專利名稱：用于合成3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于制備6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈的方法，其包含此申請(qǐng)案內(nèi)所揭示的步驟和產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
用于制備3-氰基-4-喹諾酮或3-碳垸氧基喹諾酮的兩種最常使用的合成方法為分子 內(nèi)的弗瑞德-克來(lái)福特反應(yīng)(Friedel-Craftsreactions)和N-(2-羧基乙烯基)-苯胺衍生物的電 環(huán)化閉環(huán)作用。弗瑞德-克來(lái)福特條件非常適合于富含電子的苯胺，適度用于未經(jīng)取代的 苯胺，并且不適用于或完全不適用于缺乏電子的苯胺且不適用于尤其利用電子缺乏的苯 胺大規(guī)模制備3-氰基-4-喹諾酮。苯胺的吸電子基團(tuán)降低芳香環(huán)的親核性直到副反應(yīng)與所 希望的分子內(nèi)縮合作用相競(jìng)爭(zhēng)(若不占優(yōu)勢(shì))的程度。N-(2-羧基乙烯基)-苯胺衍生物的電環(huán)化閉環(huán)作用的熱狀態(tài)通常需要溫度超過(guò)240 。C。在美國(guó)專利第6,002,008號(hào)中，3-氰基-4-喹諾酮的構(gòu)造已通過(guò)在二苯醚中將N-(2-羧 基乙烯基)苯胺衍生物加熱至26(TC而發(fā)生的電環(huán)化閉環(huán)反應(yīng)來(lái)達(dá)成。由于高溫反應(yīng)條 件，最終產(chǎn)物和/或起始材料的熱分解危及最終產(chǎn)物的純度。安全地較大規(guī)模執(zhí)行高溫反 應(yīng)所必需的設(shè)備是昂貴的，并在典型實(shí)驗(yàn)室或工廠環(huán)境中是不適用的。通常，反應(yīng)在高 度稀釋下進(jìn)行，由于產(chǎn)出量低，所以使得大規(guī)模工藝效率低。通過(guò)電環(huán)化閉環(huán)作用產(chǎn)生3-氰基-4-喹諾酮遭受到以上提及的所有問(wèn)題。舉例而言， 已知7-乙氧基-4-羥基-6-硝基喹啉-3-腈在24(TC下分解，而環(huán)化作用所需要的最低溫度為 256。C 。需要一種克服中間化合物熱分解問(wèn)題的方法，所述中間化合物包括用于適用于治療 癌癥的表皮成長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑的6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉 -3-腈。闡述下列實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)以有助于理解本發(fā)明，并且并非意欲(且不應(yīng)解釋為)以任意方 式限制緊隨其后的權(quán)利要求中所闡述的本發(fā)明。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是關(guān)于產(chǎn)生6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈，其包含 (a)用酰化劑將2-氨基-5-硝基苯酚?；垣@得2-乙酰胺基-5-硝基苯酚；3(b) 在堿存在的情況下，用垸基化劑使步驟(a)中的2-乙酰胺基-5-硝基苯酚烷基 化以獲得4-乙酰胺-3-乙氧基硝基苯；(c) 使步驟(b)中的4-乙酰胺-3-乙氧基硝基苯反應(yīng)以獲得4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺；(d) 使步驟(c)中的4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺與(乙氧基亞甲基)氰基乙酸酯縮合 以生成3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯；(e) 使步驟(d)中的3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯環(huán)化以生成 3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；?；(f) 使步驟(e)中的3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；c氯取代試劑反應(yīng) 以獲得4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙?；?；及(g) 視情況在酸存在的情況下使步驟(f)中的4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰基 喹啉與3-氯-4-氟苯胺縮合以生成^[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺，并用酸水解該N-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺以生 成6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈；(h) 視情況使6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈轉(zhuǎn)化為其醫(yī)藥學(xué)上 可接受的鹽形式。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有堿性部分時(shí)，醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可由有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成， 所述有機(jī)和無(wú)機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順 丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、 甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似已知可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明的化 合物含有酸性部分時(shí)，鹽還可由有機(jī)和無(wú)機(jī)堿形成，所述有機(jī)和無(wú)機(jī)堿諸如堿金屬鹽(例 如鈉、鋰或鉀)、堿土金屬鹽、銨鹽、含有l(wèi)-6個(gè)碳原子的烷基銨鹽或在每一烷基中含有 1-6個(gè)碳原子的二烷基銨鹽和在每一垸基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨鹽。根據(jù)本發(fā)明，提供下列化合物和其合成方法2-乙酰胺基-5-硝基苯酚、4-乙酰胺基 -3-乙氧基硝基苯、3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯、4-乙酰胺基-3-乙氧 基-苯胺、3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙酰基喹啉、4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙?；?啉和6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈。
具體實(shí)施方式
流程I中展示本發(fā)明的優(yōu)選方法<formula>formula see original document page 5</formula>2-氨基-5-硝基苯鼢4-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯2-乙酰胺基-5-硝基苯靱，'3-(4-乙酰胺基 3-乙氣基苯胺)- f 2-氡基丙烯酸乙醋 >J H3- 氨基-T-乙氧基-64- 羥基-6-H-乙酰基 喹啉BO.歐36-氨基-4- 〔3-氯-4-氣-苯氨基)-T-乙氧 基-喹啉-3-臘J 44-乙敲胺基-3-乙氧基-苯胺 111" 4-氨-3-氛基-曰or^^V^ 7-乙氣基-8+17剛W乙銑基喹啉8If- [4- (3-氯-4-氟-苯氨基)-3- Sl基-7-乙氧基--6-基]-乙酰胺2-氨基-5-硝基苯酚1的乙?；饔檬峭ㄟ^(guò)在6(TC下將酰化劑添加到2-氨基-5-硝基 苯酚和乙酸的經(jīng)攪拌的懸浮液中以生成2-乙酰胺-5-硝基苯酚2來(lái)執(zhí)行。2-乙酰胺基-5-硝基苯酚2的垸基化作用是通過(guò)添加垸基化試劑以生成4-乙酰胺基 -3-乙氧基硝基苯3來(lái)執(zhí)行。在氫化條件下(10。/。的濕Pd/C, 50psi， 2小時(shí))，使四氫呋喃(IO份)中的4-乙酰 胺基-3-乙氧基硝基苯3還原為4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺4。使?jié)饪s物通過(guò)以甲苯稀釋 并與市售的乙基(乙氧基亞甲基)氰基乙酸酯在回流下反應(yīng)16小時(shí)來(lái)發(fā)生縮合反應(yīng)。在反 應(yīng)達(dá)到完成之后，將混合物冷卻。通過(guò)過(guò)濾、洗滌和干燥收集沉淀產(chǎn)物以生成3-(4-乙酰 胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸烷基酯5。在約230-258'C的溫度下(在優(yōu)選實(shí)施例中，溫度為250'C)，在溶劑中使3-(4-乙酰 胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯5環(huán)化以生成3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；?。使3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙酰基喹啉6與氯取代試劑反應(yīng)以生成4-氯-3-氰基 -7-乙氧基-6-1^-乙?；?，繼而視情況在酸存在的情況下使其與3-氯-4-氟苯胺縮合 以生成N-[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺8。用酸使^[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺8水解以生成6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈9。實(shí)例1 2-乙酰胺基-5-硝基苯酚在62.5。C下將乙酸肝(398 g, 3.卯mol)添加至2-氨基-5-硝基-苯酚(400 g， 2.60 mol) 和乙酸(1.60 L)的經(jīng)攪拌的懸浮液中。在62.5X:下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并隨后 冷卻至室溫。用20分鐘的時(shí)間將水(2.00L)添加至經(jīng)攪拌的反應(yīng)混合物中。在攪拌l 小時(shí)后，通過(guò)真空過(guò)濾并以水和庚烷洗滌來(lái)收集固體。在6(TC下在真空中將產(chǎn)物干燥以 生成486.7 g(96%， 99.5。/Q通過(guò)HPLC得到)的N-(2-羥基-4-硝基-苯基)-乙酰胺。'H NMR (DMSO-d6) S (ppm) 2.18 (s， 3H), 7.70 (m， 2H), 8.30 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)， 11.00 (s， 1H)。實(shí)例2 2-乙酰胺基-5-硝基苯酚向配備有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、氮?dú)馊肟凇?500-mL加料漏斗、加熱套和附接 溫度控制器的熱電偶的5-L多頸燒瓶中裝入400 g 2-氨基-5-硝基苯酚。隨后向所述燒瓶 中裝入1.6L的乙酸。攪拌所得混合物并將其溫?zé)嶂?0±2匸以得到懸浮液。在使溫度維 持在62.5士2.5'C的同時(shí)，經(jīng)1.5小時(shí)添加398 g的乙酸酐并將其攪拌一小時(shí)直至具有小于 1%的2-氨基-5-硝基苯酚的2-乙酰胺基-5-硝基苯酚存在。必要時(shí)，添加37mL乙酸以降 低2-氨基-5-硝基苯酚的濃度。使反應(yīng)混合物冷卻至20±5"，并經(jīng)20分鐘添加2.00L水 且將懸浮液攪拌一小時(shí)。使用真空過(guò)濾收集含有2-乙酰胺基-5-硝基苯酚的懸浮液，用水 洗滌，繼而用庚垸洗滌并在真空中干燥。產(chǎn)量486.7 g (96%)，強(qiáng)度101.2%， mp>250°C ， 'HNMR (DMSO d6) S 1.42 (t, 3H)， 2.20 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.42 (s, 1H)。實(shí)例34-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯 向配備有回流冷凝器、氮?dú)馊肟?、熱電偶、加料漏斗和機(jī)械攪拌器的12-L4頸燒瓶 中裝入400 g 2-乙酰胺基-5-硝基苯酚。向所述燒瓶中裝入790 g碳酸鉀和2.0 L 二甲基甲 酰胺(DMF)。攪拌所述混合物并將其溫?zé)嶂?0±2.5°C。經(jīng)IO分鐘至1小時(shí)添加294 g的溴乙烷或碘乙垸，同時(shí)內(nèi)部溫度維持在60。C。將所述反應(yīng)混合物攪拌至少一小時(shí)或直 到混合物變黃且2-乙酰胺基-5-硝基苯酚的濃度小于1%，若需要，則添加額外的溴乙烷 或碘乙烷或氯乙烷以降低所存在的2-乙酰胺基-5-硝基苯酚的濃度。將混合物冷卻至20±5 °C。添加4 L的水并同時(shí)使內(nèi)部溫度維持在25i5'C。最少將懸浮液攪拌30分鐘并通過(guò) 真空過(guò)濾收集。將產(chǎn)物洗滌并監(jiān)控pH以使pH〈8。若pH〉8，則以溫水的l.OL部分洗滌 產(chǎn)物直至pH^。以庚烷洗滌所得產(chǎn)物并真空干燥。產(chǎn)率98%，強(qiáng)度98.6%， mp 164-165 。C。實(shí)例43-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯 以氮?dú)鈨艋?-加侖Pan^2氫化器并向其中裝入10%披鈀/炭和4-乙酰胺基-3-乙氧基 硝基苯。以氮?dú)鈱㈤]合反應(yīng)器額外凈化3次并從壓力彈添加四氫呋喃(THF)。以氮?dú)鈱?所述反應(yīng)器凈化額外3次且以氫氣凈化3次，并使用吸收計(jì)量器在28-30'C下在50 psi 下使所述反應(yīng)混合物氫化3小時(shí)。在完成之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并以THF沖洗。使用 THF沖洗將濾液裝入具有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、減壓蒸餾的蒸餾頭、冷凝器和收集器的 6L多頸燒瓶中。將所述溶液濃縮，過(guò)濾并以甲苯洗滌。將濾液與甲苯和乙基(乙氧基亞 甲基)氰基乙酸酯一起攪拌并加熱至90°C，在攪拌條件下回流16小時(shí)。將產(chǎn)物過(guò)濾并以 甲苯洗滌且真空干燥以生成3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯。產(chǎn)量534.0 g， 90,3%， 'H NMR (DMSO- d6) 5 1.25 (m, 6H)， 1.38 (t, 6H)， 2.10 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)， 4.05-4.30 (m, 8H), 6.95 (t， 2H), 7.10 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7.85 (d， 2H), 8.30 (d, 2H), 8.50 (d, 2H), 9.00 (s， 2H)， 10.70 (d, 2H)。實(shí)例53-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；蚺鋫溆谢亓骼淠?、氮?dú)馊肟?、附接至兩個(gè)獨(dú)立溫度控制器的兩個(gè)熱電偶和機(jī)械 攪拌器的22 L 4頸燒瓶中裝入210 g 3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯。 向所述燒瓶中裝入12.0 L的Dowtherm A。在反應(yīng)過(guò)程中引入氮?dú)饬?，其通過(guò)冷凝器排 出。將所述混合物攪拌并溫?zé)嶂?50±5°C，同時(shí)維持在所述溫度下并通過(guò)高效液相層析 法(HPLC)監(jiān)控反應(yīng)以獲得>49% (相對(duì)面積)的3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；?喹啉。將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集固體并且將其以甲苯洗滌。在配備 有水冷式冷凝器、懸臂式攪拌裝置和N2層的2-L4頸燒瓶中，收集固體和THF。攪拌所 述混合物并溫?zé)嶂粱亓髑易钌倬S持30分鐘。將所得混合物冷卻至室溫，通過(guò)過(guò)濾收集， 以THF洗滌并真空干燥以生成3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙酰基喹啉。產(chǎn)率42%，強(qiáng)度度95.2%， mp〉250。C ， 'H NMR (DMSO-d6) 5 1.42 (t, 3H)， 2.15 (s, 3H)， 4.21 (q, 2H)， 7.08 (s, 1H)， 8.60 (s， 1H)， 9.17 (s, 1H), 12.50 (s,lH)。實(shí)例64-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙酰基喹啉向具有水冷式冷凝器、附接至溫度控制器的熱探針、加熱套、氮?dú)鈱雍蛻冶凼綌嚢?器的2-L 4-頸燒瓶中裝入80 g 3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；?。向所述燒瓶中 裝入1.6 L二甘醇二甲醚或二噁烷并攪拌。向所述燒瓶中裝入96.0 mL磷酰氯并溫?zé)嶂?100士2。C且維持45分鐘。HPLC用于檢驗(yàn)在反應(yīng)混合物中剩余的3-氰基-7-乙氧基-4-羥基 -6-N-乙?；磍。/Q (相對(duì)面積)。將所述混合物冷卻至80士5i:并添加25 g硅藻土。過(guò) 濾反應(yīng)混合物并以3X100mL和lX50mL二甘醇二甲醚洗滌燒瓶和硅藻土。使用真空減少濾液的體積。將濃濾液添加至70 g K2C03在水中的經(jīng)攪拌的水溶液 中，同時(shí)溫度維持在"(TC。將固體通過(guò)過(guò)濾收集并以溫水和甲苯洗滌，且將之真空干 燥以生成4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙?；．a(chǎn)率65%，強(qiáng)度82%, mp25(TC， & NMR (DMSO-d6+ CDC13) 5 1.45 (t, 3H), 2.20 (s， 3H)， 4.30 (q, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 3H)， 8.50 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.60 (s,lH)。實(shí)例7N-[-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺 將N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6N-乙?；?274,5 g， 0.947 mol)、3-氯-4-氟苯胺(180 g, 1.24mol)、甲磺酸(5.5 g, 0.057 mol)和2-丙醇(6.7 L)的經(jīng)攪拌的混合物溫?zé)嶂粱?流(84'C)，歷時(shí)6.5小時(shí)。在室溫下攪拌隔夜之后，將所述混合物溫?zé)嶂?(TC。添加 含有濃鹽酸(655 mL38。/。HCl水溶液)的水(3.2 L)。將反應(yīng)在回流下保持5小時(shí)。將 所述反應(yīng)混合物歷經(jīng)1小時(shí)冷卻至0'C-1(TC。通過(guò)真空過(guò)濾收集黃色固體產(chǎn)物并以20% 2-丙醇/水(700 mL)和水(2X700 mL)洗漆。在60。C下將產(chǎn)物真空中干燥以得到344.8 g (91%, 99。/。通過(guò)HPLC得到)作為鹽酸鹽的6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹 啉-3-腈。'H NMR (DMSO-d6 + D20) S 1.42 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.35-7.50 (m， 3H), 7.65 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H)。實(shí)例86-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈 經(jīng)30分鐘至45分鐘將碳酸鉀水溶液(l.OL 10%, 0.725 mol)添加至維持在65。C的 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-氨基喹啉(HC1鹽，391 g, 1.00 mo)、甲醇(3.卯 L)和水(0.90 L)的經(jīng)攪拌的懸浮液中。隨后經(jīng)15分鐘添加水(l.OL)。使所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌隔夜。將所述反應(yīng)混合物歷經(jīng)30分鐘冷卻至0。C-5。C。通過(guò)真空 過(guò)濾收集固體產(chǎn)物。以水(3X100 mL, 50°C-55'C)洗滌所述固體。在60'C下將產(chǎn)物于 真空中干燥以得到344.7 g (97%, 99.2%通過(guò)HPLC得到)的6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨 基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈？HNMR (DMSO-d6) S 1.42 (t， 3H), 4.25 (q, 2H), 5.55 (寬峰s, 2H) 7.05 (m, 1H), 7.2-7.3 (m， 3H), 7.38 (t, 1H), 8.4 (s， 1H)， 9.22 (寬峰s， 1H); 13C NMR (DMSO-d6) S 15.09， 64.72, 91.78, 101.46, 108.43， 117.14， 117.57, 117.85, 118.16, 120.33, 121.52, 122.72, 140.05, 145.28, 148.02, 152.31, 155.55。為了本發(fā)明的目的起見，酰化劑為(例如)乙酸酐、鹵化物、垸基氯和乙酰氯。為了本發(fā)明的目的起見，垸基化劑包括在諸如N,N-二甲基甲酰胺或DMSO、 二甲基 乙酰胺、丙酮或任意酮的惰性溶劑中的碘乙烷、溴乙烷或氯乙垸。為了本發(fā)明的目的起見，堿包括堿金屬氫氧化物、堿金屬乙酸鹽、吡啶、4-二甲氨 基吡啶、碳酸鈉、無(wú)機(jī)碳酸鹽和碳酸鉀。為了本發(fā)明的目的起見，還原劑包括鐵和氯化銨、在水介質(zhì)中的連二亞硫酸鈉和通 過(guò)以諸如分散于碳或另一惰性載體上的鈀和鉑的金屬的金屬催化作用來(lái)輔助的氫氣。為了本發(fā)明的目的起見，溶劑包括苯、甲苯、乙腈、二苯醚或四氫呋喃(THF)。在 優(yōu)選實(shí)施例中，溶劑為聯(lián)苯和二苯醚的混合物。為了本發(fā)明的目的起見，氯取代試劑包括純的或在諸如THF、 二噁垸、乙二酰氯、 亞硫酰二氯或1,2-二甲氧基乙垸的惰性溶劑中的磷酰氯和五氯化磷。為了本發(fā)明的目的起見，酸包括鹽酸、硫酸、甲磺酸、概括地說(shuō)鏈烷磺酸、對(duì)甲苯 磺酸、苯磺酸、例如鹽酸的無(wú)機(jī)酸或概括地說(shuō)芳基磺酸。
權(quán)利要求
1.3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯。
2. 3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；?。
3. 4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙?；?。
4. 4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺。
5. 2-乙酰胺基-5-硝基苯酚。
6. 2-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯。
7. —種通過(guò)加熱3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基-丙烯酸乙酯來(lái)制備3-氰基-7-乙 氧基-4-羥基-6-N-乙?；姆椒?。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其進(jìn)一步包含使3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙酰基 喹啉轉(zhuǎn)化為6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過(guò)加熱3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯制備3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；姆椒?。所述方法進(jìn)一步包含使3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；D(zhuǎn)化為6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。本發(fā)明還提供下列化合物和其合成方法2-乙酰胺基-5-硝基苯酚、4-乙酰胺基-3-乙氧基硝基苯、3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基苯胺)-2-氰基丙烯酸乙酯、4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺、3-氰基-7-乙氧基-4-羥基-6-N-乙?；?、和4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-N-乙?；?br> 文檔編號(hào)C07C255/30GK101318908SQ200810096120
公開日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2004年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月15日
發(fā)明者米歇爾·貝爾納舍茲, 羅納德·斯坦利·米夏拉克, 西爾萬(wàn)·戴涅奧爾特 申請(qǐng)人:惠氏公司