝物以及藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還描述了制備式I-V的化合物的方法。
另一方面，本發(fā)明提供一種使用本發(fā)明的化合物治療由MEK介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法。例如，本發(fā)明提供一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種式I-V的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防MEK介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給予有此需要的人或動物有效治療或預(yù)防所述MEK介導(dǎo)的病癥的量的式I-V的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或在體內(nèi)可裂解的前藥。
本發(fā)明的化合物還可以有利地與其它已知的治療活性劑(agent)組合使用。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物包含有效量的選自式I-V的化合物或其藥學(xué)可接受的前藥、代謝物或藥學(xué)可接受的鹽的活性劑。
本發(fā)明的其它優(yōu)點和新的特征將在下面的實施方式中部分地闡述，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，當(dāng)閱讀下面的說明書時這些其它優(yōu)點和新的特征會部分地變得清楚，或通過實踐本發(fā)明可以了解它們。利用所附的權(quán)利要求書中特別指出的手段、組合、組合物和方法可以實現(xiàn)和獲得本發(fā)明的這些優(yōu)點。
附圖簡述引入本文并作為說明書一部分的附圖例示本發(fā)明的非限制性實施方案，并且其和具體實施方式
一起用于解釋本發(fā)明的原理。
在附圖中

圖1顯示化合物10a的合成反應(yīng)路線。
圖2顯示化合物12a的合成反應(yīng)路線。
圖3顯示化合物13a的合成反應(yīng)路線。
圖4顯示化合物12b的合成反應(yīng)路線。
圖5顯示化合物19的合成反應(yīng)路線。
圖6顯示化合物21的合成反應(yīng)路線。
圖7顯示化合物30的合成反應(yīng)路線。
圖8顯示化合物31的合成反應(yīng)路線。
圖9顯示化合物33a的合成反應(yīng)路線。
圖10顯示化合物36-38的合成反應(yīng)路線。
圖11顯示化合物39的合成反應(yīng)路線。
圖12顯示化合物44a和44b的合成反應(yīng)路線。
圖13顯示化合物47a和47b的合成反應(yīng)路線。
圖14顯示化合物53a、53b和54a的合成反應(yīng)路線。
圖15顯示化合物57a和57b的合成反應(yīng)路線。
圖16顯示化合物63的合成反應(yīng)路線。
圖17顯示化合物73a和73b的合成反應(yīng)路線。
圖18顯示化合物74的合成反應(yīng)路線。
圖19A-19G例示了本發(fā)明的特定化合物。
具體實施例方式
本發(fā)明的式I-V的創(chuàng)造性化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥用于治療過度增殖性疾病。具體而言，本發(fā)明一方面涉及用作MEK抑制劑的式I-V的化合物。一般地，本發(fā)明的一方面涉及通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑合物 其中
R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基或-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磷酸鹽或氨基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R’、R”和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，而R””為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R’、R”、R或R””中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R4和R5與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基或所述碳環(huán)、雜芳基環(huán)和雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R””、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；W為雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)、-CONH(SO2)CH3或CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)、-CONH(SO2)CH3和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團(tuán)取代；m為0、1、2、3、4或5；j為0、1或2；且Y為連接基。
式I的優(yōu)選實施方案具有其中(a)R1為2-Cl；(b)R7為Me、NH2或H；(c)R8為Br或Cl；(d)R9為F；(e)W為-C(O)OH、-C(O)NHOCH2-(環(huán)丙基)、-C(O)NHO(CH2)2OH或-CONH(SO2)CH3；或(f)或上述的組合的結(jié)構(gòu)。
“連接基”是通過共價或非共價相互作用連接兩個或多個分子實體的分子實體。連接基的實例包括但不限于NR3、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)和CH2，其中R3如上所定義。
圖1-6顯示具有通式I的本發(fā)明的化合物合成的非限制性實例。
除通式I的化合物以外，本發(fā)明還包括通式II的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義，且R11為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基或-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基。
式II的優(yōu)選實施方案具有其中(a)R1為Cl；(b)R7為H、1-(4-甲基哌嗪基)、嗎啉基、-NMe2或-CH2(哌啶基)；(c)R8為Cl或Br；(d)R9為Cl或H；(e)W為-COOH、-C(O)NHOCH2-(環(huán)丙基)或-C(O)NHO(CH2)2OH；或(f)或上述的組合的結(jié)構(gòu)。
圖7-13顯示具有通式II的本發(fā)明的化合物合成的非限制性實例。圖18顯示具有通式II的化合物的磷酸酯前藥的合成。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式III的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。
式III的優(yōu)選實施方案具有其中(a)R1為Cl；(b)R7為甲基或芐基；(c)R8為Br；(d)R9為Cl；(e)W為-C(O)NHOCH2-(環(huán)丙基)或-C(O)NHO(CH2)2OH；或(f)或上述的組合的結(jié)構(gòu)。
圖14顯示具有通式III的本發(fā)明的化合物合成的非限制性實例。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式IV的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。
式IV的優(yōu)選實施方案具有其中(a)R1為2-Cl；(b)R7為甲基；(c)R9為F；(d)W為-COOH或-C(O)NHO(CH2)2OH；或(e)或上述的組合的結(jié)構(gòu)。
圖15顯示具有通式IV的本發(fā)明的化合物合成的非限制性實例。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式V的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R′、R″、R、R″″、W、Y、m和j如上所定義。圖16-17顯示具有通式V的本發(fā)明的化合物合成的非限制性實例。
式V的優(yōu)選實施方案具有其中(a)R1為2-Cl、2-H或2-F；(b)R8為Cl或Br；(c)R9為H、F或Cl；(d)W為-C(O)OH、-C(O)NHOCH2-(環(huán)丙基)、-C(O)NHO(CH2)2OH或-CONH(SO2)CH3或(e)或上述的組合的結(jié)構(gòu)。
如本文所用，術(shù)語“C1-C10烷基”、“烷基”和“低級烷基”指具有1-10個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中所述烷基基團(tuán)可以任選獨立地被一個或多個下面描述的取代基取代。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。
術(shù)語“C2-C10烯基”、“低級烯基”和“烯基”指具有2-10個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈一價烴基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等，其中所述烯基基團(tuán)可以任選獨立地被一個或多個本文所述的取代基取代，且包括具有“順式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基團(tuán)。
術(shù)語“C2-C10炔基”、“低級炔基”和“炔基”指含有至少一個三鍵的2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基。實例包括但不限于乙炔基、丙炔基戊-2-炔基等，其中所述炔基基團(tuán)可以任選獨立地被一個或多個本文所述的取代基取代。
術(shù)語“烯丙基”指具有式RC＝CHCHR的基團(tuán)，其中R為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或本文定義的任何取代基，其中所述烯丙基可以任選獨立地被本文所述的一個或多個取代基取代。
術(shù)語“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“環(huán)烷基”或“C3-C10環(huán)烷基”指具有3-10個碳原子的飽和或部分不飽和的環(huán)烴基。術(shù)語“環(huán)烷基”包括單環(huán)和多環(huán)(例如二環(huán)和三環(huán))環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，其中所述多環(huán)結(jié)構(gòu)任選包括與飽和或部分不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)或芳基環(huán)或雜芳基環(huán)稠合的飽和或部分不飽和的環(huán)烷基。環(huán)烷基基團(tuán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。所述環(huán)烷基可以在一個或多個可取代位置任選獨立地被各種基團(tuán)取代。例如，這些環(huán)烷基基團(tuán)可以任選被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
術(shù)語“雜烷基”指1-12個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中至少一個碳原子被選自N、O或S的雜原子替代，并且其中該基團(tuán)可以是碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)(即，雜原子可以在基團(tuán)的中間位置或者在基團(tuán)的末端)。雜烷基基團(tuán)可以任選獨立地被一個或多個本文所述的取代基取代。術(shù)語“雜烷基”包括烷氧基和雜烷氧基基團(tuán)。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指3-8個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的碳環(huán)基，其中至少一個環(huán)原子為選自N、O和S的雜原子，其余的環(huán)原子為C，其中一個或多個環(huán)原子可以任選獨立地被一個或多個下文所述的取代基取代。所述基團(tuán)可以是碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)。該術(shù)語還包括雜環(huán)與芳族基稠合的稠環(huán)體系?！半s環(huán)烷基”還包括其中雜環(huán)基團(tuán)與芳族環(huán)或雜芳族環(huán)稠合的基團(tuán)。雜環(huán)烷基環(huán)的實例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)、硫雜環(huán)庚烷基(thiepanyl)、氧氮雜基(oxazepinyl)、二氮雜?；?diazepinyl)、硫氮雜?；?thiazepinyl)、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺環(huán)基團(tuán)也包括在這一定義的范圍內(nèi)。在C-連接或N-連接可能的情況下，衍生自上述基團(tuán)的前述基團(tuán)也可以是C-連接或N-連接基團(tuán)。例如，衍生自吡咯的基團(tuán)可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。另外，衍生自咪唑的基團(tuán)可以是咪唑-1-基(N-連接)或咪唑-3-基(C-連接)。其中2個環(huán)碳原子被氧代(＝O)基團(tuán)取代的雜環(huán)基的實例是1，1-二氧代-鹵代嗎啉基。本文的雜環(huán)基是未取代的，或者如所定義的，在一個或者多個可取代的位置上被各種基團(tuán)取代。例如，這些雜環(huán)基可任選地被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
術(shù)語“芳基”指具有單環(huán)(如苯基)、多環(huán)(如聯(lián)苯基)或其中至少一個是芳香性的多個稠環(huán)(如1，2，3，4-四氫萘基、萘基)的一價芳族碳環(huán)基，其任選被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基和羥基單、二或三取代。
術(shù)語“雜芳基”指5-、6-或7-元環(huán)的一價芳族基，其包括稠環(huán)系(其中至少一個是芳香性的)，其具有含至少一個且最多4個選自氮、氧或硫的雜原子的5-10個原子。雜芳基的實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。螺環(huán)基團(tuán)也包括在這一定義的范圍內(nèi)。雜芳基任選地被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和羥基單、二或三取代。
術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯和碘取代基。
術(shù)語“芳基烷基”指被(如上定義的)一個或多個芳基基團(tuán)取代的(也如上定義的)烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的芳基烷基為芳基-C1-3-烷基。實例包括芐基、苯基乙基等。
術(shù)語“雜芳基烷基”指被(如上定義的)雜芳基基團(tuán)取代的(也如上定義的)烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的雜芳基烷基基團(tuán)是5-或6-元雜芳基-C1-3-烷基。實例包括噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
術(shù)語“雜環(huán)基烷基”指被(如上定義的)雜環(huán)基基團(tuán)取代的(也如上定義的)烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的雜環(huán)基烷基基團(tuán)是5或6元雜環(huán)基-C1-3-烷基。實例包括四氫呋喃基甲基。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指被(如上定義的)環(huán)烷基基團(tuán)取代的(也如上定義的)烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烷基烷基基團(tuán)是5或6元環(huán)烷基-C1-3-烷基。實例包括環(huán)丙基甲基。
術(shù)語“Me”指甲基，“Et”指乙基，“Bu”指丁基，而“Ac”指乙酰基。
一般地，式I-V的化合物的各種基團(tuán)或官能團(tuán)可以任選被一個或多個取代基取代。適于本發(fā)明目的的取代基的實例包括但不限于氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中R3、R4、R5和R6如本文所定義。
應(yīng)理解，在依次用兩個或者多個基團(tuán)定義與一結(jié)構(gòu)連接的取代基的情況下，則第一個命名的基團(tuán)被認(rèn)為是端基，而最后命名的基團(tuán)被認(rèn)為與所述結(jié)構(gòu)連接。因此，例如，芳基烷基通過烷基與所述結(jié)構(gòu)連接。
在本發(fā)明的化合物中，在使用術(shù)語例如(CR4R5)m或(CR4R5)t時，R4和R5可隨1以上的m或t而每次不同。例如，如果m或t為2，則術(shù)語(CR4R5)m或(CR4R5)t等于-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-或任意數(shù)目的在R4和R5定義范圍內(nèi)的類似基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心；因此這些化合物可以被制備成單個(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或者它們的混合物。除非另外說明，說明書和權(quán)利要求中特定化合物的描述或命名意指包括單個對映體以及它們的非對映異構(gòu)體混合物、外消旋體等。因此，本發(fā)明還包括式I-V的包括非對映異構(gòu)體混合物和純對映體在內(nèi)的所有這些異構(gòu)體?；谒鼈兊奈锢砘瘜W(xué)差異，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如通過色譜法或分級結(jié)晶法可將非對映異構(gòu)體混合物分離為它們的單個非對映異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^如下分離對映異構(gòu)體通過與合適的旋光化合物(如醇)反應(yīng)將對映體混合物轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體混合物，分離非對映異構(gòu)體并將單個非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)的純對映體。立體異構(gòu)體的立體化學(xué)測定和分離的方法在本領(lǐng)域是公知的(參見“Advanced Organic Chemistry”，4th edition，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992第四章的討論)。
本發(fā)明還包括含有式I-V的化合物的藥物組合物以及通過給予本發(fā)明的化合物治療增殖性疾病或異常細(xì)胞生長的方法。具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的前藥。
術(shù)語“前藥”指例如通過式I-V化合物的官能團(tuán)在血中的水解而在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式I-V的母體化合物的化合物。“藥學(xué)可接受的前藥”是在生理條件下或者通過溶劑分解可以轉(zhuǎn)化成特定的化合物或者該化合物的藥學(xué)可接受的鹽的化合物。前藥包括其中氨基酸殘基或兩個或多個(如2、3或4個)氨基酸殘基的多肽鏈通過酰胺或酯鍵共價地與本發(fā)明的化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)連接的化合物。氨基酸殘基包括但不限于20種通常用三個字母符號表示的天然氨基酸，而且還包括4-羥脯氨酸、羥賴氨酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。本發(fā)明的一種優(yōu)選前藥是與磷酸殘基共價連接的式I-V的化合物。本發(fā)明的另一種優(yōu)選前藥是與纈氨酸殘基共價連接的式I-V的化合物。
還包括其它類型的前藥。例如，具有游離羧基的式I-V的化合物可衍生作酰胺或烷基酯。具有游離羥基的式I-V的化合物可以使用包括但不限于如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所述的磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基團(tuán)來衍生。還包括具有羥基和氨基的式I-V的化合物的氨基甲酸酯前藥，例如具有羥基的式I-V的化合物的碳酸酯前藥、磺酸酯前藥和硫酸酯前藥。還包括羥基衍生得到的式I-V化合物的(酰基氧基)甲基和(?；趸?乙基醚前藥，其中所述?；梢允峭榛ィ芜x被包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)取代，或者其中所述?；侨缟纤龅陌被狨?。這一類型的前藥在J.Med.Chem.1996，39，10中有描述。具有游離胺的式I-V的化合物還可衍生作酰胺、磺酰胺或膦酰胺前藥。所有這些前藥基團(tuán)可摻入包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)。
另外，本發(fā)明還包括式I-V的化合物的溶劑合物、藥學(xué)活性代謝物和藥學(xué)可接受的鹽。
術(shù)語“溶劑合物”指分子和一種或多種溶劑分子的聚集體。
“藥學(xué)活性代謝物”是特定化合物或其鹽通過在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的藥學(xué)活性產(chǎn)物。可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)鑒定化合物的代謝物，并且可使用例如本文所述的試驗測定它們的活性。
化合物的前藥和活性代謝物可使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行鑒定。前藥的各種形式在本領(lǐng)域是已知的。關(guān)于這些前藥衍生物的實例，參見例如a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology Vol.42，p.309-396，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design andDevelopment，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，H.Bundgaard的第五章“Design and Application of Prodrugs”，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32692(1984)，這些文獻(xiàn)中的每一篇均特別地引入本文作為參考。
除非另外說明，如本文所用，“藥學(xué)可接受的鹽”包括保留特定化合物的游離酸和游離堿的生物效用的鹽，并且該鹽不是生物學(xué)或其它方面不期望的。本發(fā)明的化合物可具有足夠酸性的官能團(tuán)、足夠堿性的官能團(tuán)或這兩種官能團(tuán)均具有，并因此與許多無機或有機堿以及無機和有機酸反應(yīng)以形成藥學(xué)可接受的鹽。藥學(xué)可接受的鹽的實例包括本發(fā)明的化合物與無機或有機酸或者無機堿反應(yīng)制備的那些鹽，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽(dinitromenzoate)、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。因為本發(fā)明的單個化合物可以包含一個以上的酸性或堿性基團(tuán)，所以本發(fā)明的化合物在單個化合物中可以包含單、二或三鹽。
如果本發(fā)明的化合物是堿，可根據(jù)本領(lǐng)域中已有的任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽淦谕乃帉W(xué)可接受的鹽，例如用酸性化合物，特別是無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有機酸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥基酸如檸檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如對甲苯磺酸或乙磺酸等處理游離堿。
如果本發(fā)明的化合物是酸，可通過任何適當(dāng)?shù)姆椒?，例如用無機堿或有機堿處理游離酸來制備期望的藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選的無機鹽是堿金屬或堿土金屬如鋰、鈉、鉀、鋇和鈣形成的鹽。優(yōu)選的有機堿鹽包括例如銨、二芐基銨、芐基銨、2-羥基乙基銨、雙(2-羥基乙基)銨、苯基乙基芐胺、二芐基-亞乙基二胺等鹽。酸性基團(tuán)的其它鹽可以包括例如那些用普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺形成的鹽，以及用堿性氨基酸如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸形成的鹽。
本發(fā)明的化合物可使用如下所述的反應(yīng)途徑和合成路線，采用本領(lǐng)域現(xiàn)有的技術(shù)使用通過本領(lǐng)域已知的方法可以容易地獲得或可以合成的原料來制備。
路線1-9中顯示了制備本發(fā)明化合物的例示。
路線1
路線2
路線3
路線4 路線5
路線6 路線7
路線8 路線9
路線1例示了制備式I的化合物的一種方法。羧酸102可以通過如下從芳烴101制備低溫(-100至-60℃)下在合適的醚溶劑如THF或乙醚中去質(zhì)子化，然后用二氧化碳終止反應(yīng)，該終止反應(yīng)也可用固體干冰進(jìn)行。去質(zhì)子化可以在-78℃下用于THF中的LDA來完成。一種終止反應(yīng)的方法包括在-78℃下經(jīng)插管向于THF中的干冰飽和溶液中加入芳基鋰THF溶液，然后暖至室溫。苯胺103可通過如下制備低溫(-100至-60℃)下在合適的醚溶劑如THF或乙醚中用KHMDS、LiHMDS、NaHMDS或LDA對合適的2-取代苯胺進(jìn)行去質(zhì)子化，然后加入羧酸102并暖至室溫。在一個實施方案中，去質(zhì)子化用-78℃下于THF中的LDA，然后加入羧酸102并暖至室溫來完成。酯104可通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備，所述標(biāo)準(zhǔn)方法包括但不限于Fisher酯化(MeOH、H2SO4)，與在MeOH中的TMSCHN2或TMSCl反應(yīng)。乙炔衍生物105通過在25至100℃的溫度下使用合適的取代乙炔、CuI、胺堿、鈀催化劑和有機溶劑例如DME、THF或DMF與溴化物104進(jìn)行Sonagashria偶聯(lián)來制備。合適的鈀催化劑包括但不限于PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)4和Pd2dba3/dppf。合適的胺堿包括但不限于Et3N、Hunig’s堿和二異丙胺。在一個實施方案中，Pd(O)介導(dǎo)的制備乙炔105的偶聯(lián)通過在室溫下在THF中的Pd(PPh3)2、CuI、二異丙胺和合適的取代乙炔完成。乙炔105制備酮106的水解可通過標(biāo)準(zhǔn)方法完成，所述標(biāo)準(zhǔn)方法包括但不限于H2SO4、TFA、三氟磺酰胺、FeCl3或HgSO4/H2SO4。苯并異噁唑107可從酮106經(jīng)兩步方法來制備。在-78至5℃的溫度下加入在合適的有機溶劑例如THF或Et2O中的丙酮肟的鉀鹽，然后進(jìn)行酸催化的環(huán)化。丙酮肟的加成通過在0℃下將酮106的THF溶液加入該鹽中而非常容易地完成。環(huán)化可在一定的溫度下用多種酸性溶液條件完成。在一個實施方案中，環(huán)化通過在回流下用在甲醇中的5％鹽酸溶液處理異亞丙基氨氧基苯甲酸甲酯來完成。形成苯并異噁唑108的鹵化通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法例如于DMF中的NCS或NBS來完成。酯108形成羧酸109的水解可在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。該酸可通過標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯110或酰胺112，所述標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法包括但不限于EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和合適的羥胺或胺?；蛘撸惲u肟酸酯110或酰胺112可通過如下兩步制備初始使用標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為酰氯，然后加入羥胺或胺。?；酋０?11可以通過在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑例如THF中制備羧酸109的活性酯，然后用合適的磺酰胺和叔胺堿處理來合成。在一個實施方案中，?；酋０?11通過在升高的溫度(50℃)下在THF中用CDI處理羧酸109，然后用合適的磺酰胺和DBU處理來制備。
路線2例示了合成式I的化合物的另外方法。腈113可通過在50至120℃的升高的溫度下在合適的有機溶劑例如DMA、NMP或DMF中溴化物104與氰化鋅進(jìn)行鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)來制備?？墒褂枚喾N鈀催化劑，包括但不限于具有配體如dppe、dppp、dppf或BINAP的Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2dba3。在一個實施方案中，通過在120℃下用在NMP中的氰化鋅、Pd2dba3和dppf處理溴化物104制備腈113。氨基苯并異噁唑114可通過如下兩步方法從腈113制備在-78至5℃的溫度下加入在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑例如THF或Et2O中的丙酮肟的鉀鹽，然后進(jìn)行酸催化的環(huán)化。在一個實施方案中，丙酮肟的加成通過將腈113的THF溶液加入0℃的在THF中的該鹽中，然后暖至室溫來完成。環(huán)化可在一定的溫度下在多種酸性條件下完成。在一個實施方案中，環(huán)化方法包括用于Et2O中的2M HCl處理于MeOH中的肟加成產(chǎn)物。形成苯并異噁唑115的鹵化通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法例如于DMF的NCS或NBS來完成?；衔?16經(jīng)兩步制備，其包括標(biāo)準(zhǔn)條件下將酯115水解生成相應(yīng)的羧酸，然后經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法將羧酸轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯116，所述標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法包括并不限于EDCI/HOBt3、PyBOP或DIC和合適的羥胺。
路線3例示了合成式II的化合物的一種方法。4，6-二氯煙酸118可由4，6-二羥基煙酸乙酯117經(jīng)兩步制備。第一步，使用合適的試劑例如POCl3、草酰氯或亞硫酰氯對4，6-二羥基煙酸乙酯117進(jìn)行氯化。在一個實施方案中，氯化通過在升高的溫度下用POCl3和Et3N來完成。得到的二氯乙酯水解獲得化合物118可在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。苯胺119可通過如下制備低溫(-100至-60℃)下在適當(dāng)?shù)拿讶軇├鏣HF或乙醚中用KHMDS、LiHMDS、NaHMDS或LDA對適當(dāng)?shù)娜〈桨愤M(jìn)行去質(zhì)子化，然后加入羧酸118并暖至室溫。在一個實施方案中，去質(zhì)子化用在-78℃下于THF中的LiHMDS，然后加入羧酸118并暖至室溫來完成。氨基吡啶120是由苯胺119經(jīng)三步反應(yīng)制備。第一步，通過在25-75℃的溫度下用在THF中的2-叔丁基-1，3-二異丙基異脲處理酸119制備叔丁酯。第二步，在80℃下將叔丁酯加入于DMF中的疊氮化鈉中。氨基吡啶120通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下還原該疊氮化物來制備，該標(biāo)準(zhǔn)條件包括但不限于鋅粉/AcOH、在氫氣存在下的Pt/C或PtO2、Ph3P或SnCl2/MeOH。在一個實施方案中，疊氮化物的還原通過用在二氯甲烷和乙酸的混合物中的鋅粉處理來完成。其中Z＝F的咪唑并吡啶121由氨基吡啶120經(jīng)兩步反應(yīng)制備。第一步，通過用在甲醇和水或pH 7的磷酸鹽緩沖液的混合物中的SELECTFLUORTM處理氨基吡啶完成氟化。環(huán)化形成咪唑并吡啶121(Z＝H或F)可通過在升高的溫度(50至120℃)下在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑例如DMF或EtOH中經(jīng)氯乙醛或溴乙醛處理來完成。在一個實施方案中，環(huán)化通過在70℃下用于乙醇中的氯乙醛處理來實現(xiàn)?；蛘撸桨?19可以經(jīng)兩步轉(zhuǎn)化為二氯酯122。第一步，在標(biāo)準(zhǔn)條件例如在DMF中的NCS下進(jìn)行氯化。第二步，通過標(biāo)準(zhǔn)方法實現(xiàn)酯化，所述標(biāo)準(zhǔn)方法包括但不限于Fisher酯化(MeOH、H2SO4)，與于MeOH中的TMSCHN2或TMSCl反應(yīng)。氨基吡啶123可如上關(guān)于氨基吡啶120所述來制備，只是疊氮化鈉的添加可以在室溫下完成。環(huán)化(如上對咪唑并吡啶121所述實現(xiàn))，然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)堿性皂化得到咪唑并吡啶124。異羥肟酸酯125可由咪唑并吡啶121或124使用偶聯(lián)方法制備，所述偶聯(lián)方法包括但不限于EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和適當(dāng)?shù)牧u胺?；蛘撸惲u肟酸酯125可通過初始經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化成酰氯，然后加入羥胺的兩步反應(yīng)制備。
路線4例示了制備式II的化合物的另外方法。在合適有機溶劑例如二氯甲烷或二氯乙烷中的適當(dāng)官能化的2-氨基吡啶126與路易斯酸例如溴化鋅和Katritzky等(J.Org.Chem.2003，68，4935-4937J.Org.Chem，1990，55，3209-3213)公開的縮合物(127)反應(yīng)得到3-二烷基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶環(huán)系統(tǒng)128?？s合物127(即乙二醛、苯并三唑和仲胺的縮合)可通過使用苯并三唑、乙二醛和任何適當(dāng)?shù)闹侔分苽?，所述仲胺包括但不限于二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉?-甲基哌嗪、N-甲基丙烯胺、二丙烯胺和N-甲基芐胺。酯128經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)皂化方法水解，得到的酸可經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯129，該標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法包括但不限于EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和適當(dāng)?shù)牧u胺?；蛘撸惲u肟酸酯129可通過初始經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化成酰氯或活性酯，然后加入羥胺的兩步反應(yīng)制備。
路線5例示了制備式II的化合物的另外方法。例示了使用Kercher等(準(zhǔn)備中的手稿本)建立的改良Mannich反應(yīng)方法制備3-氨甲基咪唑并[1，2-a]吡啶131。反應(yīng)通常通過將37％的甲醛和在6∶1乙腈/水中的適當(dāng)?shù)陌坊旌蟻磉M(jìn)行?？梢詰?yīng)用幾種仲胺，其包括但不限于吡咯烷、哌啶、嗎啉、二甲胺、N-BOC-哌嗪和1-甲基哌嗪。將胺和甲醛的溶液攪拌約半小時，之后依次加入三氟甲基磺酸鈧(scandium triflate)和適當(dāng)?shù)倪溥虿1，2-a]吡啶130。Mannich反應(yīng)優(yōu)先被一組IIIA鑭系元素的三氟甲磺酸鹽(triflate)催化，優(yōu)選三氟甲基磺酸鈧，不過另外其也可以使用過量的質(zhì)子酸(AcOH或HCl)或升高溫度進(jìn)行。
路線6例示了制備式II的化合物的另外方法。在路線6中例示了經(jīng)還原烷基化制備3-氨甲基咪唑并[1，2-a]吡啶134。第一步，使用標(biāo)準(zhǔn)還原方法由合適的3-甲?；?咪唑并[1，2-a]吡啶132和適當(dāng)?shù)陌分苽?-氨甲基咪唑并[1，2-a]吡啶133，所述標(biāo)準(zhǔn)還原方法例如在合適的惰性有機溶劑例如二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃中的Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NMe4BH(OAc)3，加或不加乙酸。還原氨化通常通過在室溫下用于四氫呋喃中的胺和乙酸處理乙醛衍生物132，然后加入Na(OAc)3來完成。在R”＝H的情況下，相應(yīng)的仲胺133可任選例如用酸不穩(wěn)定保護(hù)基如氨基甲酸叔丁酯(BOC)保護(hù)以有利于后續(xù)步驟的處理。第二步，通過標(biāo)準(zhǔn)皂化方法將酯水解，得到的酸可通過標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯134，所述標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)方法包括但不限于EDCl/HOBt、PyBOP或DIC和適當(dāng)?shù)牧u胺?；蛘?，異羥肟酸酯134可通過初始經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯或活性酯，然后加入羥胺的兩步反應(yīng)制備。如果存在保護(hù)基，則在偶聯(lián)后將其除去。
路線7例示了制備式III的化合物的一種方法。在路線7中，例示了3-烷基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶衍生物的制備?；衔?36由化合物135經(jīng)兩步反應(yīng)制備。通過與肼反應(yīng)將合適的官能化的2-氯吡啶衍生物135轉(zhuǎn)化為2-肼基吡啶。該反應(yīng)通常通過在升高的溫度(50-100℃)下在惰性有機溶劑例如DMF或DMA中肼與2-氯吡啶衍生物135反應(yīng)來完成。然后2-肼基吡啶用在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C溶劑例如二氯甲烷中的適當(dāng)?shù)聂人猁u化物例如氟化物、氯化物或溴化物，或者合適的羧酸酐或混合酐且在適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶存在下?；玫街虚g體136?；蛘?-肼基吡啶的?；赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)方法使用適當(dāng)?shù)聂人岷瓦m當(dāng)?shù)呐悸?lián)試劑來完成，該偶聯(lián)方法包括但不限于EDCI/HOBt、PyBOP或DIC。通過用在回流的二氯甲烷中的過量的磷酰氯處理將中間體136轉(zhuǎn)化為3-烷基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶137。酯137經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)皂化方法水解，得到的酸138可通過標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)方法轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯139，該偶聯(lián)方法包括但不限于EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和合適的羥胺。或者，異羥肟酸酯139可通過初始經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯或活性酯，然后加入羥胺的兩步反應(yīng)制備。
路線8例示了制備式IV的化合物的一種方法。在路線8中，例示了3-甲基-苯并[c]異噁唑衍生物的合成?；衔?41由化合物140經(jīng)兩步反應(yīng)制備。在升高的溫度下(回流)用在3∶1丙酮/水中的疊氮化鈉處理甲酯140以實現(xiàn)親核取代。然后分離4-疊氮基衍生物，并在回流水中加熱以實現(xiàn)環(huán)化形成苯并[c]異噁唑環(huán)系統(tǒng)141。酯141通過標(biāo)準(zhǔn)皂化方法水解，得到的羧酸通過標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)方法轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯142，該偶聯(lián)方法包括但不限于EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和合適的羥胺?；蛘撸惲u肟酸酯142可通過初始經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯或活性酯，然后加入羥胺的兩步反應(yīng)制備。
路線9例示了制備式V的化合物的一種方法。2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶143可經(jīng)三步順序轉(zhuǎn)化為氨基吡啶144。第一步，在25-100℃的溫度下使用TMS-乙炔、CuI、胺堿、鈀催化劑和有機溶劑例如DME、THF或DMF的Sonagashria偶聯(lián)得到硝基乙炔型吡啶(nitroacetylenicpyridine)。適當(dāng)?shù)拟Z催化劑包括但不限于PdCl2(dPPf)、Pd(Ph3P)4、Pd(PPh3)2Cl2和Pd2dba3/dppf。適當(dāng)?shù)陌穳A包括但不限于Et3N、Hunig’s堿和二異丙胺。然后氨基吡啶144通過在標(biāo)準(zhǔn)條件例如于MeOH中的K2CO3下除去TMS，然后使用Zn粉/AcOH、Fe或SnCl2/MeOH還原硝基來制備。對于Z＝H，在環(huán)化反應(yīng)中直接使用氨基吡啶144。當(dāng)Z＝Cl時，在標(biāo)準(zhǔn)條件下用在DMF中的NCS將氨基吡啶144鹵化，然后進(jìn)行環(huán)化。當(dāng)Z＝F時，用于DMSO中的KF、Kryptofix處理2-氯-3-氨基吡啶中間體以制備氨基吡啶145。生成吡唑并[1，5-a]吡啶146的環(huán)化通過在室溫和堿例如K2CO3存在下用在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑如DMF中的O-(4-硝苯基)-羥胺處理氨基吡啶145來完成。例如，羧酸149可使用以下途徑之一制備。一條途徑涉及鈀介導(dǎo)的、與適當(dāng)?shù)娜〈灞胶桶被吝虿1，5-a]吡啶146進(jìn)行的交叉偶聯(lián)。在這種情況下，交叉偶聯(lián)可通過在60-120℃的溫度下用鈀催化劑和有機溶劑例如DME、THF、二噁烷和甲苯完成。適當(dāng)?shù)拟Z催化劑包括但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(bda)3和Pd(dba)2。適當(dāng)?shù)呐潴w包括但不限于BINAP、DPPF和(o-tol)3P。適當(dāng)?shù)陌穳A包括但不限于NaOt-Bu、KOt-Bu和Cs2CO3。第二條途徑涉及與氨基吡唑并[1，5-a]吡啶146和合適的取代2-氟硝基苯進(jìn)行的SNAr反應(yīng)。在這種情況下，偶聯(lián)可通過在升高的溫度(80-150℃)下將這兩種成分在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑例如二甲苯、甲苯、DMSO或DMF中混合來完成。任選在SNAr偶聯(lián)例如K2CO3或Cs2CO3中可使用堿。然后通過該芳族環(huán)官能化然后氧化來制備羧酸149。在第一種情況下，官能化包括在于DMF中的NCS或者NBS存在的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行鹵化。在第二種情況下，官能化包括將硝基芳烴轉(zhuǎn)化為所需的芳烴或芳基鹵(硝基還原；重氮化；鹵化或質(zhì)子化)的Sandmeyer化學(xué)。在這兩種途徑中，制備羧酸149的最后一步是甲苯甲?；鶊F(tuán)的氧化。這可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法實現(xiàn)，所述標(biāo)準(zhǔn)方法包括但不限于KMnO4、NaOCl/RuCl3或Na2Cr2O7/HCl。得到的羧酸149可通過標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)方法轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯150，該偶聯(lián)方法包括但不限于EDCI/HOBt、PyBOP或DIC和合適的羥胺?；蛘?，異羥肟酸酯150可通過初始經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯或活性酯，然后加入羥胺的兩步反應(yīng)制備。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物和藥學(xué)可接受的載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物用于治療癌癥，例如腦、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎的、腎、卵巢、前列腺、結(jié)腸直腸、食管、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述藥物組合物用于治療非癌癥性過度增殖性疾病，例如良性的皮膚增生(如銀屑病)、再狹窄增生或前列腺增生(如良性前列腺肥大(BPH))。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物中的胰腺炎或腎臟疾病(包括增生性腎小球腎炎和糖尿病誘導(dǎo)的腎病)或治療疼痛的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于防止哺乳動物中胚細(xì)胞植入的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物中與血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物和藥學(xué)可接受的載體。在一個實施方案中，所述藥物組合物用于治療選自以下的疾病腫瘤血管發(fā)生，慢性炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病，皮膚疾病如銀屑病、濕疹(excema)和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，年齡相關(guān)性黃斑變性，血管瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，黑色素瘤，卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和表皮樣癌。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，所述方法涉及治療癌癥例如腦、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎的、腎、卵巢、前列腺、結(jié)腸直腸、食管、睪丸、婦科或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，所述方法涉及治療非癌癥性過度增殖性疾病如良性的皮膚增生(如銀屑病)、再狹窄增生或前列腺增生(如良性前列腺肥大(BPH))。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物以及選自以下的抗腫瘤藥有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗激素藥、血管發(fā)生抑制劑和抗雄激素。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物中胰腺炎或腎臟疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物。
本發(fā)明還涉及防止哺乳動物中胚細(xì)胞植入的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物中與血管生成或血管發(fā)生相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物。在一個實施方案中，所述方法用于治療選自以下的疾病腫瘤血管發(fā)生，慢性炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，年齡相關(guān)性黃斑變性，血管瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，黑色素瘤，卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和表皮樣癌。
根據(jù)本發(fā)明的方法可用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物治療的患者包括已被診斷患有下述疾病的患者銀屑病、再狹窄、動脈粥樣硬化、BPH、肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、皮膚癌、頭及頸部癌、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)域的癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、睪丸癌、婦科腫瘤(如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥(如甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童實體瘤、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌(如腎細(xì)胞癌、腎盂癌)或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤(如原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體腺瘤)。
本發(fā)明還涉及用于抑制哺乳動物中異常細(xì)胞生長的藥物組合物，所述組合物包含一定量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物或前藥以及一定量的化療劑，其中所述化合物、鹽、溶劑合物或前藥的量與所述化療劑的量為一起有效地抑制異常細(xì)胞生長。許多化療劑目前在本領(lǐng)域中是已知的。在一個實施方案中，所述化療劑選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、抗激素藥、血管發(fā)生抑制劑以及抗雄激素。
本發(fā)明還涉及用于抑制哺乳動物中異常細(xì)胞生長或治療過度增殖性疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物一定量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或水合物并與放射治療聯(lián)合，其中所述組合物、鹽、溶劑合物或前藥與放射治療聯(lián)合有效地抑制所述哺乳動物中異常細(xì)胞生長或治療過度增殖性疾病。給予放射治療的技術(shù)在本領(lǐng)域中是已知的，并且這些技術(shù)均可用于本文所述的聯(lián)合治療中。在這一聯(lián)合治療中本發(fā)明的化合物的給予可如本文所述進(jìn)行確定。
認(rèn)為本發(fā)明的化合物可使異常細(xì)胞對于用于殺死和/或抑制這些細(xì)胞生長的放射治療更敏感。因此，本發(fā)明還涉及用于增加哺乳動物中異常細(xì)胞對放射治療敏感性的方法，所述方法包括給予哺乳動物一定量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物或前藥，所述量對于增加異常細(xì)胞對放射治療的敏感性是有效的。該方法中所述化合物、鹽或溶劑合物的量可根據(jù)本文所述的用于測定這些化合物的有效量的方法來確定。
本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物中異常細(xì)胞生長的方法和藥物組合物，所述組合物包含一定量的本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑合物、前藥或同位素標(biāo)記衍生物以及一定量的一種或多種選自抗血管發(fā)生劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、抗增殖藥的物質(zhì)。
抗血管發(fā)生劑如MMP-2(基質(zhì)-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質(zhì)-金屬蛋白酶9)抑制劑和COX-II(環(huán)加氧酶II)抑制劑可與本發(fā)明的化合物以及本文所述的藥物組合物聯(lián)合使用。有用的COX-II抑制劑的實例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔、艾托考昔、魯米考昔和羅非考昔。有用的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的實例在以下文獻(xiàn)中描述WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請97304971.1(1997年7月8日提交)、歐洲專利申請99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月16日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公布606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公布931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、歐洲專利申請99302232.1(1999年3月25日提交)、英國專利申請9912961.1(1999年6月3日提交)、美國臨時申請60/148,464(1999年8月12日提交)、美國專利5,863,949(1999年1月26日授權(quán))、美國專利5,861,510(1999年1月19日授權(quán))以及歐洲專利公布780,386(1997年6月25日公開)，所有這些文獻(xiàn)以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。優(yōu)選的MMP-2和MMP-9抑制劑是那些對于抑制MMP-1幾乎沒有或者沒有活性的抑制劑。更優(yōu)選的MMP-2和MMP-9抑制劑是那些相對于其它基質(zhì)-金屬蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言選擇性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制劑。
術(shù)語“異常細(xì)胞生長”和“過度增殖性疾病”在本申請中可以相互交換使用。
除非另有說明，如本文所用，術(shù)語“異常細(xì)胞生長”指不依賴于正常細(xì)胞調(diào)節(jié)機制(如接觸抑制丟失)的細(xì)胞生長。這包括例如以下的異常生長(1)通過表達(dá)突變的酪氨酸激酶或者受體酪氨酸激酶過度表達(dá)而增殖的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)其中發(fā)生異常酪氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和惡性細(xì)胞；(3)任何通過受體酪氨酸激酶增殖的腫瘤；(4)任何通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶活化而增殖的腫瘤；以及(5)其中發(fā)生異常絲氨酸/蘇氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和惡性細(xì)胞。
除非另有說明，如本文所用，術(shù)語“治療(treating)”指逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制該術(shù)語適用的疾病或病癥或這些疾病或病癥的一種或多種癥狀的進(jìn)展或者預(yù)防它們。除非另有說明，如本文所用，術(shù)語“治療(treatment)”指如上所定義的治療的行為。
與這樣的量相應(yīng)的給定活性劑的量將取決于諸如特定的化合物、病癥及其嚴(yán)重程度、需要治療的哺乳動物特征(如體重)等因素，盡管如此但是其仍可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)地確定?！爸委煛币庵覆溉閯游锶缛说牟“Y的至少減輕，所述病癥至少部分地是由MEK的活性所影響，而且治療包括但不限于預(yù)防哺乳動物病癥的發(fā)生，特別是當(dāng)發(fā)現(xiàn)哺乳動物有患該病癥的傾向但還沒有診斷出患有該疾病時；調(diào)節(jié)和/或抑制病癥；和/或緩解病癥。
為了使用式I-V的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用于包括人在內(nèi)的哺乳動物的治療(包括預(yù)防性治療)，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實踐將其配制成藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，本發(fā)明提供了一種包含上文定義的式I-V的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物可以是適于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水或油混懸劑、乳劑、可分散性散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、適于局部使用的形式(例如乳膏、軟膏、凝膠劑或水或油溶液劑或混懸劑)、適于吸入給藥的形式(例如微細(xì)散劑或液態(tài)氣霧劑)、適于吹入給藥的形式(例如微細(xì)散劑)或者適于腸胃外給藥的形式(例如用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥的無菌水或油溶液或用于直腸給藥的栓劑)。例如，用于口服使用的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
合適的用于片劑的藥學(xué)可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合劑如淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化劑如抗壞血酸。片劑可以是未包衣的，或者是包衣的以改進(jìn)它們在胃腸道內(nèi)的崩解和隨后的活性成分的吸收或者改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，不論那種情況，均使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方法進(jìn)行。
用于口服使用的組合物可以是其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬膠囊的形式，或者是其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟膠囊的形式。
水混懸劑通常包含細(xì)粉末形式的活性成分和一種或多種助懸劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合物如十七烷乙烯氧基十六醇或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通過將活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來制備油混懸劑。油混懸劑還可以包含增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。還可以加入甜味劑，如上文所述的那些和調(diào)味劑以得到一種可口的口服制劑。還可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸以使這些組合物防腐。
適于通過加入水而制備水懸浮液的可分散性散劑和顆粒劑通常包含活性成分以及分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┮约爸鷳覄┑膶嵗缟衔乃峒暗哪切＿€可以存在其它的賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或礦物油如液體石蠟，或它們的任意混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允抢缣烊荒z如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠、天然磷脂如大豆、卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脫水山梨糖醇單油酸酯)和所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制糖漿劑和酏劑，并且糖漿劑和酏劑還可包含緩和劑(demulcent)、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
該藥物組合物還可以是無菌可注射用水或油混懸劑的形式，其可以根據(jù)已知方法使用一種或多種合適的如上所述的分散劑或潤濕劑和助懸劑進(jìn)行配制。無菌可注射用制劑還可以是于無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射用溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓劑可通過將活性成分和合適的非刺激性賦形劑混合來制備，所述非刺激性賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下為液體，因此可以在直腸中融化釋放出藥物。合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用制劑如乳膏、軟膏、凝膠劑和水或油溶液劑或混懸劑通常可通過使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法用活性成分和常規(guī)的局部可接受的載體或稀釋劑配制而獲得。
通過吹入給予的組合物可以是含有平均直徑為例如30μm或更小的顆粒的微細(xì)散劑形式，該散劑本身僅包含活性成分或者包含用一種或多種生理學(xué)可接受的載體如乳糖稀釋的活性成分。然后將用于吹入的散劑方便地保存在膠囊中，該膠囊包含例如1-50mg活性成分，通過渦輪吸入裝置如用于吹入已知藥物色甘酸鈉的裝置使用。
通過吸入給藥的組合物可以是常規(guī)的用于將活性成分分散成包含微細(xì)固體粒子或液滴的氣溶膠的加壓氣霧劑形式?？梢允褂贸Ｒ?guī)的氣霧劑推進(jìn)劑如揮發(fā)性氟代烴或烴，并且氣霧劑裝置方便地用于分配計量量的活性成分。
關(guān)于制劑的更多信息，參見Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，將該文獻(xiàn)特別地引入本文作為參考。
與一種或多種賦形劑組合生產(chǎn)單個劑型的本發(fā)明的化合物的量將必須根據(jù)治療的對象、疾病或病癥的嚴(yán)重程度、給藥頻率、該化合物的處置以及處方醫(yī)生的判斷而變化。不過，有效劑量為約0.001至約100mg/kg體重/日，優(yōu)選約0.5-約35mg/kg/日，單次或分開給予。對于70kg的人，給藥量將為約0.05-7g/日，優(yōu)選約0.05-約2.5/日。在一些情況下，低于前述范圍的下限的劑量水平可能是更合適的，而在另一些情況下可以使用較大的劑量而不引起任何有害的副作用，條件是該較大的劑量首先分成幾份小的劑量在該天中給予。有關(guān)給藥途徑和用藥法的更多信息，參見Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990，將該文獻(xiàn)特別地引入本文作為參考。
式I-V的化合物用于治療或預(yù)防目的的劑量大小一般將根據(jù)眾所周知的用藥原則，根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑而變化。
本發(fā)明的化合物可單獨與用于治療將得益于抑制MEK的疾病狀態(tài)的其它藥物和治療方法組合使用。例如，本發(fā)明的化合物可以用于與一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)組合使用，這些抗腫瘤物質(zhì)包括但不限于有絲分裂抑制劑如長春堿；烷化劑如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝藥如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲，或者例如歐洲專利申請239362中公開的優(yōu)選抗代謝藥之一，如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲?；?-L-谷氨酸；生長因子抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，例如能夠抑制EGFR(表皮生長因子受體)反應(yīng)的活性劑如EGRF抗體、EGF抗體以及EGFR抑制劑分子如化合物ZD-1839(AstraZeneca)和BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)；VEGF抑制劑如SU-6668(Sugen Inc.，South San Francisco，California，USA)或California，South San Francisco的Genentech，Inc.的抗-VEGF單克隆抗體；細(xì)胞周期抑制劑；嵌入性抗生素如阿霉素和博來霉素；酶如干擾素；以及抗激素，例如抗雌激素如NolvadexTM(他莫昔芬)；或者例如抗雄激素如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺)。這些組合治療可通過同時、序慣或單獨給予單個治療成分的方式來實現(xiàn)。
雖然式I-V的化合物主要是作為用于溫血動物(包括人)的治療活性劑有價值，但是在需要抑制MEK作用的任何時候其均是有用的。因此，它們作為用于開發(fā)新的生物學(xué)試驗和研究新的藥理學(xué)活性劑的藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物是有用的。
本發(fā)明的化合物的活性可通過以下方法進(jìn)行測定。在大腸桿菌(E.coli)中表達(dá)N-末端6His-標(biāo)記的組成型活性MEK-1(2-393)，并通過常規(guī)方法純化蛋白(Ahn等，Science 1994，265，966-970)。MEK1的活性通過以下方法進(jìn)行評估在MEK1存在下測量來自γ-33P-ATP的γ-33P-磷酸在N-端His標(biāo)記的ERK2中的摻入，該N-端His標(biāo)記的ERK2在大腸桿菌中表達(dá)并通過常規(guī)方法純化。該測定在96孔聚丙烯板上進(jìn)行。溫育混合物(100μL)包含25mM Hepes，pH 7.4、10mMMgCl2、5mM β-甘油磷酸鹽、100μM原釩酸鈉、5mM DTT、5nMMEK1和1μM ERK2。將抑制劑懸浮于DMSO中，包括對照在內(nèi)的所有的反應(yīng)均在最終濃度為1％的DMSO下進(jìn)行。通過添加10μMATP(0.5μCiγ-33P-ATP/孔)使反應(yīng)開始，并在室溫下溫育45分鐘。添加等體積的25％TCA終止反應(yīng)，并使蛋白沉淀。沉淀的蛋白截留在玻璃纖維B過濾板上，并用Tomtec MACH III收集器洗去過量的標(biāo)記ATP。使板空氣干燥，之后添加30μL/孔的Packard Microscint 20，并使用Packard TopCount對板進(jìn)行計數(shù)。在該測定中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出少于50μM的IC50。
由本發(fā)明涵蓋的本發(fā)明的代表性化合物包括但不限于實施例中的化合物以及它們的藥學(xué)可接受的酸或堿加成鹽或其前藥。下面所示的實施例意欲例示本發(fā)明的具體實施方案，但無意于以任何方式限制本申請的說明書或權(quán)利要求書的范圍。
本申請中公開的全部文章和參考文獻(xiàn)包括專利均引入本文作為參考。
實施例為例證本發(fā)明，引入以下的實施例。然而，要理解，這些實施例并不限制本發(fā)明而僅是意欲提出一種實踐本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到所描述的化學(xué)反應(yīng)可容易地適于制備多種本發(fā)明的其它MEK抑制劑，而且制備本發(fā)明的化合物的其它方法也認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言清楚的修改，例如通過適當(dāng)保護(hù)干擾基團(tuán)、通過利用除了那些已描述的試劑以外的本領(lǐng)域已知的其它合適試劑和/或通過對反應(yīng)條件進(jìn)行常規(guī)修改可以成功地進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的未例示化合物的合成。另外，應(yīng)認(rèn)識到，本文公開的或者本領(lǐng)域已知的其它反應(yīng)物適用于制備本發(fā)明中的其它化合物。
在下面描述的實施例中，除非另有說明，所有溫度均以攝氏溫度表述。除非另有說明，試劑購自商業(yè)供應(yīng)商如Aldrich ChemicalCompany、Lancaster、TCI或Maybridge，并且使用時沒有進(jìn)一步純化。四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯、二噁烷和1，2-二氟乙烷以全密封瓶(Sure seal bottle)購自Aldrich，并按原樣使用。
下述反應(yīng)一般在氮氣或氬氣正壓下或使用干燥管(除非另有說明)在無水溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)瓶通常配備橡膠隔片以經(jīng)注射器引入底物和試劑。玻璃器皿烘干和/或熱干。
柱色譜法在帶有硅膠柱的Biotage系統(tǒng)(制造商Dyax Corporation)上或在硅膠SepPak cartridge(Waters)上進(jìn)行。
使用Bruker儀器于300MHz下操作或使用Varian儀器于400MHz下操作記錄1H-NMR譜。使用氯仿作為參比標(biāo)準(zhǔn)(7.25ppm)，得到CDCl3溶液的1H-NMR譜(以ppm報告)。如果需要使用其它的NMR溶劑。當(dāng)報告多個峰時，使用以下縮略詞s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。給出偶合常數(shù)時，以赫茲(Hz)報告。
實施例1
6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(9a)的合成化合物9a的合成反應(yīng)路線顯示于圖1中。
步驟A制備5-溴-2，3，4-三氟苯甲酸(2)在-78℃下向1-溴-2，3，4-三氟苯(1)(5.0mL，41.7mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入LiHMDS(2.0M溶液，21mL，42mmol)。在-78℃下攪拌1小時后，將混合物加入CO2在THF(1L)中的溶液中。移去干冰浴，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用10％HCl水溶液(835mL)終止反應(yīng)，濃縮并用乙醚(250mL)洗滌。合并的有機物用5％NaOH水溶液(300mL)和水(100mL)洗滌。將水層用濃HCl酸化(pH 0)。得到的懸浮液用乙醚(2×300mL)萃取，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到所需產(chǎn)物(2)7.70g(收率72％)。
步驟B制備5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸(3))在-78℃下向LiHMDS(49.0mL，2M，在THF/庚烷中)在THF(40mL)中的溶液中加入2-氯苯胺(6.40mL，60.6mmol)。劇烈攪拌10分鐘后，加入5-溴-2，3，4-三氟-苯甲酸(2)(7.70g，30.2mmol))在THF(60mL)中的溶液。移去干冰浴，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮，用10％HCl水溶液(75mL)處理，并用EtOAc進(jìn)行萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。用沸騰的CH2Cl2研磨進(jìn)行純化得到所需酸(3)7.24g(66％)，為黃色固體。
步驟C制備5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(4)在室溫下向5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸(3)(4.50g，12.4mmol)在3∶1的THF∶MEOH混合物(32mL)中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)-重氮甲烷(8.10mL，2M溶液，在己烷中)。攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用乙酸終止反應(yīng)，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。干燥有機層(MgSO4)，減壓濃縮，得到所需甲酯(4)4.35g(93％)。
步驟D制備2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟-5-三甲基硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯(5)在常溫下將5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(4)(101mg，0.268mmol)、TMS-乙炔(0.045mL，0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18.7mg，0.0261mmol)、CuI(5.1mg，0.027mmol)和i-Pr2NH(0.075mL，0.53mmol)在THF(1.5mL)中的混合物攪拌16小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并用EtOAc稀釋。有機層用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(100％己烷至在己烷中的1％EtOAc)純化，得到所需產(chǎn)物(5)81.3mg(收率77％)。
步驟E制備5-乙?；?2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(6)將2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟-5-三甲基硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯(5)(79.4mg，0.20mmol)、HgSO4(59.8mg，2.0mmol)和濃H2SO4(0.02mL，0.40mmol)在80％丙酮水溶液(2.5mL)中的混合物回流48小時。將反應(yīng)物減壓濃縮，并用EtOAc稀釋。有機層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，得到所需產(chǎn)物(6)50.1mg(73％)。
步驟F制備6-(2-氯苯氨基)-7-氟甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(7)將t-BuOK(0.47mL，1.0M，在THF中)加入丙-2-酮肟中。攪拌30分鐘后，加入THF(0.5mL)，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。加入5-乙?；?2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(6)(50.0mg，0.147mmol)在THF (1mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物緩慢暖至0℃，并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)，用EtOAc和水稀釋。分離水層并用EtOAc進(jìn)行萃取。將合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到5-乙?；?2-(2-氯苯氨基)-3-氟-4-異亞丙基氨基氧基苯甲酸甲酯。將回收的肟懸浮在1∶1的5％HCl水溶液和MeOH的混合物中，加熱回流。1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用EtOAc稀釋。將有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(40％二氯甲烷，在己烷中)純化，得到所需產(chǎn)物(7)17mg(兩步35％)。
步驟G制備6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(8a)將6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(7)(18.6mg，0.0556mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(12.0mg，0.0667mmol)在DMF(1mL)中攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水(2x)洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(10％EtOAc，在己烷中)純化，得到所需產(chǎn)物(8a)12.6mg(55％)。
步驟H制備6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(9a)室溫下向6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(8a)(200mg，0.48mmol)在THF-水(3mL/1.5mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(1M，1.00mL)。15小時后，將反應(yīng)混合物用HCl水溶液(1M)酸化至pH 1，用水稀釋，用EtOAc/THF萃取。有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到粗制酸(9a)191.5mg(99％)，其使用時沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化。測得MS APCI(-)m/z 397，399(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.37(s，1H)，7.75(s，1H)，7.42(d，1H)，6.97(t，1H)，2.60(s，3H)19FNMR(376MHz，DMSO-d6)-140.15(s)。
實施例2
6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(10a)的合成化合物10a的合成反應(yīng)路線顯示于圖1中。室溫下向6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(9a)(50.0mg，0.125mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HOBt(24.6mg，0.161mmol)、Et3N(0.060mL，0.43mmol)、O-環(huán)丙基甲基-羥胺(15.5mg，0.178mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCl)(32.2mg，0.168mmol)。6天后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH4Cl水溶液、鹽水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，并使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(0.5％MeOH，在氯仿中)純化，得到所需產(chǎn)物(10a)27.6mg(收率47％)。測得MSAPCI(-)m/z 466，468(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(s，1H)，7.57(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.74(dd，1H)，3.73(d，2H)，2.60(s，3H)，1.16(m，1H)，0.55(m，2H)，0.28(m，2H)19F NMR(376MHz，CD3OD)-140.96(s)。
實施例3
6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺(12a)的合成化合物12a的合成反應(yīng)路線顯示于圖2中。
步驟A制備6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-酰胺(11a)室溫下向6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(10a)(75.2mg，0.188mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入HOBt(38.2mg，0.249mmol)、Et3N(0.080mL，0.571mmol)、O-(2-乙烯氧基乙基)羥胺(28.5mg，0.276mmol)和EDCI(47.2mg，0.246mmol)。6天后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH4Cl水溶液、鹽水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，并使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(3％MeOH，在氯仿中)純化，得到所需產(chǎn)物(11a)57.8mg(63％)。
步驟B制備6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺(12a)室溫下將在EtOH(3mL)中的6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)酰胺(11a)(55.4mg，0.114mmol)和HCl水溶液(1M，0.23mL)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物的pH用NaOH水溶液(2M)調(diào)至6-7。反應(yīng)物用EtOAc稀釋。有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(12a)50.2mg(收率96％)。測得MS APCI(-)m/z 456，458(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.57(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.74(dd，1H)，4.01(t，2H)，3.74(t，2H)，2.60(s，3H)19F NMR(376MHz，CD3OD)-140.85(s)。
實施例4
N-[6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羰基]-甲磺酰胺(13a)的合成化合物13a的合成反應(yīng)路線顯示于圖3中。
在50℃下將6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(9a)(41mg，0.102mmol)和羰基二咪唑(23mg，0.140mmol)在THF(1mL)中的混合物于密封管反應(yīng)器中攪拌。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入甲磺酰胺(17mg，0.179mmol)，隨后加入DBU(0.025mL，0.164mmol)。在50℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。有機層用水、1N HCl和鹽水洗滌。干燥有機層(MgSO4)并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(7％甲醇，在氯仿中)純化，得到所需產(chǎn)物(13a)34mg(收率65％)。測得MS APCI(-)m/z 474，476(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.53(s，1H)，7.27(d，1H)，6.73(t，1H)，3.11(s，3H)，2.55(s，3H)19FNMR(376MHz，CD3OD)-141.84(s)。
實施例5 6-(2，4-二氯-苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(9b)的合成化合物9b的合成反應(yīng)路線顯示于圖1中。
步驟A制備6-(2，4-二氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(8b)將在DMF (5mL)中的6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(7)(129mg，0.384mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(57mg，0.421mmol)攪拌16小時。加入濃HCl(3μL)，攪拌反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水(2×)洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(5％EtOAc，在己烷中)純化，得到所需產(chǎn)物(8b)73mg(收率52％)。
步驟B制備6-(2，4-二氯-苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(9b)根據(jù)實施例1步驟H使用6-(2，4-二氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(8b)制備化合物9b，得到所需產(chǎn)物(9b)68mg(收率98％)。測得MS APCI(-)rm/z 353，355(M+，Br，Cl圖形)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.34(s，1H)，7.65(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.04(dd，1H)，2.60(s，3H)19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-140.36(s)。
實施例6 6-(2，4-二氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基]酰胺(12b)的合成如圖4所示，根據(jù)實施例3步驟A和B使用6-(2，4-二氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[d]異噁唑-5-羧酸(9b)作為原料進(jìn)行化合物12b的合成反應(yīng)路線，得到12b 29mg(兩步收率38％)。測得MS APCI(-)m/z 412，414(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.45(m，1H)，7.19(m，1H)，6.80(m，1H)，4.02(t，2H)，3.75(t，2H)，2.60(s，3H)19F NMR(376MHz，CD3OD)-141.05(s)。
實施例7 3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-羧酸(19)的合成化合物19的合成反應(yīng)路線顯示于圖5中。
步驟A制備2-(2-氯苯氨基)-5-氰基-3，4-二氟苯甲酸甲酯(15)在密封管反應(yīng)器中加熱5-溴-2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(14)(3.01g，7.99mmol)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)(93mg，0.162mmol)、Pd2dba3(73mg，0.080mmol)和Zn(CN)2(573mg，4.78mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP4.5mL)中的混合物。20小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過加入4∶1∶4(體積)的飽和NH4Cl、濃NH4OH和水的混合物8mL終止反應(yīng)，用EtOAc/THF的混合物進(jìn)行萃取。將合并的有機萃取液用4∶1∶4(體積)的飽和NH4Cl、濃NH4OH和水的混合物以及鹽水洗滌。干燥有機層(MgSO4)并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(兩次100％己烷至在己烷中的35％CH2Cl2；然后在己烷中的30％二氯甲烷)純化，得到所需產(chǎn)物(15)1.33g(52％)。
步驟B制備3-氨基-6-(2-氯苯氨基)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(17)室溫下向丙-2-酮肟(285mg，3.82mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中加入t-BuOK(3.80mL，1.0M溶液，在THF中)。將反應(yīng)混合物用THF(20mL)進(jìn)一步稀釋，30分鐘后冷卻至0℃。加入在THF(5mL)中的2-(2-氯苯氨基)-5-氰基-3，4-二氟苯甲酸甲酯(15)(600mg，1.86mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢暖至室溫。90分鐘后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl終止反應(yīng)，用EtOAc稀釋。有機層用飽和NH4Cl和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物(16)用MeOH(10mL)稀釋，加入2M HCl在乙醚(10mL)中的溶液。16小時后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaHCO3和水洗滌。干燥有機層(MgSO4)并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(1.5％甲醇，在CH2Cl2中)純化，得到所需產(chǎn)物(17)399mg(64％)。
步驟C制備3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(18)根據(jù)實施例1步驟G使用化合物17作為原料制備化合物18。
步驟D制備3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-羧酸(19)化合物19根據(jù)實施例1步驟H使用3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(18)作為原料來進(jìn)行制備，得到188mg(收率98％)化合物19。測得MS APCI(-)m/z 398，400(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.49(s，1H)，7.73(m，1H)，7.41(dd，1H)，6.92(t，1H)，6.76(s，2H)19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-141.48(s)。
實施例8 3-氨基-6-(4-溴-2-氯-苯氨基)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺(21)的合成如圖6所示，化合物21的合成反應(yīng)路線根據(jù)實施例3步驟A和B使用3-氨基-6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟苯并[d]異噁唑-5-羧酸(19)作為原料完成，得到16mg(兩步收率23％)化合物21。測得MS APCI(-)m/z 457，459(M+，Br，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，8.59(s，1H)，7.94(s，1H)，7.69(s，1H)，7.36(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.71(s，2H)，4.73(s，1H)，3.87(s，2H)，3.59(s，2H)19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-140.64(s)。
實施例9 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(30)的合成化合物30的合成反應(yīng)路線顯示于圖7中。
步驟A制備4，6-二氯煙酸乙酯(22)將POCl3(100mL，1092mmol)加入4，6-二羥基煙酸乙酯(J.Heterocyclic Chem.1983，20，1363)(20.0g，109mmol)中。將得到的懸浮液冷卻至0℃，并以使得反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度保持低于25℃的速度逐滴加入三乙胺(15.2mL，109mmol)。當(dāng)加入完成時，將反應(yīng)混合物暖至室溫然后至80℃。4小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌16小時。將反應(yīng)混合物小心傾倒在2L碎冰上。將混合物用EtOAc和乙醚萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將暗褐色液體通過硅膠短柱(plug)(CH2Cl2)純化，得到所需產(chǎn)物(22)，為低熔點黃色固體(18.7g，78％)。
步驟B制備4，6-二氯煙酸(23)將氫氧化鈉(40mL，6.25M溶液)加入4，6-二氯煙酸乙酯(22)(25.95g，118mmol)在4∶1∶1的THF/MeOH/水(600mL)中的攪拌溶液中。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用濃HCl酸化至pH 2，用1∶1的EtOAc/Et2O稀釋，并用水和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮。將得到的灰白色固體從甲苯中濃縮兩次，得到所需產(chǎn)物(23)，為白色固體(21.73g，96％)。
步驟C制備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸鹽酸鹽(24)30分鐘內(nèi)將LiHMDS(261mL，1M溶液，在己烷中)逐滴加入-78℃的4-溴-2-氯苯氨基(35.0g，172mmol)在THF(80mL)中的溶液中。1小時后，在30分鐘內(nèi)將4，6-二氯煙酸(23)(15.7g，81.7mmol)逐滴加入。將反應(yīng)混合物緩慢暖至室溫并攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用水終止反應(yīng)，用EtOAc稀釋，并用1M HCl酸化。得到的沉淀經(jīng)過濾分離，并用EtOAc洗滌。將固體從甲苯中濃縮兩次，用CH2Cl2研磨，并經(jīng)過濾收集。將固體從甲苯(3×)中進(jìn)一步濃縮，然后真空干燥，得到含有少量水的所需產(chǎn)物(24)(36.0g)。
步驟D制備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸(25)將N-氯琥珀酰亞胺(13.0g，99.0mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸(24)(32.54g，89.9mmol)在DMF(500mL)中的懸浮液中。將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和亞硫酸氫鈉(200mL)和水(1L)稀釋，使得形成粘稠的白色沉淀，此沉淀經(jīng)過濾分離并用水洗滌。將固體溶解于THF中。加入兩體積乙醚，有機溶液用鹽水洗滌，用NaSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到橙色固體。將此固體用乙醚研磨，得到所需產(chǎn)物(25)，為灰白色固體(13.34g，37％)。測得MS(APCI-)m/z393，395，397(M-；Cl，Br圖形)。
或者，4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸(25)可以通過下面描述的路線和方法合成。
將N-氯琥珀酰亞胺(56.5g，423mmol)分批加入4，6-二氯煙酸甲酯(70.5g，385mmol)在DMF(705mL)中的懸浮液中。加入濃HCl(3.20mL，38.5mmol)。攪拌2.5小時后，將產(chǎn)物用水和Na2S2O3(70mL)進(jìn)行沉淀。將漿狀物用2M HCl(30mL)酸化至pH 3。經(jīng)過濾分離所需產(chǎn)物5-氯-4，6-二羥基煙酸乙酯，為淺黃色固體(75.7g，90％)。測得MS ESI(+)m/z 218，220(M+，Cl圖形)。
將5-氯-4，6-二羥基煙酸乙酯(8.05g，37mmol)懸浮于三氯氧化磷(30mL，296mmol)中。將混合物冷卻至0℃，加入三乙胺(5.16mL，37.0mmol)。將反應(yīng)物加熱至60℃，保持3小時。將溶液冷卻至室溫，傾倒在冰上，攪拌15分鐘，用乙酸乙酯(2×)和乙醚(1×)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(3×)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到棕色液體。將粗制產(chǎn)物通過硅膠短柱用二氯甲烷洗脫。得到所需產(chǎn)物4，5，6-三氯煙酸乙酯，為黃色固體(7.76g，82％)。
將氫氧化鈉(1.0M溶液，61.0mL，61.0mmol)加入4，5，6-三氯煙酸乙酯(7.76g，30.5mmol)在4∶1的THF/MeOH(150mL)中的溶液中。攪拌30分鐘后，通過加入濃HCl將反應(yīng)物酸化至pH 1，用乙酸乙酯稀釋，用水(3×)和鹽水(2×)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物4，5，6-三氯煙酸，為灰白色固體(6.77g，98％)。
將LiHMDS(1.0M溶液，在己烷中，53.0mL，53.0mmol)逐滴加入冷卻至-78℃的4-溴-2-氯苯胺(7.10g，35.0mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液中。1小時后，將4，5，6-三氯煙酸(3.73g，16.5mmol)以于THF(12mL)中的溶液逐滴加入。使反應(yīng)物緩慢暖至室溫，同時攪拌過夜。將懸浮液用1M HCl和乙酸乙酯稀釋，水相用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機相用Na2SO4干燥并濃縮，得到褐色固體。將固體用乙醚研磨過夜，經(jīng)過濾分離固體，得到所需產(chǎn)物(25)，為褐色固體(4.85g，75％)。測得MS APCI(-)m/z 395，397(M-，Cl，Br圖形)。
步驟E制備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸甲酯(26)將三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M溶液，在己烷中，37mL，74mmol)緩慢加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸(25)(14.67g，37mmol)的懸浮液中。加入完成后，將得到的漿狀物用己烷(600mL)稀釋，經(jīng)過濾分離固體并用己烷洗滌。分離所需產(chǎn)物，為灰白色固體(10.06g)。將己烷洗液濃縮，將固體通過硅膠短柱用二氯甲烷洗脫。將含有產(chǎn)物的部分濃縮，得到另外的3.83g所需產(chǎn)物(26)，總共13.89g(91％)。測得MS(APCI+)m/z 409，411，413(M+；Cl，Br圖形)。
步驟F制備6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(27)將疊氮化鈉(4.4g，68mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸甲酯(26)(13.89g，33.8mmol)在DMF(200mL)中的懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液用水(600mL)稀釋，得到的白色沉淀經(jīng)過濾收集并用水洗滌。將固體溶解于THF中。加入兩體積的乙醚，有機溶液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(27)，為淺黃色固體(12.94g，92％)。
步驟G制備6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)將鋅粉(10g，155mmol)分批加入6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(27)(12.94g，31mmol)在3∶1的二氯甲烷/乙酸(300mL)中的懸浮液中。15分鐘后，將反應(yīng)混合物傾倒入700mL乙酸乙酯中，用水、飽和碳酸氫銨和鹽水洗滌。將有機溶液用NaSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(28)，為灰白色固體(11.85g，98％)。測得MS(APCI+)m/z 390，392，394(M+；Cl，Br圖形)。
步驟H制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(29)將氯乙醛(50％水溶液，0.70mL，5.7mmol)加入盛于密封管中的6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)在DMF(7mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱四小時，然后使之冷卻至室溫，并攪拌過夜。將暗褐色溶液用水(70mL)稀釋，得到的淺棕色沉淀經(jīng)過濾收集，并用水洗滌。將固體溶解于THF中。加入兩體積的乙醚，有機溶液用鹽水洗滌，用NaSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到棕色固體。將含水濾液用乙酸乙酯萃取，有機萃取液用NaSO4干燥，過濾，并真空濃縮。將該物質(zhì)與先前分離的棕色固體合并在一起，將合并物進(jìn)行柱色譜(二氯甲烷，然后20∶1的二氯甲烷/甲醇)。分離所需產(chǎn)物(29)，為淺黃色固體(0.752g，64％)。測得MS(APCI+)m/z 414，416，418(M+；Cl，Br圖形)。
步驟I制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(30)將氫氧化鈉(1.0M水溶液，14.6mL，14.6mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(29)在甲醇(30mL)中的溶液中，并使溶液在室溫下攪拌過夜。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，將溶液用水稀釋，并通過加入1.0M HCl酸化至pH 2。將含水懸浮液用4∶1的乙酸乙酯/THF進(jìn)行萃取。將有機萃取液用鹽水洗滌，用NaSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(30)，為淺橙色固體。測得MS(APCI+)m/z 400，402，404(M+Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.01(s，1H)，7.83(s，1H)，7.51(s，2H)，7.25(d，1H)，6.60(d，1H)。
下面的化合物通過圖7中所示類似的方式合成。
8-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 356，358(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.16(s，1H)，8.00(d，1H)，7.72(d，1H)，7.51(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.02(d，1H)。
8-氯-7-(2-氟-4-碘苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 432，434(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.11(s，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，1H)，7.37(d，1H)，6.62(t，1H)。
8-氯-7-(2，4-二氟苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 324，326(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，7.29(t，1H)，6.96(m，2H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-118.9(s)，-124.8(s)。
7-(4-溴-2-甲基苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 380，382(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.09(s，1H)，7.69(s，1H)，7.42(s，1H)，7.24(d，1H)，6.64(d，1H)，2.28(s，3H)。
實施例10 1-[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]乙酮從實施例9步驟H的產(chǎn)物化合物29制備該化合物。將Tebbe試劑(μ-氯-μ-亞甲基[雙(環(huán)戊二烯基)鈦]二甲基-鋁，1M溶液，在甲苯中，0.12mL，0.12mmol)加入冷卻至0℃的7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(29)(25mg，0.061mmol)在THF(1mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物暖至室溫，并攪拌1.5小時。加入HCl(10％水溶液，1mL)，將混合物攪拌16小時。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。將粗品通過閃蒸柱色譜法(二氯甲烷至100∶1的二氯甲烷/甲醇)純化，得到所需產(chǎn)物(6.8mg，28％)。測得MS APCI(-)m/z 396，398，400(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(br s，1H)，8.81(s，1H)，7.71(s，2H)，7.55(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.55(d，1H)，2.67(s，3H)。
實施例11 3-溴-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺該化合物的合成反應(yīng)路線如下所示。
步驟A制備3-溴-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。將N-溴琥珀酰亞胺(14mg，0.080mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(30mg，0.072mmol)在氯仿(1.0mL)中的溶液中。攪拌5小時后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用NaHSO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到黃色固體(33mg，92％)。測得MS APCI(+)m/z 494，496，498(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.65(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.22(dd，1H)，6.53(d，1H)，3.98(s，3H)。
步驟B制備3-溴-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺。標(biāo)題化合物的合成根據(jù)實施例1步驟H以及實施例3步驟A和B使用3-溴-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯為原料進(jìn)行，得到所需產(chǎn)物20mg，為淺黃色固體。測得MS APCI(+)m/z 539，541，543(M+，Cl，Br圖形)。
實施例12 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的合成該化合物的合成反應(yīng)路線如下所示。
步驟A制備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸叔丁酯將2-叔丁基-1，3-二異丙基-異脲(10.6g，53mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸(4.21g，10.6mmol)在THF(200mL)中的溶液中。將反應(yīng)物加熱回流。30分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。將有機層用飽和K2CO3(2×)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。將黃色固體用二氯甲烷研磨，經(jīng)過濾除去白色固體。將濾液真空濃縮，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(5.53g，97％)。測得MS APCI(-)m/z451，453(M-，Cl，Br圖形)。
步驟R制備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-(2-羥基丙氨基)-煙酸叔丁酯將1-氨基-丙-2-醇(2.44g，30.3mmol)和三乙胺(0.42mL，3.03mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸叔丁酯(1.37g，3.03mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中。將反應(yīng)物加熱回流。23小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到白色固體。通過閃蒸柱色譜法(20∶1的二氯甲烷/甲醇)純化，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(1.11g，75％)。測得MS APCI(+)m/z 492，494(M+，Cl，Br圖形)。
步驟C制備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-(2-氧代丙氨基)-煙酸叔丁酯將4分子篩和N-甲基嗎啉(0.10g，0.85mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-(2-羥基丙氨基)-煙酸叔丁酯(0.28g，0.57mmol)在乙腈(1.1mL)中的溶液中。將混合物冷卻至0℃，并加入過鐐酸四丙基銨(0.030g，0.085mmol)。攪拌1小時后，將反應(yīng)物通過硅膠短柱過濾，用EtOAc洗滌。將濾液濃縮。通過閃蒸柱色譜法(20∶1的己烷/乙酸乙酯)純化，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(86mg，31％)。測得MSAPCI(+)m/z 490，492(M+，Cl，Br圖形)。
步驟D制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸將4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-(2-氧代丙氨基)-煙酸叔丁酯(0.075g，0.15mmol)溶解于濃H2SO4(0.50mL)中。10分鐘后，加入冰水，并將混合物攪拌10分鐘。將混合物用EtOAc稀釋，用1M NaOH中和，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物，為灰白色固體。測得MS APCI(+)m/z 416，418(M+，Cl，Br圖形)。
步驟E制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺根據(jù)實施例2使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸作為原料進(jìn)行標(biāo)題化合物的合成，得到8mg(18％)的所需產(chǎn)物，為黃色固體。測得MS APCI(+)m/z 485，487(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.72(m，1H)，7.54(m，1H)，7.20(dd，1H)，6.42(d，1H)，3.58(d，2H)，2.57(s，3H)，0.64(m，1H)，0.57(m，2H)，0.23(m，2H)。
實施例13
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(31)的合成圖8顯示化合物31的合成反應(yīng)路線，該化合物根據(jù)實施例2的方法使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(30)作為原料進(jìn)行制備，得到4.1g(收率53％)的化合物31。測得MS(APCI-)m/z 467，469，471(M-Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(s，1H)，7.95(d，1H)，7.64(d，1H)，7.56(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.56(d，1H)，3.57(d，2H)，1.10(m，1H)，0.54(m，2H)，0.24(m，2H)。
下面的化合物通過圖7、8和9中所示的類似方式使用實施例9步驟C中的適當(dāng)苯胺來合成。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺測得MS ESI(+)m/z 453，455，457(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，7.95(s，1H)，7.67(s，1H)，7.34(m，1H)，7.20(m，1H)，6.79(m，1H)，3.49(m，2H)，1.08(m，1H)，0.55(m，2H)，0.26(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-127.4。
8-溴-7-(2-氟苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺測得MS ESI(+)m/z 375，377(M+，Cl圖形)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60(s，1H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.95(m，1H)，6.77(m，1H)，3.47(d，2H)，1.05(m，1H)，0.51(m，2H)，0.22(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-132.1。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺測得MS ESI(+)m/z 443，445，447(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.32(m，1H)，7.16(m，1H)，6.68(m，1H)，3.84(t，2H)，3.66(t，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-128.9。
8-氯-7-(2-氟苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺測得MS ESI(+)m/z 365，367(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，7.89(s，1H)，7.59(s，1H)，7.10(m，1H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，6.77(m，1H)，3.78(t，2H)，3.62(t，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-131.9。
8-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺測得MS APCI(-)m/z 413，415，417(M-，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，7.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.10(dd，1H)，6.61(d，1H)，4.0(m，2H)，3.72(m，2H)。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 384，386，388(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.10(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53(m，1H)，7.23(m，1H)，6.75(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-127.9。
8-氯-7-(2-氟苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 306，308(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.09(s，1H)，7.67(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-130.5。
8-氯-7-(4-氯-2-氟苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 340，342(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.10(s，1H).7.68(s，1H)，7.43(m，1H)，7.12(m，1H)，6.83(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-127.8。
8-氯-7-(4-氯-2-氟苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺測得MS ESI(+)m/z 409，411(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.97(br s，1H)，8.82(s，1H).7.73(s，1H)，7.71(s，1H)，7.18(m，1H)，6.97(m，1H)，6.56(m，1H)，6.47(br s，1H)，3.60(m，2H)，1.00(m，1H)，0.56(m，2H)，0.24(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-128.7。
實施例14
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺的合成化合物33a的合成反應(yīng)路線顯示于圖9中，該化合物根據(jù)實施例3步驟A和B使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]-6-羧酸(30)進(jìn)行制備，得到所需產(chǎn)物44mg(兩步收率40％)。測得MS(APCI+)m/z459，461，463(M+Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.69(s，1H)，7.45，(d，1H)，7.06(m，1H)，3.86(br s，2H)，3.72(br s，2H)。
實施例15 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(36)化合物36的合成反應(yīng)路線顯示于圖10中。
步驟A7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(34)通過修改的Katritzky等的方法(J.Org.Chem.，2003，68，4935-4937J.Org.Chem.，1990，55，3209-3213)來完成制備。將雙(苯并三唑)(bis(benzotriazazole))加合物(用1-甲基哌嗪形成)(106mg，0.230mmol)加入6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)(30mg，0.076mmol)在二氯乙烯(1mL)中的懸浮液中，然后加入ZnBr2(52mg，0.230mmol)。將反應(yīng)混合物回流下攪拌10小時，然后在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，并過濾。將濾液用水洗滌。將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(60∶1的CH2Cl2/MeOH)純化，得到所需產(chǎn)物(34)，為黃色固體(31mg，79％)。
步驟B7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(36)將氫氧化鈉(59μL，1M溶液)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(34)在MeOH(1mL)中的懸浮液中。攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物濃縮至干。將殘余物(35)用甲苯稀釋并濃縮(重復(fù))，將回收的31mg黃色殘余物(35)用于下步而沒有純化。將殘余物(35)懸浮在CH2Cl2(1mL)中，冷卻至0℃，加入草酰氯(150μL，2M溶液，在CH2Cl2中)。加入一滴DMF，將反應(yīng)混合物暖至室溫。10分鐘后，將該混合物濃縮，然后從甲苯中濃縮兩次，然后真空干燥。將得到的黃色固體懸浮在CH2Cl2(1mL)中，冷卻至0℃，加入環(huán)丙基甲基羥胺(16mg，0.180mmol)。將反應(yīng)混合物暖至室溫并攪拌16小時后，將其用EtOAc稀釋。將有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(15∶1的CH2Cl2/MeOH)純化，得到所需產(chǎn)物(36)，為淺黃色固體(12mg，37％)。測得MS ESI(+)m/z 567，569，571(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，7.55(d，1H)，7.38(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.54(d，1H)，3.59(d，2H)，3.17(t，4H)，2.74(m，4H)，2.43(s，3H)，1.09(m，1H)，0.54(m，2H)，0.24(m，2H)。
實施例16
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-嗎啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(37)的合成化合物37的合成反應(yīng)路線顯示于圖10中。化合物37根據(jù)實施例15的步驟A和B使用6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)和雙(苯并三唑)加合物(用嗎啉形成)進(jìn)行制備，得到所需產(chǎn)物(37)2mg(兩步收率8％)。測得MS ESI(+)m/z 554，556，558(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.55(d，1H)，7.38(s，1H)，7.26(dd，1H)，6.54(d，1H)，3.91(t，4H)，3.59(d，2H)，3.11(t，4H)，1.08(m，1H)，0.54(m，2H)，0.24(m，2H)。
實施例17 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-二甲氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(38)的合成化合物38的合成反應(yīng)路線顯示于圖10中?；衔?8根據(jù)實施例15的步驟A和B使用6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯煙酸甲酯(28)和雙(苯并三唑)加合物(用二甲胺形成)進(jìn)行制備，得到所需產(chǎn)物(38)16mg(兩步收率37％)。測得MS ESI(+)m/z 512，514，516(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，7.54(d，1H)，7.30(s，1H)，7.24(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.59(d，2H)，2.86(s，6H)，1.07(m，1H)，0.53(m，2H)，0.23(m，2H)。
實施例18 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-哌啶-1-基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺(39)的合成化合物39的合成反應(yīng)路線顯示于圖11中?；衔?9通過修改T.Kercher等的方法(準(zhǔn)備中的手稿本)進(jìn)行制備。將吡啶(4μL，0.043mmol)和37％甲醛水溶液(5μL，0.065mmol)溶解于6∶1的MeCN/水(0.5ml)中，并攪拌30分鐘。加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺(33a)(10mg，0.022mmol)，然后加入三氟甲基璜酸鈧(1mg，0.002mmol)。攪拌16小時后，加入另外的三氟甲基璜酸鈧(1mg)、哌啶(3.8μL)和甲醛水溶液(3.8μL)。約60小時后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水、10％K2CO3和鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(40∶1的CH2Cl2/MeOH至20∶1的CH2Cl2/MeOH至9∶1的CH2Cl2/MeOH)純化，得到所需產(chǎn)物(39)，為白色固體(6mg，50％)。測得MS APCI(+)m/z 556，558，560(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54(s，1H)，7.27(dd，1H)，6.56(d，1H)，3.91(m，4H)，3.70(m，2H)，2.51(寬s，4H)，1.60(寬s，4H)，1.50(寬s，2H)。
下面的化合物通過圖11中所示的類似方式合成。
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-嗎啉-4-基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的合成反應(yīng)路線與圖11中所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺(33a)和嗎啉，得到所需產(chǎn)物。測得MS APCI(+)m/z 568，570，572(M+，Cl，Br圖形)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.04(s，1H)，7.56(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.51(s，2H)，4.00(m，4H)，3.78(d，2H)，1.68(m，1H)，0.56(m，2H)，0.26(m，2H)。
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-二甲氨基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-二甲氨基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺的合成反應(yīng)路線與圖11所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺(33a)和二甲胺，得到所需產(chǎn)物。測得MS APCI(+)m/z 528，530，532(M+，Cl，Br圖形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，7.50(d，1H)，7.44(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.55(d，1H)，3.80(s，2H)，3.74(d，2H)，2.04(s，6H)，1.18(m，1H)，0.51(m，2H)，0.27(m，2H)。
4-[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-6-環(huán)丙基甲氧基氨基甲?；溥虿1，2-a]吡啶-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯4-[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-6-環(huán)丙基甲氧基氨基甲?；溥虿1，2-a]吡啶-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成反應(yīng)路線與圖11中所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺(33a)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯，得到所需產(chǎn)物。測得MS APCI (+)m/z 669，671，673(M+，Cl，Br圖形)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.56(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.54(s，2H)，3.76(d，4H)，3.27(m，4H)，1.50(s，9H)，1.12(m，1H)，0.55(m，2H)，0.28(m，2H)。
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺的合成反應(yīng)路線與圖11中所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺(33a)和1-甲基哌嗪，得到所需產(chǎn)物。測得MS APCI(+)m/z 581，583，585(M+，Cl，Br圖形)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.47(d，1H)，3.83(s，2H)，3.60(d，2H)，2.47(m，8H)，2.31(s，3H)，1.02(m，1H)，0.56(m，2H)，0.26(m，2H)。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟-3-嗎啉-4-基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基酰胺7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基酰胺的合成反應(yīng)路線與圖11中所示的路線類似，使用7-(4-溴-2-氟-苯氨基)-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基酰胺和嗎啉，得到所需產(chǎn)物。測得MS ESI(+)m/z 510，512(M+，Br圖形)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，7.39(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.76(m，1H)，3.99(q，2H)，3.85(s，2H)，3.68(m，4H)，2.49(br s，4H)，1.29(t，3H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)-129.97(s，1F)，-142.85(s，1F)。
實施例19
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(44a)的合成化合物44a的合成反應(yīng)路線顯示于圖12中。
步驟A制備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸叔丁酯(40)將2-叔丁基-1，3-二異丙基異脲(8.04g，40.1mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸鹽酸鹽(24)(2.91g，7.31mmol)在THF(165mL)中的懸浮液中。室溫下攪拌2小時并回流下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。將有機層用10％K2CO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將得到的殘余物溶解于CH2Cl2中并過濾。將濾液濃縮，并使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(CH2Cl2)純化，得到所需產(chǎn)物(40)(3.28g，78％)。
步驟B制備6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)煙酸叔丁酯(41)將疊氮化鈉(1.51g，23.2mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-6-氯煙酸叔丁酯(40)(3.23g，7.73mmol)在DMF(60mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，并攪拌16小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用EtOAc稀釋，并用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(CH2Cl2)純化(重復(fù))，得到所需產(chǎn)物(41)(1.41g，43％)。
步驟C制備6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-煙酸叔丁酯(42)化合物42如實施例9步驟G中所述使用6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)煙酸叔丁酯(41)制備。
步驟D制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(43)將氯乙醛(12μL，0.188mmol)加入6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-煙酸叔丁酯(42)(50mg，0.125mmol)在EtOH(630μL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌5小時后，另外加入12μL氯乙醛，并連續(xù)加熱10小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋，得到渾濁的半溶液。將有機層用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機層含有沉淀，通過過濾收集沉淀，得到所需產(chǎn)物(43)(15mg，33％)。測得MSAPCI(-)m/z 364，366，(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65-7.54(m，2H)，6.91(s，1H)。
步驟E制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(44a)在0℃下將草酰氯(2.0M溶液，在CH2Cl2，102μL)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(43)(15mg，0.041mmol)在CH2Cl2(1mL)中的攪拌懸浮液中。加入一滴DMF。將反應(yīng)混合物暖至室溫，攪拌25分鐘，然后濃縮。將殘余物從甲苯中濃縮兩次，并真空干燥。將殘余物懸浮在CH2Cl2(1mL)中，冷卻至0℃，加入環(huán)丙基甲基羥胺(36mg，0.409mmol)。將反應(yīng)混合物暖至室溫，攪拌2小時，并用EtOAc稀釋。將有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(40∶1的CH2Cl2/MeOH至20∶1的CH2Cl2/MeOH)純化，得到所需產(chǎn)物(44a)，為褐色固體(6mg，31％)。測得MS APCI(-)m/z 433，435(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.69(m，1H)，7.67(d，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.08(s，1H)，3.83(d，2H)，0.90(m，1H)，0.62(m，2H)，0.35(m，2H)。
下面的化合物通過圖12中所示的類似方式使用實施例9步驟C中的適當(dāng)苯胺進(jìn)行合成。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 350，352(M+，Br圖形)。(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，7.94(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.59(t，1H)，7.47(m，1H)，6.84(s，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-128.9。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺測得MS ESI(+)m/z 419，421(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.72(br s，1H)，7.81(s，2H)，7.64(m，1H)，7.50(m，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)，6.90(s，1H)，3.74(d，2H)，1.14(m，1H)，0.55(m，2H)，0.29(m，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-124.3。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺測得MS ESI(+)m/z 409，411(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(br s，1H)，8.83(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(m，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)，6.91(s，1H)，4.79(br s，1H)，3.94(t，2H)，3.64(t，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-124.4。
實施例20 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(47a)的合成化合物47a的合成反應(yīng)路線顯示于圖13中。
步驟A制備6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氟煙酸叔丁酯(45)將1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓二環(huán)[2，2，2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(889mg，2.508mmol)加入6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)煙酸叔丁酯(42)(1.00g，2.51mmol)在1∶1的MeOH/水(25mL)中的混合物中。約2小時后，將反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋。分層，將有機層用0.5N HCl和鹽水洗滌。將該含水洗液用EtOAc反萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(20∶1的己烷/EtOAc至15∶1的己烷/EtOAc)純化，得到所需產(chǎn)物(45)，為黃色固體(75mg，7％)。
步驟B制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(46)將氯乙醛(23μL，0.360mmol)加入6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氟煙酸叔丁酯(45)(75mg，0.180mmol)在EtOH(1mL)中的混合物中。在70℃下將反應(yīng)混合物攪拌10小時后，另外加入10μL氯乙醛，并連續(xù)加熱33小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)過濾收集所需產(chǎn)物(46)。將濾液用EtOAc稀釋，用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮，得到另外的產(chǎn)物(46)(51mg，合并收率74％)。測得MS APCI(-)m/z 382，384，386(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，7.85(s，1H)，7.53(s，2H)，7.32(d，1H)，6.82(t，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)-148.3(s)。
或者，7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(46)通過下面所示的路線合成。
在該可選方法的第一步驟中，根據(jù)實施例9步驟B中所述的可選方法使用4，6-二氯-5-氟煙酸(J.Heterocyclic Chemistry 1993，30，855-859)合成4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-溴-6-氯煙酸。
步驟C制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(47a)化合物47如實施例19步驟E中所述使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(46)進(jìn)行制備，得到所需產(chǎn)物(47a)15mg(24％)，為白色固體。測得MS APCI(+)m/z453，455，457(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，7.93(m，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.73(q，1H)3.70(d，2H)，1.14(m，1H)，0.56(m，2H)，0.26(m，2H)19F(400MHz，CD3OD)-139.4(s)。
下面的化合物通過如圖13中所示的類似方式合成。
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺測得MS APCI(+)m/z 443，445，447(M+，Cl，Br圖形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(s，1H)，7.89(m，1H)，7.59(s，1H)，7.55(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.72(q，1H)，4.01(t，2H)，3.76(t，2H)；19F(400MHz，CD3OD)-139.7(s)。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 368，370(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.08(m，1H)，7.66(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.29(d，1H)，6.92(m，1H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-127.9(s，1F)，-141.1(s，1F)。
7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺測得MS ESI(+)m/z 437，439(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.55(br s，1H)，8.57(s，1H).7.68(s，2H)，7.65(s，1H)，7.28(m，1H)，7.14(m，1H)，6.78(br s，1H)，6.63(m，1H)，3.72(m，2H)，1.07(m，1H)，0.59(m，2H)，0.28(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-128.9(s，1F)，-138.1(s，1F)。
7-(4-溴-2-甲基苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 364，366(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.07(m，1H)，7.68(s，1H)，7.42(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.78(t，1H)，2.29(s，3H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-142.5(s)。
7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 440，442(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(s，1H)，7.32(dd，1H)，6.95(t，1H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-129.9(s)。
8-氟-7-(2-氟-4-甲基苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 304(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(br s，1H)，9.32(s，1H)，8.12(s，1H)，7.86(s，1H)，7.12(m，2H)，6.98(d，1H)，2.31(s，3H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.1(s，1F)，-148.8(s，1F)。
7-(4-氯-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS APCI(+)m/z 324，326(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.07(m，1H)，7.64(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.98(m，1H)。19F(376MHz，CD3OD)-128.8(s，1F)，-154.8(s，1F)。
實施例21 3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺該化合物的合成反應(yīng)路線顯示如下
步驟A制備3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將以與實施例20步驟B中所述的可選方法類似的方式得合成的7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(57.0mg，0.16mmol)溶于DMF(3ml)中。加入N-氯琥珀酰亞胺(17.0mg，0.13mmol)和HCl(1.0M水溶液，16μL，0.016mmol)。攪拌16小時后，用EtOAc稀釋該懸浮液，用NaHSO3、水(2×)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到黃色固體。用閃蒸柱色譜法(4∶1己烷/EtOAc)純化，得到所需產(chǎn)物，為淺黃色固體(40mg，64％)。測得MS APCI(+)m/z 388，390(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，2H)，7.58(s，1H)，7.40(d，1H)，7.14(dd，1H)，6.77(t，1H)，4.02(s，3H)19FNMR(376MHz，CDCl3)-135.84(s)。
步驟B制備3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-酰胺將LiHMDS(1.0M，在己烷中，0.34ml，0.34mmol)加入冷卻至0℃的3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(38mg，0.098mmol)和O-(2-乙烯氧基-乙基)羥胺(25mg，0.24mmol)在1.0ml THF中的溶液中。將溶液暖至室溫，并攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋溶液，用飽和NaHCO3、水(3×)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到黃色液體。用閃蒸柱色譜法(20∶1至10∶1二氯甲烷/MeOH)純化，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(42mg，93％)。測得MS APCI(+)m/z 459，461(M+，Cl圖形)。
步驟C制備3-氯-7-(2，4-二氯苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺3-氯-7-(2，4-二氯-苯氨基)-8-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-乙烯氧基-乙氧基)-酰胺根據(jù)實施例3步驟B而轉(zhuǎn)化成所需要產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物31mg(78％)，為淺黃色固體。測得MS APCI(+)m/z 433，435(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.57(s，1H)，7.42(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.79(dd，1H)，4.07(m，2H)，3.80(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)-140.83(s)。
實施例22 7-(4-乙基-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基酰胺該化合物的合成反應(yīng)路線顯示如下。
步驟A制備8-氟-7-(2-氟-4-乙烯基苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將以與實施例20步驟B中所述的可選方法類似的方式合成的8-氟-7-(2-氟-4-碘苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(250mg，0.58mmol)懸浮于異丙醇(6ml)和四氫呋喃(1ml)中。加入乙烯基三氟硼酸鉀(90mg，0.67mmol)和三乙胺(0.165ml，1.2mmol)，這時反應(yīng)混合物成為溶液。用氮氣凈化反應(yīng)混合物。然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2mol％，9mg)，將反應(yīng)物加熱至90℃，在氮氣下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，然后用乙酸乙酯(2×)萃取。用飽和NaCl洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥并濃縮。用閃蒸柱色譜法(30∶1二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物(143mg，81％)，為深黃色固體。測得MS ESI(+)m/z 330(M+1)。
步驟B制備7-(4-乙基-2-氟-苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將8-氟-7-(2-氟-4-乙烯基-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(165mg，0.50mmol)懸浮于乙醇(5ml)中，加入10％Pd/C(267mg，0.25mmol)，置于氫氣氛下。室溫下劇烈攪拌反應(yīng)混合物16小時。通過硅藻土(celite)過濾反應(yīng)混合物，用乙醇和四氫呋喃洗滌，將濾液濃縮，得到黃色油狀物。用閃蒸柱色譜法(梯度二氯甲烷至20∶1二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物，為深黃色固體(110mg，66％)。測得MS ESI(+)m/z 332(M+1)。
步驟C制備7-(4-乙基-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙氧基酰胺將7-(4-乙基-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(40mg，0.12mmol)根據(jù)實施例21步驟B使用O-乙基-羥胺-鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(31mg，71％)。測得MS ESI(+)m/z 361(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，7.86(s，1H)，7.56(s，1H)，6.97(d，1H)，6.90-6.80(m，2H)，3.88(q，2H)，2.60(q，2H)，1.23(m，9H)。19F(376MHz，CD3OD)-132.7(s，1F)，-145.2(s，1F)。
實施例23
3-乙基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-乙酸(2-羥基乙氧基)-酰胺該化合物的合成反應(yīng)路線顯示如下。
步驟A制備8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將N-碘琥珀酰亞胺(134mg，0.60mmol)一次性加入8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(172mg，0.54mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中，攪拌10分鐘后得到粘稠沉淀物。用乙酸乙酯稀釋懸浮液，用NaHSO3、飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮得到所需要產(chǎn)物，為黃色固體(241mg，100％)。測得MS APCI(+)m/z 444(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，7.62(s，1H)，6.95(m，3H)，4.00(s，3H)，2.33(s，3H)。19FNMR(376MHz，CD3OD)-131.11(s，1F)，-146.71(s，1F)。
步驟B制備8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-3-三甲基硅烷基乙炔基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將THF(1.0ml)、二異丙胺(95μL，0.68mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(38μL，0.27mmol)加入8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(100mg，0.23mmol)、CuI(4.0mg，0.023mmol)和PdCl2(PPh3)2(16mg，0.023mmol)的混合物中。在室溫下攪拌溶液16小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3(3×)和鹽水(2×)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到深棕色固體。經(jīng)閃蒸柱色譜法(40∶1二氯甲烷/MeOH)得到所需產(chǎn)物(30mg，32％)，為黃色固體。測得MS APCI(+)m/z 414(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.61(s，1H)，7.80(s，1H)，6.90(m，3H)，4.00(s，3H)，2.32(s，3H)，0.33(s，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)-129.12(s，1F)，-141.99(s，1F)。
步驟C制備3-乙炔基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將碳酸鉀(70mg，0.51mmol)加入于MeOH(5ml)中的8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-3-三甲基烷基乙炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯中，室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用鹽水(2×)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到棕色殘余物。經(jīng)閃蒸柱色譜法(二氯甲烷至80∶1二氯甲烷/MeOH)得到所需產(chǎn)物(16mg，65％)，為黃色固體產(chǎn)物。測得MS APCI(+)m/z 342(M+1)。
步驟D制備3-乙基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯將3-乙炔基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(16mg，0.047mmol)和10％Pd/C(5mg)的混合物在氫氣氛(氣球)下劇烈攪拌一小時。將混合物通過經(jīng)二氯甲烷清洗的短柱過濾，濃縮得到所需產(chǎn)物(14mg，86％)，為黃色泡沫狀物。測得MS APCI(+)m/z 346(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.31(s，1H)，7.38(s，1H)，6.91(d，1H)，6.84(s，2H)，3.97(s，3H)，2.86(q，2H)，2.30(s，3H)，1.43(t，3H)。
步驟E制備3-乙基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙氧基)酰胺將3-乙基-8-氟-7-(2-氟-4-甲基-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(14mg，0.041mmol)根據(jù)實施例21步驟A和實施例3步驟B轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物(鹽酸鹽)，為褐色固體(9mg，兩步51％)。測得MS APCI(+)m/z 391(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，7.65(s，1H)，7.16(m，1H)，7.01(m，2H)，4.04(br s，2H)，3.79(br s，2H)，2.97(q，2H)，2.35(2，3H)，1.45(t，3H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)-127.69(s，1F)，-155.07(s，1F)。
實施例24 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]-三唑并-[4，3-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(53a)的合成化合物53a的合成反應(yīng)路線顯示于圖14中步驟A制備4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-肼基煙酸乙酯(49)4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸乙酯(48)通過常規(guī)方法由4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸生成。將肼一水合物(0.59ml，12.16mmol)加入4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5，6-二氯煙酸乙酯(48)(1.72g，4.05mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中。于90℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc進(jìn)行稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。用Biotage系統(tǒng)經(jīng)閃蒸柱色譜法(20∶1CH2Cl2/EtOAc)純化得到所需產(chǎn)物(49)(307mg，18％)。
步驟B制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸乙酯(51a)將乙酸酐(22μL，0.238mmol)在0℃下加入于CH2Cl2(2.5ml)中的4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-6-肼基煙酸乙酯(49)(0.100g，0.238mmol)和三乙胺(66μL，0.476mmol)中，然后將溶液暖至室溫，得到化合物50a(未分離)。10分鐘后，逐滴加入POCl3(87μL，0.952mmol)，將反應(yīng)混合物暖至室溫。16小時后，將反應(yīng)混合物加熱回流，攪拌三天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘余物用EtOAc稀釋，加入飽和NaHCO3，攪拌混合物20分鐘。分層，將有機層用鹽水洗滌。將該含水洗液用EtOAc進(jìn)行反萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機萃取液并濃縮。用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(9∶1CH2Cl2/EtOAc)純化得到化合物51a(80mg，75％)。
步驟C制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(52a)將氫氧化鈉(715μL，1M溶液)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸乙酯(51a)(79mg，179mmol)在3∶1THF∶水(4.5ml)中的溶液中。16小時后，將反應(yīng)混合物倒入分液漏斗中，用鹽水稀釋，用1M HCl酸化至約pH 2。用1∶1EtOAc/THF萃取水層。干燥(Na2SO4)合并的有機萃取液并濃縮，將殘余物(52a)用于以后步驟而沒有進(jìn)一步純化。
步驟D制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(53a)化合物53a如實施例2所述使用7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(52a)進(jìn)行制備，得到所需產(chǎn)物2mg(5％)。測得MS APCI(-)m/z 482，484，486(M-，Cl，Br圖形)。
實施例25
7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺(54a)的合成化合物54a的合成反應(yīng)路線顯示于圖14中?；衔?4a如本文所述從7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸(52a)起始來制備，得到所需產(chǎn)物(54a)1mg(兩步2％)。測得MSAPCI(-)m/z 472，474，476(M-，Cl，Br圖形)。
實施例26 3-芐基-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(53b)的合成化合物53b的合成反應(yīng)路線顯示于圖14中。
步驟A制備3-芐基-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸甲酯(51b)在0℃下將苯乙酰氯(152μL，1.148mmol)加入4-(4-溴-2-二氯苯氨基)-5-氯-6-肼基煙酸甲酯(49)(0.233g，0.574mmol)和三乙胺(160μL，1.148mmol)在CH2Cl2(5.7ml)中的溶液中。暖至室溫后，另外加入75μL苯乙酰氯。6小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并用EtOAc稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物(50b)用二氯乙烯(2ml)稀釋，加入POCl3(465μL，5.082mmol)。回流下攪拌12小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。用EtOAc稀釋殘余物，加入飽和NaHCO3，并攪拌混合物20分鐘。通過過濾收集所得的固體，得到所需產(chǎn)物(51b)(97mg，30％)。
步驟B制備3-芐基-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(53b)化合物53b如實施例24步驟C和實施例2所述使用3-芐基-7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-羧酸甲酯(51b)作為原料來制備，得到所需產(chǎn)物(53b)5mg(兩步4％)。測得MS APCI(-)m/z 558，560，562(M-，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.30(m，6H)，6.50(d，1H)，4.53(s，2H)，3.49(m，2H)，0.94(m，1H)，0.51(m，2H)，0.19(m，2H)。
實施例27 6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[c]異噁唑-5-羧酸(56)的合成化合物56的合成顯示于圖15中。
步驟A制備6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基-苯并[c]異噁唑-5-羧酸甲酯(55)將疊氮化鈉(128mg，1.95mmol)加入5-乙?；?2-(2-氯苯氨基)-3，4-二氟苯甲酸甲酯(6)(601mg，1.59mmol)在3∶1丙酮∶水(16ml)中的混合物中，并加熱回流。16小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc和水進(jìn)行稀釋。用水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并濃縮。將得到的殘余物用水(8mL)稀釋并加熱回流。5小時后，將混合物冷卻至室溫，用EtOAc進(jìn)行稀釋。用水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并濃縮。使用Biotage系統(tǒng)通過閃蒸柱色譜法(20％EtOAc，在己烷中)純化得到所需產(chǎn)物(55)(410mg，77％)。
步驟B制備6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[c]異噁唑-5-羧酸(56)向6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[c]異噁唑-5-羧酸甲酯(55)(100mg，0.299mmol)在6∶1 THF/水(3.5ml)中的溶液中加入LiOH(0.60ml，1M溶液，在水中)。1小時后，用1N HCl將反應(yīng)物酸化至pH 1，用水稀釋，用EtOAc萃取。用水洗滌合并的有機萃取液，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所需產(chǎn)物(56)(87mg，91％)。測得MS APCI(-)m/z 319，321(M+，Cl圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.20(m，1H)，6.91(m，2H)，2.88(s，3H)19F NMR(376MHz，CD3OD)-136.40(s)。
實施例28 6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[c]異噁唑-5-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺(57a)的合成化合物57a如圖15所示使用6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[c]異噁唑-5-羧酸(56)制備，得到所需產(chǎn)物35mg(44％)。測得MS APCI(-)m/z 388，390(M+，Cl圖形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(s，1H)，7.36(d，1H)，7.17(t，1H)，6.89(t，1H)，6.81(dd，1H)，3.72(d，2H)，2.87(s，3H)，1.15(m，1H)，0.54(d，2H)，0.26(d，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-135.08(s)。
實施例29
6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[c]異噁唑-5-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(57b)的合成化合物57b如圖15所示和實施例2中所描述使用6-(2-氯苯氨基)-7-氟-3-甲基苯并[c]異噁唑-5-羧酸(56)制備，得到所需產(chǎn)物35mg(44％)。測得MS APCI(-)m/z 388，390(M+，Cl圖形)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(s，1H)，7.36(d，1H)，7.17(t，1H)，6.89(t，1H)，6.81(dd，1H)，3.72(d，2H)，2.87(s，3H)，1.15(m，1H)，0.54(d，2H)，0.26(d，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-135.08(s)。
實施例30 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲氨基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(63)的合成化合物63的合成顯示于圖16中。
步驟A制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(58)將6-氨基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-氯-煙酸甲酯(28)(1.06g，2.72mmol)和2-氯-丙二醛(malonaldehyde)(587mg，5.43mmol)的懸浮液加熱至80℃，保持45分鐘。使溶液冷卻至室溫，然后用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機層用NaSO4干燥，過濾，真空濃縮，并通過柱色譜法(20∶1二氯甲烷/甲醇)純化，得到所需產(chǎn)物，為深黃色固體。將固體用乙酸乙酯研磨，并通過過濾分離，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(0.436g，36％)。測得MS(APCI+)m/z 442，444，446(M+；Cl，Br圖形)。
步驟B制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲氨基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(59)將7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲?；溥虿1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(58)(25mg，0.056mmol)、乙酸(7μL，0.11mmol)和甲胺(2.0M溶液，在THF中，56μL，0.11mmol)的懸浮液攪拌0.5小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(36mg，0.17mmol)，并將溶液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，并通過閃蒸柱色譜法(二氯甲烷，然后10∶1二氯甲烷/甲醇)純化，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(12mg，46％)。測得MS(APCI+)m/z 455，457，459(M+；Cl，Br圖形)。
步驟C制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-3-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-8-氯咪唑并]1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(60)將二碳酸二叔丁酯(6mg，0.029mmol)和三乙胺(4μL，0.029mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲氨基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(59)(12mg，0.026mmol)在二氯甲烷中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌0.5小時，之后HPLC分析指示反應(yīng)已完全。將溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(rotovapped)至干，得到所需產(chǎn)物，為黃色泡沫狀物(15mg，定量)。測得MS(APCI+)m/z557，559，561(M+；Cl，Br圖形)。
步驟D制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-3-[(叔丁氧羰基-甲基氨基)-甲基]-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(61)將氫氧化鈉(1.0M水溶液，0.16mL，0.16mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-3-[(叔丁氧羰基甲基氨基)-甲基]-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(60)(15mg，0.026mmol)在4∶1MeOH/水(5mL)中的溶液中。當(dāng)反應(yīng)完成時，將溶液用水稀釋，加入1.0M HCl水溶液酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用NaSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體(12mg，84％)。測得MS(APCI-)m/z 541，543，545(M-；Cl，Br圖形)。
步驟E制備[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-6-環(huán)丙基甲氧基氨基甲?；溥虿1，2-a]吡啶-3-基甲基]-甲基氨基甲酸叔丁酯(62)將EDCl(6mg，0.033mmol)和HOBt(5mg，0.033mmol)加入7-(4-溴-2-氯苯氨基)-3-[(叔丁氧羰基甲基氨基)-甲基]-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(61)在二甲基乙酰胺(0.4mL)中的溶液中。將黃色溶液在室溫下攪拌0.5小時，之后加入O-環(huán)丙基甲基-羥胺(6mg，0.066mmol)和三乙胺(6μL，0.044mmol)，將溶液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用水、飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌。將有機層用NaSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到所需產(chǎn)物，為黃色殘余物(11.5mg，85％)。測得MS(APCI+)m/z 612，614，616(M+；Cl，Br圖形)。
步驟F制備7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-3-甲氨基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲氧基酰胺(63)將[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯-6-環(huán)丙基甲氧基-氨基甲?；?咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(62)在1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中的溶液攪拌兩小時。減壓下去除溶劑，將殘余物再溶解于乙酸乙酯中。用飽和碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機溶液。將該含水洗液用乙酸乙酯反萃取。用NaSO4干燥合并的有機萃取液，過濾并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(8mg，83％)。測得MS(APCI+)m/z 512，514，516(M+；Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.72(s，1H)，7.58(s，1H)，7.54(s，1H)，7.25(d，1H)，6.55(d，1H)，4.23(s，2H)，3.67(d，2H)，2.51(s，3H)，1.13(m，1H)，0.50(d，2H)，0.24(d，2H)。
實施例31
6-(4-溴-2-氯苯氨基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-羧酸(2-羥基乙氧基)酰胺(73a)的合成其中W＝Br、Y＝Cl且X＝H的化合物73a可以如圖17所示制備。
實施例32 6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-5-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺(73b)的合成其中W＝Br、Y＝Cl且X＝F的化合物73b可以如圖17所示制備。
實施例33 磷酸單(2-{[7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基]-氨氧基}-乙基)酯(74)的合成化合物74的合成顯示于圖18中。在干燥氮氣氛下將7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基乙氧基)-酰胺(33a)(100mg，0.234mmol)、四唑(23mg，0.327mmol)和二異丙基氨基磷酸二叔丁酯(di-tert-butyl diisopropylphosphoramidite)(0.096mL，0.304mmol)溶解/懸浮于30mL無水DMF中。將反應(yīng)混合物攪拌大約3小時，之后將反應(yīng)物冷卻至-78℃，并加入叔丁基過氧化氫(0.100mL，70％溶液，在水中)。然后移去冷卻浴，將反應(yīng)物緩慢暖至室溫，反應(yīng)過夜。然后將反應(yīng)混合物在乙醚/乙酸乙酯(5∶1)和飽和NaHCO3水溶液之間分配。保留有機層，并用10％亞硫酸鈉水溶液、水(三次)、最后鹽水依次洗滌。將得到的有機層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。在干燥氮氣氛下將殘余物溶于3mL TFA/DCM(2∶1)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌大約2小時，之后將其真空濃縮，將得到的殘余物在甲醇中攪拌大約1小時。經(jīng)抽吸過濾收集灰白色固體，用甲醇之后乙醚洗滌，然后風(fēng)干，得到所需化合物(74)。
實施例34 7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸該化合物通過下面顯示的路線合成。
根據(jù)實施例9步驟D的可選合成方法中描述的步驟將4，6-二氯-5-甲基煙酸(J.Heterocyclic Chemistry 1999，36，953-957)轉(zhuǎn)化為7-(4-溴-2-氯苯氨基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸。測得將疊氮化鈉加入4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-6-氯-5-甲基-煙酸甲酯中間體需要加熱至50℃，其得到可分離的所需甲酯6-疊氮基-4-(4-溴-2-氯苯氨基)-5-甲基-煙酸甲酯及相應(yīng)的羧酸的混合物。測得MS ESI(+)m/z 380，382(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.40(br s，1H)，8.25(d，1H)，8.12(d，1H)，7.79(m，1H)，7.42(dd，1H)，6.80(d，1H)，2.07(s，3H)。
如以上實施例所述制備下面的化合物，在第一步驟中使用4-溴-2-氟苯胺 7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸測得MS ESI(+)m/z 364，366(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，9.26(br s，1H)，8.22(d，1H)，8.10(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.87(t，1H)，2.14(s，3H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-125.7(s)。
實施例35 [6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-(4-溴-2-氟苯基)-胺該化合物通過以下所示的路線合成。
步驟A制備7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰肼根據(jù)實施例3步驟A中所述的偶聯(lián)條件將7-(4-溴-2-氟-苯氨基)-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸轉(zhuǎn)化為該酰肼?；蛘撸梢酝ㄟ^與肼在乙醇中回流直接從7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯制備該酰肼。測得MS ESI(+)m/z 398，400(M+，Cl，Br圖形)。
步驟B制備[6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺將7-(4-溴-2-氟-苯氨基)-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰肼(100mg，0.25mmol)懸浮于二噁烷(2mL)中。加入溴化氰(27mg，0.253mmol)，然后加入碳酸氫鈉(21mg，0.25mmol)在H2O(1.2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物(97mg，91％)，為白色固體。測得MS ESI(+)m/z 423，425(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.98(s，1H)，7.95(s，1H)，7.61(s，1H)，7.33(d，1H)，7.17(d，1H)，6.78(t，1H)。19F(376MHz，CD3OD)-128.6(t)。
實施例36
5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇該化合物通過下面所示的路線合成。
將7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰肼(50mg，0.13mmol)懸浮于乙醇(2.5mL)中并冷卻至0℃。加入二硫化碳(22mg，0.29mmol)，然后加入粉末狀氫氧化鉀(7mg，0.13mmol)。在氮氣下，將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌1小時，然后于室溫下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物回流并在氮氣下攪拌5天。用水稀釋反應(yīng)混合物，并用1M HCl水溶液酸化至pH 1-2。然后將該混合物用乙酸乙酯(2×)萃取。將合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。用閃蒸柱色譜法(梯度二氯甲烷至15∶1二氯甲烷/甲醇)對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，然后用乙醚和二氯甲烷研磨，得到所需產(chǎn)物(17mg，31％)，為黃色固體。測得MS ESI(+)m/z 440，442(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(br s，1H)，7.73(s，1H)，7.49(d，1H)，7.15(d，1H)，6.59(t，1H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.7(s)。
實施例37 5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮該化合物通過下面所示的路線合成。
將根據(jù)實施例35步驟A制備的7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰肼(373mg，0.98mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中。加入固體羰基二咪唑(166mg，1.02mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。將水層用乙酸乙酯(3×)反萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌合并的有機層，Na2SO4干燥并濃縮。通過用乙酸乙酯和乙醚研磨對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化。將得到的固體過濾，用乙醚洗滌，收集并真空干燥。濃縮濾液，并重復(fù)研磨步驟。將固體合并得到所需產(chǎn)物(334mg，84％)，為黃色固體。測得MS ESI(+)m/z 408，410(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(brs，1H)，9.05(s，1H)，8.11(d，1H)，7.89(s，1H)，7.67(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.77(m，1H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.9(t，1F)，-139.5(s，1F)。
實施例38 [6-(5-氨甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-(4-溴-2-氟苯基)-胺該化合物通過下面所示的路線合成。
步驟A制備7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸N′-(2-氯-乙?；?-酰肼將實施例35步驟A的7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰肼(100mg，0.25mmol)懸浮于二氯甲烷(2mL)中，并加入4-甲基嗎啉(0.040mL，0.36mmol)。將混合物冷卻至0℃，然后逐滴加入氯乙酰氯(0.029mL，0.36mmol)。將反應(yīng)混合物暖至室溫，在氮氣下攪拌1小時。用少量的四氫呋喃和甲醇將反應(yīng)混合物洗入分液漏斗中，然后用乙酸乙酯稀釋。用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機層，用Na2SO4干燥并濃縮。用閃蒸柱色譜法(20∶1二氯甲烷/甲醇)對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到所需產(chǎn)物(64mg，54％)，為黃色固體。測得MS ESI(+)m/z474，476(M+，Cl，Br圖形)。
步驟B制備(4-溴-2-氟苯基)-[8-氯-6-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-胺將7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸N′-(2-氯-乙?；?-酰肼(63mg，0.13mmol)懸浮于POC13(1mL)中。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，保持8小時，在此期間變成亮紅色溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物(38mg，62％)在下一步驟中使用而沒有進(jìn)一步純化。得到MS ESI(+)m/z 456，458(M+，Cl，Br圖形)。
步驟C制備[6-(5-氨甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-(4-溴-2-氟-苯基)-胺將(4-溴-2-氟-苯基)-[8-氯-6-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-胺(38mg，0.083mmol)溶于四氫呋喃(1mL)中。加入碘化鉀(14mg，0.083mmol)，然后加入氨(7M溶液，在甲醇中，0.30mL，2.08mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。減壓下去除溶劑，并用閃蒸柱色譜法(梯度20∶1二氯甲烷/甲醇至5∶1二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物(26mg，71％)，為黃色固體。測得MS ESI(+)m/z 437，439(M+，Cl，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.33(s，1H)，8.17(d，1H)，7.70(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.65(t，1H)，3.94(s，2H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.3(t)。
實施例39
2-{5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基}-乙醇該化合物通過下面所示的路線合成。
將實施例37的5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮依照WO 04/056789中所述的方法經(jīng)兩步轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物。測得MS ESI(+)m/z 451，453(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.42(s，1H)，8.13(d，1H)，7.98(t，1H)，7.64(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.26(d，1H)，6.87(m，1H)，4.78(t，1H)，3.56(q，2H)，3.30(m，2H)。19F(376MHz，DMSO-d6)-128.3(t，1F)，-139.6(s，1F)。
實施例40
N-{5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N′-甲基-乙烷-1，2-二胺該化合物通過下面所示的路線合成。
將實施例37的5-[7-(4-溴-2-氟苯氨基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮依照WO 04/056789所述的方法經(jīng)三步轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物，分離作HCl鹽。測得MS ESI(+)m/z 464，466(M+，Br圖形)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.95(br s，1H)，8.86(br s，2H)，8.39(t，1H)，8.25(s，1H)，7.93(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.13(m，1H)，3.59(q，2H)，3.17(m，2H)，2.59(t，3H)。
實施例41羥胺的制備用于合成本發(fā)明的化合物的羥胺可以如下制備 (i).(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-丙基]-羥胺和(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-羥胺通過如下的方法分別從(S)-(-)-環(huán)氧丙烷和(R)-(+)-環(huán)氧丙烷制備(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-羥胺和(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-羥胺步驟A制備(S)-1-碘丙-2-醇和(R)-1-碘-丙-2-醇將乙酸(12.8mL，224mmol)和(S)-(-)-環(huán)氧丙烷或(R)-(+)-環(huán)氧丙烷(16.0mL，224mmol)依次加入冷卻至0℃的碘化鋰(15.0g，112mmol)在THF(200mL)中的溶液中。將得到的粘稠懸浮液暖至室溫，并攪拌16小時。將該懸浮液用乙醚稀釋，用水(3×)、飽和NaHCO3(3×)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(19.5g，94％)。
步驟B制備(S)-叔丁基-(2-碘-1-甲基-乙氧基)-二甲基-硅烷和(R)-叔丁基-(2-碘-1-甲基-乙氧基)-二甲基-硅烷將吡啶(9.50mL，118mmol)加入冷卻至0℃的(S)-1-碘-丙-2-醇或(R)-1-碘-丙-2-醇(19.9g，107mmol)和TBSCl(17.0g，113mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。攪拌兩天后，將溶液用己烷稀釋，并用水(3×)和鹽水洗滌。將該含水洗液用1∶1己烷/乙酸乙酯反萃取。將合并的有機相用Na2SO4干燥。濃縮得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(26.7g，83％)。
步驟C制備(S)-2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙氧基]-異吲哚-1，3-二酮和(R)-2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙氧基]-異吲哚-1，3-二酮將(S)-或(R)-叔丁基-(2-碘-1-甲基-乙氧基)-二甲基-硅烷(22.7g，75.4mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(14.8g，90.5mmol)和二異丙基乙胺(15.8mL，90.5mmol)溶液在75℃下加熱48小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋，并用1∶1己烷/乙酸乙酯(2×)和乙醚(2×)萃取。用水(3×)、鹽水(2×)洗滌合并的有機萃取液，用Na2SO4干燥并濃縮，得到紅色液體。用閃蒸柱色譜法(二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(12.8g，50％)。
步驟D制備(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-羥胺或(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-羥胺將甲基肼(2.12mL，39.9mmol)加入(S)-或(R)-2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙氧基]-異吲哚-1，3-二酮(12.8g，38.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并將得到的懸浮液攪拌16小時。將懸浮液過濾以去除固體，并將濾液濃縮，得到黃色液體。閃蒸柱色譜法(2∶1己烷/乙酸乙酯)得到所需產(chǎn)物，為嫩黃色液體(6.37g，82％)。測得MS APCI(+)m/z 206(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.44(br s，2H)，4.03(m，1H)，3.58(m，1H)，3.51(m，1H)，1.12(d，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。
(ii).下面的羥胺以適宜的末端環(huán)氧化物起始類似地制備。異吲哚-1，3-二酮中間體和最終的羥胺通過閃蒸柱色譜法純化。
(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁基]-羥胺和(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁基]-羥胺羥胺(S)-O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁基]-羥胺和(R)-O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁基]-羥胺分別由純手性末端環(huán)氧化物(S)-和(R)-1，2-環(huán)氧丁烷來制備，該(S)-和(R)-1，2-環(huán)氧丁烷通過如J.Am.Chem.Soc.，2002，1241307中所述的動力拆分1，2-環(huán)氧丁烷獲得。測得MS APCI(+)m/z 220(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.41(br s，2H)，3.79(m，1H)，3.60(m，2H)，1.54(m，1H)，1.44(m，1H)，0.90(s，9H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H)。
O-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-甲基-丁基]-羥胺測得MS APCI(+)m/z 234(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.38(br s，2H)，3.64(m，3H)，1.75(m，1H)，0.90(m，15H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)。
(iii).1-氨氧基-3，3-二甲基-丁-2-醇步驟A制備2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-異吲哚-1，3-二酮向3，3-二甲基-1，2-環(huán)氧丁烷(5.0mL，41.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(8.03g，49.2mmol)和三乙胺(6.90mL，49.2mmol)。將溶液在75℃下加熱兩天。將溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水(2×)、飽和碳酸鉀(3×)、鹽水(2×)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到橙色固體。使用閃蒸柱色譜法(二氯甲烷)純化，得到所需產(chǎn)物，為白色固體(1.50g，14％)。
步驟B制備1-氨氧基-3，3-二甲基-丁-2-醇向冷卻至0℃的2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-異吲哚-1，3-二酮(1.47g，5.60mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入甲基肼(0.31mL，5.90mmol)。將白色懸浮液在室溫下攪拌16小時。加入乙醚(50mL)，并通過過濾去除固體。濃縮濾液，用乙醚稀釋，并通過過濾去除固體。重復(fù)該步驟兩次，濃縮終濾液，得到所需產(chǎn)物，為黃色液體(0.643g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.87(br s，2H)，3.85(q，1H)，3.58(q，2H)，0.93(s，9H)。
(iv).(2-氨氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯步驟A制備2-叔丁氧羰基氨基甲磺酸乙酯將甲磺酰氯(0.60mL，7.76mmol)加入冷卻至0℃的(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.04g，6.46mmol)和三乙胺(1.35mL，9.70mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中。將溶液攪拌一小時，之后將其用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3(2×)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到粘稠無色液體(1.37g，89％)。
步驟B制備[2-(1，3-二氧代-1，3-二羥-異吲哚-2-氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.12g，6.87mmol)和三乙胺(0.96mL，6.87mmol)加入2-叔丁氧羰基氨基甲磺酸乙酯(1.37g，5.73mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。將溶液加熱至50℃，保持16小時，之后將其冷卻至室溫。將溶液用乙酸乙酯稀釋，用水(2×)、飽和K2CO3洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到橙色固體(747mg，43％)，將其用于下步而沒有純化。
步驟C制備(2-氨氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實施例41(i)步驟D使用[2-(1，3-二氧代-1，3-二羥-異吲哚-2-氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯作為原料進(jìn)行標(biāo)題化合物的合成，得到255mg(71％)的所需化合物，為黃色液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.50(br s，2H)，5.02(br s，1H)，3.71(t，2H)，3.36(q，2H)，1.45(s，9H)。
下面的羥胺使用(3-羥基丙基)-氨基甲酸叔丁酯作為原料類似地制備。
(3-氨氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.41(br s，2H)，4.76(br s，1H)，3.73(t，2H)，3.21(q，2H)，1.78(m，2H)，1.44(s，9H)。

(v).(3-氨氧基-2，2-二甲基丙基)-氨基甲酸叔丁酯步驟A制備(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯將在THF(10mL)中的Boc酐(13.07g，59.9mmol)逐滴加入溶解于1∶1THF/水(50mL)中的3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇(5.15g，49.9mmol)和NaOH(2.40g，59.9mmol)溶液中。將溶液在室溫下攪拌72小時。減壓下濃縮溶液至反應(yīng)體積的一半。將剩余的溶液酸化至pH6，然后用乙酸乙酯(2×)萃取。用水、鹽水洗滌有機萃取液，用Na2SO4干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物(10.2g，定量)，為白色固體。
步驟B制備[3-(1，3-二氧代-1，3-二羥-異吲哚-2-氧基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將偶氮二羧酸二乙酯(8.26mL，52.4mmol)加入(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(10.2g，49.9mmol)、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(8.15g，49.9mmol)和三苯膦(13.1g，49.9mmol)在THF(200mL)中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌16小時，之后用二氯甲烷稀釋，并通過硅膠短柱，用二氯甲烷洗脫。將含有產(chǎn)物的部分濃縮，得到黃色液體，將其用閃蒸柱色譜法(二氯甲烷至4∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)進(jìn)一步純化，得到所需產(chǎn)物(1.98g，11％)，為蒼白色固體。
步驟C制備(3-氨氧基-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)實施例41步驟D使用[3-(1，3-二氧代-1，3-二羥-異吲哚-2-氧基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯作為原料進(jìn)行標(biāo)題化合物的合成，得到998mg(80％)所需產(chǎn)物，為淺黃色液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.45(br s，2H)，4.94(br s，1H)，3.44(s，2H)，3.03(br d，2H)，1.45(s，9H)，0.88(s，6H)。
(vi).(3-氨氧基-1-甲基丙基)-氨基甲酸叔丁酯步驟A制備3-氨基-丁-1-醇將氫化鋁鋰(1.0M，在THF中，43.8mL，43.8mmol)在一小時內(nèi)逐滴加入冷卻至0℃的3-氨基丁酸(2.26g，21.9mmol)在THF(100mL)中的懸浮液中。然后將溶液回流16小時，之后將其冷卻至0℃，并通過小心地依次加入水(2mL)、15％NaOH(2mL)水溶液和水(2mL)來終止反應(yīng)。將混合物攪拌15分鐘，通過Celite過濾，用THF洗滌濾墊。將濾液濃縮得到所需產(chǎn)物(1.43g，73％)，為澄清油狀物。
步驟B制備(3-氨氧基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)上述實施例41(iii)中的步驟A、B和C使用3-氨基-丁-1-醇作為原料進(jìn)行標(biāo)題化合物的合成，得到所需產(chǎn)物998mg(80％)，為淺黃色液體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.39(br s，2H)，4.52(br s，1H)，3.72(m，3H)，1.70(m，2H)，1.43(2，9H)，1.14(d，3H)。
(vii).下面的羥胺如WO 02/06213中所述制備O-(2-乙烯氧基-乙基)-羥胺；O-(2-甲氧基-乙基)-羥胺；2-氨氧基-丙-1-醇；3-氨氧基-丙-1-醇；1-氨氧基-2-甲基-丙-2-醇；1-氨氧基-3-甲氧基-丙-2-醇；3-氨氧基-1，1，1-三氟-丙-2-醇；2-氨氧基-2-甲基-丙-1-醇；(2-氨氧基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯；(R)-O-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-羥胺；(S)-O-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-羥胺。
(viii).通過J.Heterocyclic Chemistry 2000，37，827-830中所述的方法由適宜的烷基鹵和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺制備下面的羥胺的異吲哚-1，3-二酮中間體O-丙基-羥胺；O-異丙基-羥胺；O-環(huán)丙基甲基-羥胺。通過上述的方法對異吲哚-1，3-二酮進(jìn)行脫保護(hù)。
(ix).下面的羥胺從商業(yè)來源獲得甲氧胺鹽酸鹽；O-乙基羥胺鹽酸鹽；O-(叔丁基)胺鹽酸鹽；O-烯丙胺鹽酸鹽。
本發(fā)明的其它化合物在圖19A-19G中顯示。
在前的描述僅作為對本發(fā)明原理的例證。此外，由于多種修改和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是非常清楚的，因此不希望本發(fā)明限于上述具體結(jié)構(gòu)和方法。因此，認(rèn)為所有適當(dāng)?shù)男薷暮偷葍r物將落入所附的權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
詞語“包含”，“包括”，“含有”當(dāng)在本發(fā)明的說明書和所附的權(quán)利要求書中使用時，用于明確所述的特征、整數(shù)、成分或步驟的存在，但是它們并不排除其一種或多種其它特征、整數(shù)、成分、步驟或基團(tuán)的存在或加入。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基或-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磷酸鹽或氨基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R、-NR’ C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R’、R”和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，而R””為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R’、R”、R或R””中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R4和R5與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基或所述碳環(huán)、雜芳基環(huán)和雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R””、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；W為雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)、-CONH(SO2)CH3或CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)、-CONH(SO2)CH3和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團(tuán)取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為2-Cl。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為Me、NH2或H。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R8為Br或Cl。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R9為F。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中W為-C(O)OH、-C(O)NHOCH2-(環(huán)丙基)、-C(O)NHO(CH2)2OH或-CONH(SO2)CH3。
7.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下式
15.權(quán)利要求1的前藥，所述前藥包含與氨基酸殘基共價偶聯(lián)的式I的化合物。
16.權(quán)利要求1的前藥，其中所述氨基酸殘基為纈氨酸。
17.權(quán)利要求1的前藥，其中所述前藥為式I的化合物的磷酸酯。
18.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
19.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
20.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
21.式(II)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9、R10和R11獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基和-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；或者R7和R11與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述飽和、不飽和、部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R3選自氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磷酸鹽和氨基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R’、R”和R獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；R””選自低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基，或者R’、R”、R或R””中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R4和R5獨立地代表氫或C1-C6烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；W選自雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)和-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)和-CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述烷基、烯基和炔基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團(tuán)取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R1為Cl。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中R7為H、1-(4-甲基哌嗪基)、嗎啉基、-NMe2或-CH2(哌啶基)。
24.權(quán)利要求21的化合物，其中R8為Cl或Br。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中R9為Cl或H。
26.權(quán)利要求21的化合物，其中W為-COOH、-C(O)NHOCH2-(環(huán)丙基)或-C(O)NHO(CH2)2OH。
27.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
28.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
29.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
30.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
31.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
32.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
33.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
34.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
35.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
36.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物具有下式
37.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求21的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
38.權(quán)利要求21的前藥，所述前藥包含與氨基酸殘基共價偶聯(lián)的式II的化合物。
39.權(quán)利要求38的前藥，其中所述氨基酸殘基為纈氨酸。
40.權(quán)利要求21的前藥，其中所述前藥為式II的化合物的磷酸酯。
41.權(quán)利要求40的前藥，其中所述前藥具有下式
42.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權(quán)利要求21的化合物。
43.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權(quán)利要求21的化合物。
44.式III的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基和-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磷酸鹽或氨基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR‘C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R’、R”和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基；R””為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R’、R”、R或R””中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；W為雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)或-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團(tuán)取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中R1為Cl。
46.權(quán)利要求44的化合物，其中R7為甲基或芐基。
47.權(quán)利要求44的化合物，其中R8為Br。
48.權(quán)利要求44的化合物，其中R9為Cl。
49.權(quán)利要求44的化合物，其中W為-C(O)NHOCH2-(環(huán)丙基)或-C(O)NHO(CH2)2OH。
50.權(quán)利要求44的化合物，所述化合物具有下式
51.權(quán)利要求44的化合物，所述化合物具有下式
52.權(quán)利要求44的化合物，所述化合物具有下式
53.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求44的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
54.權(quán)利要求44的前藥，所述前藥包含與氨基酸殘基共價偶聯(lián)的式III的化合物。
55.權(quán)利要求54的前藥，其中所述氨基酸殘基為纈氨酸。
56.權(quán)利要求44的前藥，其中所述前藥為式III的化合物的磷酸酯。
57.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權(quán)利要求44的化合物。
58.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權(quán)利要求44的化合物。
59.式IV的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基或-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磷酸鹽或氨基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR” R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R’、R”和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基；R””為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R’、R”、R或R””中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R””、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；W為雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)或-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團(tuán)取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中R1為2-Cl。
61.權(quán)利要求59的化合物，其中R7為甲基。
62.權(quán)利要求59的化合物，其中R9為F。
63.權(quán)利要求59的化合物，其中W為-COOH或-C(O)NHO(CH2)2OH。
64.權(quán)利要求59的化合物，所述化合物具有下式
65.權(quán)利要求59的化合物，所述化合物具有下式
66.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求59的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
67.權(quán)利要求59的前藥，所述前藥包含與氨基酸殘基共價偶聯(lián)的式IV的化合物。
68.權(quán)利要求59的前藥，其中所述氨基酸殘基為纈氨酸。
69.權(quán)利要求59的前藥，其中所述前藥為式IV的化合物的磷酸酯。
70.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權(quán)利要求59的化合物。
71.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權(quán)利要求59的化合物。
72.式V的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9、R10和R11獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基和-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；或者R7和R11與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述飽和、不飽和或部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R3選自氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磷酸鹽和氨基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述飽和、不飽和及部分飽和的雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R’、R”和R獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；R””選自低級烷基、低級烯基、芳基和芳基烷基；或者R’、R”、R或R””中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R4和R5獨立地代表氫或C1-C6烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；W選自雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)、-CONH(SO2)CH3和-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)、-CONH(SO2)CH3和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述烷基、烯基和炔基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團(tuán)取代；m為0、1、2、3、4或5；且j為0、1或2。
73.權(quán)利要求72的化合物，其中R1為2-Cl、2-H或2-F。
74.權(quán)利要求72的化合物，其中R8為Cl或Br。
75.權(quán)利要求72的化合物，其中R9為H、F或Cl。
76.權(quán)利要求72的化合物，其中W為-C(O)OH、-C(O)NHOCH2-(環(huán)丙基)、-C(O)NHO(CH2)2OH或-CONH(SO2)CH3。
77.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求72的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
78.權(quán)利要求72的前藥，所述前藥包含與氨基酸殘基共價偶聯(lián)的式V的化合物。
79.權(quán)利要求72的前藥，其中所述氨基酸殘基為纈氨酸。
80.權(quán)利要求72的前藥，其中所述前藥為式V的化合物的磷酸酯。
81.一種抑制哺乳動物中MEK活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效抑制所述MEK活性的量的一種或多種權(quán)利要求72的化合物。
82.一種治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效治療所述過度增殖性疾病的量的一種或多種權(quán)利要求72的化合物。
83.式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑合物， 其中R1、R2、R7、R8、R9和R10獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m-雜芳基、-O(CR4R5)m-雜環(huán)基或-NR4(CR4R5)m-雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R3為氫、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磷酸鹽或氨基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR” R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，或者R3和R4與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R’、R”和R獨立地為氫、低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，而R””為低級烷基、低級烯基、芳基或芳基烷基，或者R’、R”、R或R””中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R4和R5獨立地為氫或C1-C6烷基，或者R4和R5與它們連接的原子一起形成4-10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基或所述碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R””、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；R6為三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；W為雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)或-CR3OR3，其中所述雜芳基、雜環(huán)基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10環(huán)烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環(huán)基)和CR3OR3中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自如下的基團(tuán)取代-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，其中所述C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR3R4和-OR3的基團(tuán)取代；m為0、1、2、3、4或5；j為0、1或2；且Y為連接基。
84.根據(jù)權(quán)利要求1、21、44、56、59或72的化合物，所述化合物用作藥物。
85.根據(jù)權(quán)利要求1、21、44、56、59或72的化合物在生產(chǎn)用于治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥，其中R
文檔編號C07DGK1874769SQ200480032655
公開日2006年12月6日 申請日期2004年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月3日
發(fā)明者伊萊·華萊士, 布賴恩·赫爾利, 楊鴻云, 約瑟夫·萊希凱托斯, 阿莉森·L.·馬洛, 吉姆·布萊克 申請人:陣列生物制藥公司