專利名稱：：2-甲基哌嗪氟喹諾酮化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及2-甲基哌"秦氟喚諾酮化合物及其制備方法和其作為抗菌藥物的應(yīng)用。萘啶酸是20世紀(jì)60年代研制出來(lái)的喹諾酮酸型抗菌藥，其中諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等對(duì)革蘭氏陰性需氧菌有強(qiáng)抗菌活性。加替沙星(gatifloxacin,AM-1155)是日本杏林制藥林式會(huì)社創(chuàng)新的6-氟-8-曱氧基唾諾酮化合物，它由于對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、支原體、衣原體以及分支桿菌等均具有較好的抗菌活性，且?guī)缀鯖]有潛在的光敏副反應(yīng)，于1999年在美國(guó)上市。歐洲專利EP464823(公開日1992年1月8日)和中國(guó)專利CN1660838A(公開日為2005年8月31日)、CN1616456A(公開日為2005年5月18日)公開了用2-曱基派漆與中間體Ml(R尸0CH3，R=OAc)反應(yīng)合成加替沙星的方法；WO2005047260(公開日2005年5月26日)和WO2005009970(2005年2月3日)公開了2-甲基哌嗪與中間體Ml(R產(chǎn)OCH3，R=F)反應(yīng)合成加替沙星的方法；WO2004069825(公開日2004年8月19日)和CN1257073A(公開日2000年6月21)公開了2-曱基哌嗪與中間體M2反應(yīng)后，再與NaOCH3作用合成加替沙星的方法。
背景技術(shù)：
：9盡管如此，現(xiàn)有技術(shù)中仍然存在需要抗菌作用更強(qiáng)的喹諾酮類抗菌劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的2-甲基哌溱氟喚諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述化合物的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含2-甲基哌。秦氟喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受酸鹽的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供2-曱基嗛溱氟會(huì)諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽、包含2-曱基哌喚氟奮諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受酸鹽的藥物組合物的用途。具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是通過(guò)如下的技術(shù)方案實(shí)施的。本發(fā)明提供了一種式I化合物，或其藥學(xué)上可接受酸的鹽，或溶劑化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式中Ra為低級(jí)的烷M，優(yōu)選地，為-OCH3，-OCH2CH3，更優(yōu)選地，為-OCH3;Rb選自氫、堿金屬，堿土金屬或其氫氧化物。在本發(fā)明中，所述的低級(jí)烷氧基是指CrC4的烷氧基。所述的堿金屬選自鋰、鈉、鉀等，優(yōu)選地為鉀或鈉。所述的堿土金屬選自鎂、鈣等。所述的藥學(xué)上可接受的酸選自無(wú)才幾酸或有機(jī)酸，所述的無(wú)機(jī)酸選自氫卣酸(鹽酸、氬溴酸、氫碘酸)、磷酸、硫酸等；所述的有機(jī)酸選自曱磺酸、苯曱酸、乙烷二磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、或天然存在的氨基酸(例如谷氨酸、丙氨酸、精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸等)。所述的溶劑化物包括水合物、乙醇化物等。優(yōu)選地，本發(fā)明所提供的2-曱基哌溱氟奮諾酮類化合物選自下列化合物1_環(huán)丙基_6-氟-1,4羧酸；或1_環(huán)丙基-6-氟-1,4羧酸鈉鹽；或1-環(huán)丙基-6-氟-1,4羧酸鉀鹽；或1-環(huán)丙基-6-氟-1,4羧酸鹽酸鹽；或1-環(huán)丙基-6-氟-1,4羧酸硫酸鹽；或1-環(huán)丙基-6-氟-1,4羧酸氬溴酸鹽。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，包括如下步驟i).式II化合物與式III化合物反應(yīng)，得到式IV化合物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>-二氫-8-甲氧基-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉-二氫-8-甲氧基-7-(2-曱基-l-哌溱基)-4-氧代-3-喹啉-二氫-8-甲氧基-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉-二氫-8-甲氧基-7-(2-曱基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉-二氫-8-曱氧基-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉-二氫-8-曱氧基-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉這里，Rc選自乙酰H基或F;其中，式II化合物是由式V化合物在H3B03和乙酸酐(或者BF3'(CH3CH2)20)存在的條件下反應(yīng)而得到的，式III化合物是由2-甲基哌溱與(BOC)20(叔丁氧羧酸酐，BOC酸酐)反應(yīng)而得到的，式ni這里，式II、式IV和式V化合物中Ra為F;ii).式IV化合物在堿性條件下反應(yīng)，得到式VI化合物，其中所述的堿性條件為在三乙胺或堿金屬氬氧化物(例如，氬氧化鈉或氫氧化鉀)存在下，式iv式VI這里，式IV和式VI化合物中Ra為F;Rc選自乙酰氣基或F;iii).式VI化合物在酸性條件下反應(yīng)脫去N上BOC保護(hù)基，得到式VII化合物；所述的酸性條件下可以選自在鹽酸或三氟乙酸存在的條件下；.COOH式VI式VII這里，式VI和式VII化合物中Ra為F;iv).式VII化合物在非質(zhì)子極性溶劑如DMSO或DMF存在下，與低級(jí)烷li^堿金屬鹽如曱醇鈉(或鉀)、乙醇鈉等反應(yīng)，得到式I化合物，.COORb式VII式I這里，式VII化合物中Ra為F;而式I化合物中的取代基Ra如式I化合物所定義的，Rb為H。上述的制備方法進(jìn)一步地包括，在iv)步驟后所得到的式I化合物進(jìn)一13如氫氧化鈉或氫氧化鉀)反應(yīng)，從而得到Rb為堿金屬或者堿土金屬或其氫氧化物的式I化合物；或者，在iv)步驟后或Rb為堿金屬或者堿土金屬或其氫氧化物的式I化合物之后，將所得到的式I化合物進(jìn)一步地與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)，從而得到式I化合物藥學(xué)上可接受酸的鹽。本發(fā)明提供了上述2-曱基哌溱氟喹諾酮類化合物或其藥學(xué)上可接受酸鹽可替換的制備方法，可選擇地，包括如下步驟式II化合物與式m化合物反應(yīng)，得到式IX化合物；式vm這里，Rc選自乙酰氡基或F;其中，式II化合物是由式V化合物在H3B03和乙酸酐(或者BF3'(CH3CH2)20)存在的條件下反應(yīng)而得到的，式V式III化合物是由2-曱基哌喚與(BOC)20(叔丁氧羧酸酐，BOC酸酐)反應(yīng)而得到的，HN、NHNHBOCN、式m這里，式V、II以及VIII化合物中的取代基Ra如式I化合物所定義的；ii，).式VIII化合物在堿性條件下反應(yīng)，得到式X化合物，其中所述的堿性條件物為在三乙胺或堿金屬氬氧化物(例如，氬氧化鈉或氫氧化鉀)存在下，.c=o■COOH式VIII式x這里，Rc選自乙酰氧基或F;式VIII、X化合物中的取代基Ra如式I化合物所定義的；iii，).式X化合物在酸性條件下反應(yīng)脫去N上BOC保護(hù)基，得到式I化合物；所述的酸性條件下可以選自在鹽酸或三氟乙酸存在的條件下；15.COORb式X式I這里，式I化合物中的取代基Ra如式I化合物所定義的，Rb為H。上述的制備方法進(jìn)一步地包括，在iii，)步驟后所得到的式I化合物進(jìn)一步地與堿金屬或堿土金屬氧化物或者氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)反應(yīng)，從而得到Rb為堿金屬或者堿土金屬或其氫氧化物的式I化合物；或者，在iii，)步驟后或Rb為堿金屬或者堿土金屬或其氫氧化物的式I化合物之后，將所得到的式I化合物進(jìn)一步地與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)，從而得到式I化合物藥學(xué)上可接受酸的鹽。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備式I化合物的中間體化合物。,c=o式中Ra二F或隱OCH3;Rc=F,乙酰氧基。另外，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受酸的鹽，或溶劑化物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體；CH3HN、乂式I式中Ra為低級(jí)的烷氧基，優(yōu)選地，為-OCH3，-OCH2CH3,更優(yōu)選地，為-OCH3;Rb選自氫、堿金屬，堿土金屬或其氬氧化物。所述的堿金屬選自鋰、鈉、鉀等，優(yōu)選地為鉀或鈉。所述的堿土金屬選自鎂、鈣等。所述的藥學(xué)上可接受的酸選自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，所述的無(wú)機(jī)酸選自氫卣酸(鹽酸、氬溴酸、氫碘酸)、磷酸、硫酸等；所述的有機(jī)酸選自甲磺酸、苯曱酸、乙烷二磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、或天然存在的氨基酸(例如谷氨酸、丙氨酸、精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸等)。所述的溶劑化物包括水合物、乙醇化物等。本發(fā)明提供了上述藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1%-99.5%的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5%-99.5%的活性成分。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含選自任一下列的化合物1_環(huán)丙基_6-氟-1,4-二氫-8-曱氧基-7-(2-甲基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物8);或1_環(huán)丙基_6-氟-1,4-二氫-8-曱氧基-7-(2-曱基-l-哌。秦基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鈉鹽(化合物14);或1_環(huán)丙基_6-氟-1,4-二氫-8-曱氧基-7-(2-甲基-l-哌溱基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鉀鹽(化合物15);或1_環(huán)丙基_6-氟-1,4-二氫-8-曱氧基-7-(2-甲基-l-哌溱基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽(化合物16);或1_環(huán)丙基_6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉.COORb17羧酸硫酸鹽(化合物17);或1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸氬溴酸鹽(化合物18)。另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明式I化合物，或其藥學(xué)上可接受酸的鹽，或溶劑化物，或者包含本發(fā)明式I化合物，或其藥學(xué)上可接受酸的鹽，或溶劑化物的藥物組合物作為抗菌劑的用途。本發(fā)明提供的上述藥物組合物的各種劑型，例如片劑、膠嚢劑、注射劑等，可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。此外，本發(fā)明還進(jìn)行了2-甲基哌*氟會(huì)諾酮化合物的抗菌活性研究。體外試驗(yàn)研究結(jié)果表明，本發(fā)明化合物均表現(xiàn)出良好的抗菌活性，顯著性地優(yōu)于加替沙星，為今后深入研究與開發(fā)所述化合物的抗菌藥物臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。此外，按照以上所說(shuō)合成路線和方法，都能夠穩(wěn)定、可重復(fù)行地合成得到本發(fā)明所述的化合物。本發(fā)明的活性化合物可用于殺滅革蘭氏陽(yáng)性桿菌、革蘭氏陰性桿菌衣原體、支原體、分枝桿菌和其它微生物，以及用于預(yù)防、改善和治療由這些病原體引起的疾病。具體實(shí)施例方式下面釆用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例i_4-叔丁氧羰基-2-曱基哌喚(式III化合物)的制備在250mL三頸瓶中，將7.5g(0.075mol)2-曱基哌溱溶解于150mLCH2C12,用冰水將其冷卻至0。C。攪拌反應(yīng)，在保持反應(yīng)溫度為0-C的條件下將16.35g(0.075mol)(BOC)20(叔丁氧羧酸酐)和50mL的012(312溶液加入到反應(yīng)瓶中。加完后，保持0。C,繼續(xù)攪拌lh。反應(yīng)液用水洗滌(3xl00mL)，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，真空干燥得到14g式HI化合物，產(chǎn)率93%。MS(ESI):附/zcalcdforC10H20N2O2[M]+:200.1;found[M]+=200.3iHNMR(CDC13，5，ppm):S=4.11-3.75(m,2H),2.94-2.91(m,1H),2.79-2.61(m,3H),2.42-2.26(m,1H),1,67-1.61(m,1H),1.45(s,9H),1.05((!，7=8.4Hz,3H)實(shí)施例2——1-環(huán)丙基-6,7，8-三氟-1,4-二氬-4-氧代會(huì)啉-3-羧酸二乙酸硼鰲合物(式II，Ra為F,Rc為乙酰氧基)的制備將2.11g(32mmol)硼酸、11.4mL(105mmol)醋酐和0.08g氯化鋅置于100mL三頸瓶中，攪拌下升溫至110。C反應(yīng)1小時(shí)，降溫至60。C，加入7,15g(23mmol)1-環(huán)丙基-6,7，8誦三氟-l，4-二氬-4-氧代查啉誦3-羧酸乙西旨,(式V)升溫至80。C反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，加入20mL水洗滌，過(guò)濾，水洗滌3次，真空干燥得到8.5g淺黃色固體式II化合物(Ra為F，Rc為乙酰氧基)，產(chǎn)率89.2%。MS(ESI):附/zcalcdforC17H13BF3N07[M]+:411.1;found岡+=411.1iHNMR(CDCl3,S，ppm):5=9.31(s,1H),8.20(dd,/=10.8Hz,8.4Hz,1H),4.25-4.74(m，1H),1.92(s,6H),1.12-1.58(m,4H)實(shí)施例3——1-環(huán)丙基-6,8-二氟-7-(2-甲基-4-叔丁氧羰基-1-哌溱基)-1,4-二氫-4-氧代喚啉-3-羧酸二乙酸硼鰲合物(式IV，Ra為F，Rc為乙酰氧基)的制備在250mL三頸瓶中，將8.3g(20.1mmol)式II化合物(Ra為F，Rc為乙酰氧基)、8.1g(40.3mmol)的式III化合物和8mL的三乙胺溶解于100mL乙腈中，然后將反應(yīng)溫度升至60。C，反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入400mL水中，產(chǎn)生黃褐色固體，過(guò)濾，真空干燥，得到4.2g式IV化合物(Ra為F，Rc為乙酰氧基)，產(chǎn)率35.2%。MS(ESI):w/zcalcdforC27H32BF2N309[M]+:591.2;found[M]+=591.3^NMR(CDCl3，5，ppm):5=8.91(s,1H),8.01((!,/=10.8Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),3.66-3.62(m，1H)，3.27-3.24(m,3H),3.11-3.03(m,3H),1.92(s，6H)，1.45(s，9H),1.32-1.25(m，2H),1.21-1.09(m，2H),1.05(d,J-6.4Hz,3H)實(shí)施例4——l-環(huán)丙基-6,8-二氟-l,4-二氫-7-(2-曱基-4-叔丁氧羰基-l-哌溱基)-4-氧代-3-奮啉羧酸(式VI，Ra為F)的制備在250mL三頸瓶中，將4.0g(6.7mmol)式IV化合物(Ra為F，Rc為乙酰氡基)溶解于150mL80。/o的乙醇中，加入5mL三乙胺，加熱至回流，反應(yīng)8h，減壓蒸去溶劑，固體用200mLCH2Cl2溶解，用水洗滌(3x60mL)，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉千燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，真空干燥得到2.39g式VT化合物(Ra為F)，產(chǎn)率76.4%。MS(ESI):w/2calcdforC23H27F2N305[M]+:463.2;found[M〗+=463.4^NMR(CDCl3，5，ppm):5=13.82(s,1H),8.90(s，1H),7.98(d,/=10.8Hz，1H),4.08-4.05(m,IH)，3.56-3.52(m,IH)，3.23-3.19(m,3H),3.11-3.05(m,3H),1.46(s,9H),1.31-1.25(m,2H),1.22-1.10(m,2H),1.04((!，/=6.4Hz，3H)實(shí)施例5——l-環(huán)丙基-6,8-二氟-l,4-二氫-7-(2-甲基-l-哌溱基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(式VII，化合物7)的制備在250mL三頸瓶中，將2.2g(4.7mmol)式VI化合物溶解于80mLCH2C12，用水水將其冷卻至0。C。攪拌下保持反應(yīng)溫度為0°C，將5mL的三氟乙酸緩慢的滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，升至室溫反應(yīng)6h，減壓蒸去溶劑，加入飽和NaHC03水溶液，用乙酸乙酯萃取(3x60mL)，再用CH2Cl2萃取數(shù)次，CH2C12溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑。固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到1.07g的化合物7，產(chǎn)率62.2%。MS(ESI):w/zcalcdforC18H19F2N303[M]+:363.1;found[M+l]+=364.320'HNMR(CDCl3，S，ppm):5=8.80(s,1H)，7.98((!，/=10.8Hz，1H),4.03-4.01(m,1H),3.56-3.53(m,2H),3.30-3.28(m,1H),3.11-3.05(m,3H),2.95-2.90(m,1H),1.31-1.25(m,2H),1.14(d,/=6.4Hz,3H),1.05-0.98(m:2H)實(shí)施例6——l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氬-8-甲氡基-7-(2-甲基-l-哌。秦基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物8)的制備在100mL三頸瓶中，將0.98g(2.7mmol)的化合物7、0.2g(2.9mmol)的曱醇鈉溶解于30mL二曱基亞砜中，加熱至120。C;稍冷再補(bǔ)加0.2g(2.9mmol)的甲醇鈉，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。減壓蒸去二曱基亞砜，加入40mL的2.0N鹽酸溶液使之溶解，用飽和碳酸氬鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8.0，有白色固體析出，過(guò)濾，固體分別用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得0.28g白色晶體的化合物8,產(chǎn)率27%。熔點(diǎn)163-164。C。HRMS(ESI):附/zcalcdforC19H23FN304[M+l]+:376.1673;found[M+l]+:376.1661JHNMR(400MHz,CDC13,5，卯m):5=8.85(s,1H),7.90(d,VF.H=12Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.22-3.16(m,2H),3.11-3.03(m,2H),2.71(dd,/=11.6Hz,8Hz,1H),1.32-1.25(m，1H),1.21-1.09(m,2H),1.05(d,/=6.4Hz,3H),0.95-0.90(m,1H).13CNMR(100MHz,CDC13):5=177.1,166.8,158,8(d,Vc-F=252Hz),150.1,149.0,138.3(d,VC-F=12Hz),133.4，124.3,124.2,107.8(d,Vc-F=24Hz),62.5,53.8,53.2,51.5,46.6,40.7,16.6,9.9,9.0實(shí)施例7——1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-曱氧基-1,4-二氫-4-氧代壹啉-3-羧酸二氟化硼鰲合物(式n，Ra為甲氧基，Rc為F)的制備在250mL三頸瓶中，將7.56g(23.4mmol)1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代唾啉-3-羧酸乙酯(式V，Ra為甲氧基)溶解于180mLTHF中，加入36mL三氟化硼乙醚，力口熱至回流，反應(yīng)48h,減壓蒸去溶劑，加入乙醚，析出白色固體，過(guò)濾，固體分別用乙醚、氯仿、水洗滌，得白色晶體，真空千燥得到4.5g式II化合物(Ra為甲氡基，Rc為F),產(chǎn)率56%。21熔點(diǎn)220-222。C。MS(ESI):附々calcdforC14H10BF4NO4[M]+:343.1;found[M]+=343.2iHNMR(CD3CN，5，ppm):S=9.17(s,1H),8.18(dd,1H,J:9.8Hz,8,1Hz),4.47(m，1H),4.18(s,3H)，1,23-1.35(m,4H)。實(shí)施例8——1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(2-甲基-4-叔丁氧羰基-1-哌溱基)-4-氧代查啉-3-羧酸二氟化硼鰲合物(式VIII,Ra為甲氧基，Rc為F)的制備在250mL三頸瓶中，將4.32g(12.6mmol)式II化合物(Ra為曱氧基，Rc為F)溶解于90mL乙腈，冷卻至0~5°C，在保持反應(yīng)溫度為0~5。C的條件下將5.4g(27mmo1)式III化合物和卯mL的乙腈溶液纟發(fā)'隄的滴加到反應(yīng)瓶中。滴加完畢后，保持05。C，繼續(xù)攪拌30min,然后將反應(yīng)溫度升至40。C，反應(yīng)3天。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入300mL水中，產(chǎn)生黃色固體，過(guò)濾，真空干燥，得到1.5g式VIII化合物(Ra為曱氡基，Rc為F)，產(chǎn)率23%。熔點(diǎn)198-200。C。MS(ESI):m/zcalcdforC24H29BF3N306[M]+:523.2;found[M]+=523.3&NMR(CD3CN,S,ppm)S=8.97(s,1H),7.88(d,J^0.8Hz,1H),4.27(m,1H),4.18(s,3H),4.08-4.05(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.23-3.19(m,3H),3.11-3.05(m,2H),1.45(s,9H),1,30-1.25(m,2H),1.21-1.10(m,2H),1.05(d,/=6.4Hz,3H)實(shí)施例9——1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-曱氧基-7-(2-曱基-4-叔丁氧羰基-1-哌喚基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(式X化合物，Ra為甲氧基)的制備在250mL三頸瓶中，將3g(5.7mmol)式VIII化合物(Ra為甲氧基，Rc為F)溶解于120mL80%的乙醇中，加入4.2mL三乙胺，加熱至回流，反應(yīng)8h,減壓蒸去溶劑，固體用180mL012(:12溶解，用水洗滌(3x60mL),有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，真空千燥得到0.82g式X22化合物(Ra為曱氧基)，產(chǎn)率31%。熔點(diǎn)182-184。C。MS(ESI):附/zcalcdforC24H30FN3O6[M]+:475.2;found[M]+=475,1&NMR(CD3CN，S，ppm):S=12.8(s,1H),8.87(s,1H),7.86(d,</=10她,1H),4.23(m,1H),4.16(s,3H),4.08-4.05(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.36-3.32(m，1H),3.23-3.19(m,2H),3.11-3.05(m,2H),1.45(s,9H),1.29-1.25(m,2H),1,21-1.09(m,2H)，1.05(d,6.4Hz,3H)實(shí)施例10——1-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氬-8-曱氧基-7-(2-曱基-1-哌溱基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備在100mL三頸瓶中，將2g(4.2mmol)式X化合物(Ra為甲lL^)溶解于45mLCH2C12,用水水將其冷卻至0。C。攪拌反應(yīng)，在保持反應(yīng)溫度為0。C的條件下將4.5mL三氟乙酸緩慢的滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，升至室溫反應(yīng)6h，減壓蒸去溶劑，用飽和NaHC03水溶液溶解，首先用乙酸乙酯萃取(3x60mL)，再用CH2Cl2萃取數(shù)次，012<:12溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑。固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到0.7gl-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-8-甲絲-7-(2-甲基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，產(chǎn)率為44%。實(shí)施例11——l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氬-8-曱氧基-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喚啉羧酸鈉鹽(化合物14)的制備將500mg的1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲緣-7-(2-曱基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-唾啉羧酸溶于50ml的CH2C12中，慢慢加入55mg氫氧化鈉溶于2ml水的溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘；過(guò)濾，用少量無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥8小時(shí)。得到358mg的白色化合物14,收率為63.8%。^NMR(D20，5，ppm):5=8.78(s,1H),7.92((!，/=12Hz，1H)，4.05-4.01(m,1H),3.96(s，3H)，3.68-3.54(m,1H)，3.32-3.29(m,1H),3.22-3.18(m,2H),3.13-3.06(m,2H),2.75-2.66(m,1H)，1.34-1.28(m,1H),1.21-1.08(m,2H),1.04(d,/=6.4Hz,3H)，0.93-0.90(m,1H)實(shí)施例12——l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-8-甲絲-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧23代-3-喹啉羧酸鉀鹽(化合物15)的制備將500mg的化合物8溶于50ml的CH2C12中，慢慢加入55mg氫氧化鉀溶于2ml水的溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘；過(guò)濾，用少量丙酮、無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥8小時(shí)。得到395mg的白色化合物15，收率為71.7%。'HNMR(D20，S，ppm):S=8.76(s,1H),7.92((!，/=12Hz,1H),4.06-4.01(m,1H)，3.96(s,3H),3.69-3.56(m,1H),3.31-3.29(m,1H),3.20-3.16(m,2H),3.12-3.06(m,2H),2.75-2.67(m,1H)，1.33-1.28(m,1H),1.20-1.08(m,2H),1.03(d,/=6.4Hz,3H),0.92-0.89(m,1H)實(shí)施例13~^l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-8-甲氧基-7-(2-甲基-l-哌溱基)-4-氧代-3-*啉羧酸鹽酸鹽(化合物16)的制備將500mg的1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲^&-7-(2-甲基-1-旅。秦基)-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于60ml的丙酮中，慢慢加入2M的0.67ml鹽酸溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘；過(guò)濾，用少量丙酮洗滌，真空干燥8小時(shí)。得到410mg的白色化合物16，收率為74.7%。!HNMR(D20，5，ppm):S=8.83(s，1H),7.91((!，/=12Hz,1H),4.09-4.04(m,1H),3.98(s,3H),3.69-3.56(m,1H),3.33-3.29(m,1H),3.24-3.19(m,2H),3.15-3.07(m,2H),2.73-2.65(m,1H),1.33-1.28(m,1H)，1.20-1.08(m,2H),1.05((!，/=6.4Hz,3H),0.94-0.90(m,1H)實(shí)施例14——l-環(huán)丙基-6-氟-l，4-二氬-8-甲氧基-7-(2-甲基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸硫酸鹽(化合物17)的制備將500mg的1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲緣-7-(2-甲基-1-哌溱基)-4-氧代-3-壹啉羧酸溶于60ml的丙酮中，慢慢加入2M的0.67ml硫酸溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘；過(guò)濾，用少量丙酮洗滌，真空干燥8小時(shí)。得到427mg的白色化合物17，收率為67.7%。^NMR(D20,5，ppm):5=8.80(s,1H),7.95(d,/=12Hz,1H),4.06-4.01(m,1H)，3.97(s,3H)，3.68-3.54(m,1H),3.33-3.29(m，1H),3.25-3.20(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.76-2.66(m,1H),1.35-1.28(m,1H),1.23-1.08(m，2H),241.06(d,>/=6.4Hz,3H),0.92-0.89(m,1H)實(shí)施例15——l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-8-曱氧基-7-(2-甲基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸氬溴酸鹽(化合物18)的制備將500mg的1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲^^-7-(2-曱基-1-哌。秦基)-4-氧代-3-會(huì)啉羧酸溶于60ml的丙酮中，慢慢加入2M的0.67ml氫溴酸溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘；過(guò)濾，用少量丙酮洗滌，真空干燥8小時(shí)。得到418mg的白色化合物18,收率為68.8%。NMR(D20，S，ppm):S=8,79(s,1H)，7.91(d,/=12Hz,1H),4.04-4.00(m,1H),3.98(s,3H),3.69-3.56(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.24-3.19(m,2H),3,16-3.08(m,2H),2.76-2.68(m,1H),1.36-1.31(m,1H),1.22-1.08(m,2H),1.06(d,J=6.4Hz,3H),0.94-0.90(m,1H)實(shí)施例16——抗菌活性的測(cè)定抗菌活性的測(cè)定采用世界衛(wèi)生組織推薦的瓊脂稀釋法測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)，將八個(gè)被檢菌同時(shí)接種在含定量濃度化合物和對(duì)照藥物的平板上，測(cè)定抑制被測(cè)菌的最低藥物濃度。帶藥培養(yǎng)基含藥最高濃度12.5嗎/ml，最低濃度為0.025ng/ml，為便于比較以DMF、乙醇作為助溶劑，用無(wú)菌生理鹽水稀釋，最終助溶劑濃度DMF^5.0。/。，乙醇^2.5%,經(jīng)空白對(duì)照不影響各試驗(yàn)菌生長(zhǎng)。部分化合物及加替沙星的體外抗菌活性(MIC,[ig/ml)見表1:表l部分化合物及加替沙星的抗菌活性(MIC，pg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例17——1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-曱氧基-7-(2-甲基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物8)片的制備處方量為(1).化合物8100g(2).羥丙甲基纖維素15g(3).微晶纖維素18g(4).8%聚維酮適量(5).硬脂酸鎂_2g^1000片取上述配方按常規(guī)制備方法制成片劑。實(shí)施例18——1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲緣-7-(2-甲基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-唾啉羧酸(化合物8)膠囊的制備處方量為(1).化合物8100g(2).羥丙曱基纖維素38g(3).微晶纖維素8g(4).8%聚維酮適量(5).硬脂酸鎂_1000粒取上述配方，按常規(guī)方法制備。實(shí)施例19——l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氬-8-甲錄-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-壹啉羧酸(化合物8)氯化鈉注射液的制備(1).化合物8l.Og(2).藥用乳酸適量(3).氯化鈉8.5g(4).注射用水1000ml具體制備方法如下稱取處方量的l-環(huán)丙基-6-氟-l,4-二氫-8-甲氧基-7-(2-曱基-l-哌嗪基)-4-氧代-3-會(huì)啉羧酸，將其加入到900ml的注射用水中，加入適量的藥用乳酸，攪拌溶解，活性炭脫色，過(guò)濾，加入注射用水至足量，精濾、灌裝后滅菌及得。2權(quán)利要求1.一種式I化合物，或其藥學(xué)上可接受酸的鹽，或溶劑化物，式中Ra為低級(jí)的烷氧基；Rb選自氫、堿金屬，堿土金屬或其氫氧化物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Ra為-OCH3或-OCH2CH3。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Ra為-OCH3。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，所述的堿金屬選自鋰、鈉或鉀。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，所述的堿金屬選自鈉或鐘。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，所述的堿土金屬選自鎂或鈣。7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，所述的藥學(xué)上可接受的酸選自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，所述的無(wú)機(jī)酸選自氫鹵酸、磷酸、硫酸等；所述的有機(jī)酸選自曱磺酸、苯甲酸、乙烷二磧酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、或天然存在的氨基酸。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，所述的藥學(xué)上可接受的酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、乳酸。9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，選自下列的任一化合物1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(2羧酸；或l國(guó)環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(2羧酸鈉鹽；或1一環(huán)丙基-6-氟畫l,4國(guó)二氫-8國(guó)甲氧基-7-(2羧酸鉀鹽；或1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氬-8-曱氧基-7-(2羧酸鹽酸鹽；或1_環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(2羧酸硫酸鹽；或1_環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(2羧酸氬溴酸鹽。10.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述化合物的制備方法，包括如下步驟i).式II化合物與式m化合物反應(yīng)，得到式IV化合物;式iv這里，Rc選自乙酰氡基或F;其中，式II化合物是由式V化合物在H3B03和乙酸酐、或者乙酸酐和BF3'(CH3CH2)20存在的條件下反應(yīng)而得到的，-曱基-l-哌溱基)-4-氧代-3-喹啉-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉-甲基-l-哌嚷基)-4-氧代-3-喹啉-曱基-l-哌溱基)-4-氧代-3-喹啉-曱基-l-哌。秦基)-4-氧代-3-喹啉-曱基-l-哌溱基)-4-氧代-3-喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式III化合物是由2-曱基哌漆與(BOC)20反應(yīng)而得到的，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式m這里，式II、式IV和式V化合物中Ra為F;ii).式IV化合物在堿性條件下反應(yīng)，得到式VI化合物，其中所述的堿性條件物為在三乙胺或堿金屬氫氧化物存在下，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式VI這里，式IV和式VI化合物中Ra為F;Rc選自乙酰氡基或F;iii).式VI化合物在酸性條件下反應(yīng)脫去N上BOC保護(hù)基，得到式VII化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式VI式VII這里，式VI和式VII化合物中Ra為F;iv).式VII化合物在非質(zhì)子極性溶劑如DMSO或DMF存在下，與低級(jí)烷氣基堿金屬鹽反應(yīng)，得到式I化合物，這里，式VII化合物中Ra為F;式I化合物中的取代基Ra如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所定義的，Rb為H。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，進(jìn)一步地包括，在iv)步驟后所得到的式I化合物進(jìn)一步地與堿金屬或堿土金屬氧化物或者氫氧化物反應(yīng)，從而得到Rb為堿金屬或者堿土金屬或其氫氧化物的式I化合物；或者，在iv)步驟后或Rb為堿金屬或者堿土金屬或其氫氧化物的式I化合物之后，將所得到的式I化合物進(jìn)一步地與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)，從而得到式I化合物藥學(xué)上可接受酸的鹽。12.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述化合物的制備方法，包括如下步驟i').式II化合物與式III化合物反應(yīng)，得到式VIII化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>這里，式II和式VIII化合物中Rc選自乙酰氧基或F;其中，式II化合物是由式V化合物在H3B03和乙酸酐、或者乙酸酐和BF3'(CH3CH2)20存在的條件下反應(yīng)而得到的，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式III化合物是由2-甲基哌溱與(BOC)20反應(yīng)而得到的，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>這里，式V、n以及VIII化合物中的取代基Ra如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述化合物定義的；ii，).式vin化合物在堿性條件下反應(yīng)，得到式x化合物，其中所述的堿性條件物為在三乙胺或堿金屬氬氧化物存在下，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>這里，Rc選自乙酰氣基或F;式Vin、X化合物中的取代基Ra如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所定義的；iii，).式X化合物在酸性條件下反應(yīng)脫去N上BOC保護(hù)基，得到式I化合物；所述的酸性條件下可以選自在鹽酸或三氟乙酸存在的條件下；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>這里，式I化合物中的取代基Ra如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所定義的，Rb為H。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，進(jìn)一步地包括，在iii，)步驟后所得到的式I化合物進(jìn)一步地與堿金屬或堿土金屬氡化物或者氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)反應(yīng)，從而得到Rb為堿金屬或者堿土金屬或其氬氧化物的式I化合物；或者，在iii，)步驟后或Rb為堿金屬或者堿土金屬或其氫氧化物的式I化合物之后，將所得到的式I化合物進(jìn)一步地與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)，從而得到式I化合物藥學(xué)上可接受酸的鹽。14.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于通過(guò)下列中間體制備獲得式n式中Ra二F或-OCH3;Rc=F,乙酰氧基。15.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于通過(guò)下列中間體制備獲得16.—種藥物組合物，其包含治療有效劑量的權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物作為活性成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中活性成分的重量百分比為0.1%-99.5%。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中活性成分的重量百分比為0.5%-99.5%。19.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述化合物、或者權(quán)利要求16至18中任一權(quán)利要求所述藥物組合物作為抗菌劑的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種2-甲基哌嗪氟喹諾酮化合物(式I)及其制備方法和應(yīng)用，其中，Ra為低級(jí)的烷氧基，優(yōu)選地，為-OCH₃，-OCH₂CH₃，更優(yōu)選地，為-OCH₃；Rb選自氫、堿金屬，堿土金屬或其氫氧化物。此外，本發(fā)明還提供了包含上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明化合物均表現(xiàn)出良好的抗菌活性，顯著性地優(yōu)于加替沙星，為今后深入研究與開發(fā)所述化合物的抗菌藥物臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。文檔編號(hào)C07D401/04GK101659654SQ20081014754公開日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年8月28日優(yōu)先權(quán)日2008年8月28日發(fā)明者李明驗(yàn),隆梁,祝華軍,秦元成,程志鵬,羅美明申請(qǐng)人:四川科倫藥物研究有限公司;四川科倫藥業(yè)股份有限公司